Plexxo

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Bylo prokázáno, že za metabolismus lamotriginu jsou odpovědné enzymy uridin 5‘-difosfo (UDP)-
glukuronyltransferázy (UGT). Léky, které indukují nebo inhibují glukuronidaci, mohou proto zřetelně
ovlivnit vylučování lamotriginu. Silné nebo středně silné induktory enzymu cytochrom P450 3A(CYP3A4), o kterých je rovněž známo, že indukují UGT, mohou také zvýšit metabolismus lamotriginu.

Není prokázáno, že by lamotrigin způsoboval klinicky významnou indukci nebo inhibici enzymů
cytochromu P450. Lamotrigin může indukovat svou vlastní metabolizaci, avšak tento efekt je mírný a není
pravděpodobné, že by měl významné klinické důsledky.

Tato léčiva, u kterých bylo prokázáno, že mají klinicky významný vliv na hladinu lamotriginu, jsou
uvedena v tabulce 6. Specifické pokyny pro dávkování těchto léčiv jsou uvedeny v bodě 4.2. Navíc tato
tabulka uvádí také léčiva, u nichž bylo prokázáno, že mají malý nebo žádný vliv na hladinu lamotriginu.
Obecně se neočekává, že souběžné podávání těchto léčiv bude mít jakýkoli klinický dopad. Je to však
třeba zvážit u pacientů, jejichž epilepsie je obzvláště citlivá na kolísání hladiny lamotriginu.

Tabulka 6: Působení léčivých přípravků na hladinu lamotriginu

Přípravky, které zvyšují
hladinu lamotriginu

Přípravky, které snižují
hladinu lamotriginu

Přípravky, které mají malý
nebo žádný vliv na
hladinu lamotriginu
valproát

atazanavir/ritonavir*
karbamazepin
kombinace
ethinylestradiol/levonorgestrel*
lopinavir/ritonavir
fenobarbital
fenytoin
primidon
rifampicin


aripiprazol
bupropion
felbamát
gabapentin
lakosamid
levetiracetam
lithium
olanzapin
oxkarbazepin
paracetamol
perampanel
pregabalin
topiramát
zonisamid

*Doporučení pro dávkování (viz bod 4.2) a pro ženy užívající hormonální antikoncepci, viz Hormonální
antikoncepce v bodu 4.4.

Interakce zahrnující antiepileptika
Valproát, jenž inhibuje glukuronidaci lamotriginu, zpomaluje metabolismus lamotriginu a přibližně na
dvojnásobek prodlužuje průměrný poločas lamotriginu. U pacientů užívajících souběžnou léčbu s
valproátem je třeba užít vhodný léčebný režim (viz bod 4.2).

Antiepileptika s vlastnostmi induktorů enzymů cytochromu P450 rovněž indukují UGT (jako je fenytoin,
karbamazepin, fenobarbital a primidon), a proto urychlují metabolizaci lamotriginu. U pacientů souběžně
užívajících léčbu s fenytoinem, karbamazepinem, fenobarbitalem nebo primidonem je třeba užít vhodný
léčebný režim (viz bod 4.2).

U pacientů užívajících karbamazepin byly po přídatném zavedení lamotriginové terapie hlášeny nežádoucí
účinky na centrální nervový systém zahrnující závrať, ataxii, diplopii, rozmazané vidění a nauzeu.
Takovéto příhody obvykle ustoupí po snížení dávky karbamazepinu. Podobné účinky byly pozorovány
během studií s lamotriginem a oxkarbazepinem u zdravých dospělých dobrovolníků, ale snížené
dávkování nebylo zkoumáno.

Z literárních údajů vyplývá, že při užívání lamotriginu v kombinaci s oxkarbazepinem dochází ke snížení
hladiny lamotriginu. V prospektivní studii na zdravých dospělých dobrovolnících užívajících dávky mg lamotriginu a 1200 mg oxkarbazepinu se však prokázalo, že oxkarbazepin neovliňuje metabolizmus
lamotriginu a lamotrigin neovlivňuje metabolizmus oxkarbazepinu. Proto má být u pacientů užívajících
souběžnou léčbu s oxkarbazepinem použit léčebný režim pro lamotrigin v podpůrné léčbě bez valproátu a
bez induktorů lamotriginové glukoronidace (viz bod 4.2).

Ve studiích na zdravých dospělých dobrovolnících se současné užívání felbamátu (1200 mg dvakrát
denně) s lamotriginem (100 mg dvakrát denně po dobu 10 dnů) neprojevilo klinicky významným účinkem
na farmakokinetiku lamotriginu.

Na základě retrospektivních analýz plazmatických hladin u pacientů, kteří užívali lamotrigin s
gabapentinem, nebo pouze lamotrigin, gabapentin nevedl ke zjevné změně clearance lamotriginu.

V průběhu placebem kontrolovaných klinických studií byly posouzeny potenciální lékové interakce mezi
levetiracetamem a lamotriginem pomocí sledování plazmatických koncentrací obou činitelů. Tato data
ukazují, že lamotrigin neovlivňuje farmakokinetiku levetiracetamu a levetiracetam neovlivňuje
farmakokinetiku lamotriginu.

Ustálený stav plazmatických koncentrací lamotriginu nebyl ovlivněn souběžným podáním pregabalinu
(200 mg třikrát denně). Mezi lamotriginem a pregabalinem nedochází k farmakokinetickým interakcím.

Topiramát nezměnil plazmatickou koncentraci lamotriginu. Podání lamotriginu mělo za následek 15%
zvýšení koncentrace topiramátu.

Ve studii u pacientů s epilepsií při souběžném užití zonisamidu (200 až 400 mg/den) s lamotriginem (až 500 mg/den) po dobu 35 dnů, nebyl pozorován signifikantní účinek na farmakokinetiku lamotriginu.

Plazmatické koncentrace lamotriginu nebyly v placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů s
parciálními záchvaty ovlivněny souběžným podáváním lakosamidu (200, 400 nebo 600 mg/den).

V souhrnné analýze dat získaných ze tří placebem kontrolovaných klinických studiích sledujících
podpůrnou léčbu perampanelem u pacientů s parciálními a primárně generalizovanými tonicko-
klonickými křečemi, zvýšila nejvyšší hodnocená dávka perampanelu (12 mg/den) vylučování lamotriginu
o méně než 10 %.

I když byly hlášeny změny plazmatických koncentrací jiných antiepileptik, v kontrolovaných studiích
nebylo zjištěno, že by lamotrigin ovlivňoval plazmatické koncentrace souběžně aplikovaných
antiepileptik. Výsledky studií in vitro ukazují, že lamotrigin nevytěsňuje jiná antiepileptika z jejich vazby
na plazmatické proteiny.

Interakce zahrnující jiné psychoaktivní přípravky

Farmakokinetika lithia podávaného 20 zdravým dobrovolníkům ve formě 2 g bezvodého glukonátu lithia
dvakrát denně po dobu šesti dnů nebyla ovlivněna současným podáním lamotriginu v dávce 100 mg/den.

Opakované podání perorální dávky bupropionu nemělo statisticky významný efekt na farmakokinetiku
jedné dávky lamotriginu u 12 dobrovolníků a vedlo pouze k mírnému vzestupu hodnot AUC
glukuronidovaného metabolitu lamotriginu.

Ve studiích na zdravých dospělých dobrovolnících se prokázalo, že 15 mg olanzapinu snižuje AUC
lamotriginu průměrně o 24 % a Cmax o 20 %. Lamotrigin v dávce 200 mg neovlivňuje farmakokinetiku
olanzapinu.

Opakované podání perorální dávky lamotriginu 400 mg denně nemělo klinicky signifikantní efekt na
farmakokinetiku jedné dávky 2 mg risperidonu u 14 zdravých dospělých dobrovolníků. Při souběžném
užití 2 mg risperidonu s lamotriginem 12 ze 14 dobrovolníků hlásilo somnolenci, ve srovnání s 1 z 20 v
případě, kdy byl risperidon podán samostatně, a žádnou, pokud byl lamotrigin podán samostatně

Ve studii hodnotící 18 dospělých pacientů s bipolární afektivní poruchou I, kteří dostávali lamotrigin
podle zavedeného dávkovacího režimu (100-400 mg/den), byly dávky aripiprazolu zvýšeny z 10 mg/den
na cílovou dávku 30 mg/den v průběhu 7 dnů a poté se aripiprazol podával jednou denně po dobu dalších
dnů. Bylo pozorováno průměrné snížení Cmax a AUC lamotriginu přibližně o 10 %.

In vitro inhibiční studie ukázaly, že vznik primárního metabolitu lamotriginu, 2-N-glukuronidu, je
minimálně inhibován amitriptylinem, bupropionem, klonazepamem, haloperidolem nebo lorazepamem.
Výsledky těchto in vitro provedených studií rovněž naznačují, že metabolismus lamotriginu není
pravděpodobně inhibován klozapinem, fluoxetinem, fenelzinem, risperidonem, sertralinem nebo
trazodonem. Údaje bufuralolového metabolismu získaného z lidských jaterních mikrosomů naznačují, že
lamotrigin nevede k redukci clearance léčiv metabolizovaných převážně pomocí CYP2D6.

Interakce zahrnující hormonální antikoncepci

Účinek hormonální antikoncepce na farmakokinetiku lamotriginu
Ve studiích na 16 dobrovolnicích, kterým byla podávána kombinace perorálních kontraceptiv 30 μg
ethinylestradiolu/150 μg levonorgestrelu v jedné tabletě, došlo k přibližně dvojnásobnému zvýšení
clearance perorálně podávaného lamotriginu, který se projevil průměrně 52% a 39% poklesem hodnot
AUC a Cmax lamotriginu. Koncentrace sérového lamotriginu se postupně zvyšovaly v průběhu týdne bez
aktivní medikace (“týden bez tablet”), přičemž byly koncentrace na konci týdne bez aktivní medikace před
podáním další dávky dvojnásobně vyšší než při současném podávání lamotriginu a perorálních
kontraceptiv (viz bod 4.4). Nemělo by být zapotřebí upravovat doporučení pro eskalaci dávek lamotriginu
pouze na základě užívání hormonální antikoncepce, ale udržovací dávku lamotriginu bude ve většině
případů třeba zvýšit, nebo snížit na začátku, nebo při ukončení podávání hormonální antikoncepce (viz
bod 4.2).

Účinek lamotriginu na farmakokinetiku hormonálních kontraceptiv
Ve studiích na 16 dobrovolnicích neměla dávka 300 mg lamotriginu při ustáleném stavu žádný účinek na
farmakokinetiku ethinylestradiolové složky kombinovaných perorálních kontraceptiv. Byl však pozorován
mírný vzestup perorální clearance levonorgestrelu vedoucí ke snížení AUC levonorgestrelu v průměru o
19 % a Cmax levonorgestrelu o 12 %. Plazmatické hodnoty FSH, LH a estradiolu během studie ukazovaly u
některých žen na částečnou ztrátu suprese ovariální hormonální aktivity, ačkoliv sérové hodnoty
progesteronu ukazovaly, že nebyl přítomen hormonální důkaz ovulace u žádné z 16 dobrovolnic. Dopad
mírného zvýšení clearance levonorgestrelu a změny FSH a LH v séru na ovariální ovulační aktivitu není
znám (viz bod 4.4). Účinky dávek lamotriginu jiných než 300 mg/den nebyly studovány a studie s jinými
ženskými hormonálními přípravky nebyly prováděny.

Interakce zahrnující jiná léčiva
Ve studiích na 10 mužských dobrovolnících zvyšoval rifampicin clearance lamotriginu a snižoval poločas
lamotriginu vzhledem k indukci jaterních enzymů odpovědných za glukuronidaci. U pacientů, kterým je
současně podáván rifampicin, má být použit vhodný léčebný režim (viz bod 4.2).

Ve studiích na zdravých dobrovolnících snížily lopinavir/ritonavir přibližně na polovinu plazmatické
koncentrace lamotriginu pravděpodobně indukcí glukuronidace. U pacientů užívajících současně léčbu s
lopinavirem/ritonavirem má být použit vhodný léčebný režim (viz bod 4.2).

Ve studii se zdravými dospělými dobrovolníky snižoval atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg), podávaný
po dobu 9 dnů, plazmatické AUC a Cmax lamotriginu (jednotlivá dávka 100 mg) průměrně o 32 % resp. %. U pacientů, kteří dostávají souběžnou léčbu atazanavirem/ritonavirem, je třeba použít vhodný režim
léčby (viz bod 4.2).

Ve studii se zdravými dospělými dobrovolníky snižoval paracetamol 1 g (čtyřikrát denně) plazmatickou
AUC a Cmin lamotriginu v průměru o 20 %, resp. 25 %.

Údaje z hodnocení in vitro ukazují, že lamotrigin, nikoliv však metabolit N(2)-glukuronid, je při potenciálně
klinicky významných koncentracích inhibitorem organických kationtových transportérů 2 (organic cationic
transporter 2, OCT 2). Tyto údaje ukazují, že lamotrigin je in vitro silnější inhibitor OCT 2 než cimetidin, s
hodnotami IC50: 53,8 μmol resp. 186 μmol. Společné podávání lamotriginu s léčivými přípravky
vylučovanými ledvinami, které jsou substráty OCT 2 (např. metformin, gabapentin a vareniklin), může mít
za následek zvýšení plazmatických hladin těchto léčivých přípravků.
Klinický význam tohoto nálezu nebyl jasně stanovený, avšak u pacientů, kterým jsou tyto léčivé přípravky
podávány současně, je třeba postupovat s opatrností.