Perindopril/indapamid/amlodipin zentiva

Farmakoterapeutická skupina: látky působící na renin-angiotenzinový systém, ACE inhibitory,
kombinace, ATC kód: C09BX
Přípravek Perindopril/Indapamid/Amlodipin Zentiva je kombinací tří antihypertenzivních složek
s doplňkovými mechanismy ke kontrole krevního tlaku u pacientů s esenciální hypertenzí:
perindopril, inhibitor ACE, indapamid, chlorosulfonamidové diuretikum a amlodipin, inhibitor
transportu kalciových iontů ze skupiny dihydropyridinů. Kombinace těchto látek má aditivní
antihypertenzní účinek, který snižuje krevní tlak ve větší míře než každá látka samostatně.

Mechanismus účinku

V souvislosti s perindoprilem
Perindopril je inhibitor angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE inhibitor), který přeměňuje
angiotenzin I na angiotenzin II, vazokonstrikční látku; navíc enzym stimuluje sekreci aldosteronu
kůrou nadledvin a stimuluje degradaci vazodilatační látky bradykininu na neaktivní heptapeptidy.

To má za následek:
˗ snížení sekrece aldosteronu,
˗ zvýšení plazmatické aktivity reninu, přičemž aldosteron již neuplatňuje svou negativní zpětnou
vazbu,
˗ pokles celkové periferní rezistence s preferenčním účinkem na cévní řečiště ve svalech a
ledvinách, aniž by tento pokles byl doprovázen při dlouhodobé léčbě retencí soli a vody nebo
reflexní tachykardií.
Antihypertenzní účinek perindoprilu se také projevuje u pacientů s nízkou nebo normální koncentrací
reninu. Perindopril účinkuje prostřednictvím svého aktivního metabolitu, perindoprilátu. Ostatní
metabolity jsou neaktivní.

Perindopril snižuje práci srdce:
˗ vazodilatačním účinkem na žíly, který je pravděpodobně způsobený změnami v metabolismu
prostaglandinů: snížení preloadu,
˗ snížením celkové periferní rezistence: snížení afterloadu.

Studie provedené u pacientů se srdeční insuficiencí prokázaly:
˗ pokles plnícího tlaku v levé i pravé komoře,
˗ snížení celkové periferní vaskulární rezistence,
˗ zvýšení srdečního výdeje a zlepšení srdečního indexu,


˗ zvýšení regionálního průtoku krve svaly. Bylo prokázáno též významné zlepšení zátěžových
testů.

V souvislosti s indapamidem
Indapamid je sulfonamidový derivát s indolovým kruhem, farmakologicky příbuzný thiazidové
skupině diuretik. Indapamid působí inhibicí zpětné absorpce sodíku v kortikálním dilučním segmentu.
Zvyšuje vylučování sodíku a chloridů močí a v menší míře i vylučování draslíku a hořčíku, čímž
zvyšuje objem moči a má antihypertenzivní účinek.

V souvislosti s amlodipinem
Amlodipin je inhibitor přenosu kalciových iontů ze skupiny dihydropyridinu (blokátor pomalých
kalciových kanálů nebo antagonista kalciových iontů), a inhibuje tak membránový transport
kalciových iontů do hladkého svalstva srdce a cévních stěn.
Mechanismus antihypertenzního účinku amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na
hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, kterým amlodipin vyvolává ústup anginózních
bolestí, nebyl dosud zcela popsán; je však známo, že amlodipin omezuje celkovou ischemickou zátěž
srdečního svalu dvěma mechanismy:

Amlodipin rozšiřuje periferní arterioly, a tak snižuje celkový periferní odpor („afterload“), proti
němuž musí srdce krev pumpovat. Srdeční frekvence zůstává stabilní, toto snížení vede ke snížení
spotřeby energie a kyslíku.

Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně i rozšíření hlavních koronárních artérií a
koronárních arteriol, a to jak v normální oblasti, tak v oblasti ischemické. Toto rozšíření u pacientů
s koronárními arteriálními spasmy (Prinzmetalova neboli variantní angina pectoris) zvyšuje přívod
kyslíku do srdečního svalu.

Farmakodynamické účinky

V souvislosti s perindoprilem
Perindopril je účinný ve všech stádiích hypertenze: mírné, středně těžké i těžké. Vede ke snížení
systolického a diastolického arteriálního krevního tlaku v poloze vleže i vstoje.
Maximální antihypertenzní účinek nastupuje za 4 až 6 hodin po užití jednorázové dávky a trvá
nejméně po dobu 24 hodin.
Reziduální blokáda angiotenzin konvertujícího enzymu po 24 hodinách je vysoká, okolo 80 %.
U pacientů, kteří odpovídají na léčbu, dochází k normalizaci krevního tlaku po jednom měsíci léčby
bez následné tachyfylaxe.
Vysazení léčby neprovází rebound fenomén u hypertenze.
Perindopril má vazodilatační vlastnosti a obnovuje elasticitu hlavního arteriálního řečiště, koriguje
histomorfologické změny v rezistentních artériích a vyvolává snížení hypertrofie levé komory.
V případě potřeby přidáním thiazidového diuretika dochází k synergistickému aditivnímu účinku.
Kombinace inhibitoru angiotenzin-konvertujícího enzymu a thiazidového diuretika snižuje riziko
hypokalemie vyvolané samotným diuretikem.

V souvislosti s indapamidem
Indapamid v monoterapii má antihypertenzní účinek, který přetrvává 24 hodin. Tento účinek se
projevuje v dávkách, ve kterých jsou diuretické vlastnosti minimální.
Jeho antihypertenzní účinek je proporcionální ke zlepšení arteriální compliance a snížení celkové a
arteriální periferní vaskulární rezistence.
Indapamid snižuje hypertrofii levé komory.
Když je dávka thiazidového a thiazidům podobného diuretika překročena, antihypertenzní účinek
dosahuje plateau, zatímco nežádoucí účinky se dále zvyšují. Jestliže je léčba neefektivní, dávka se
nesmí zvyšovat.
Navíc bylo prokázáno, že krátkodobě, střednědobě a dlouhodobě indapamid u hypertenzních pacientů:
˗ nemá účinek na lipidový metabolismus: triglyceridy, LDL cholesterol a HDL cholesterol,


˗ nemá účinek na metabolismus sacharidů, ani u pacientů s diabetem.

V souvislosti s kombinací perindopril/indapamid
U hypertoniků jakéhokoli věku vykazuje kombinace perindopril-arginin/indapamid v dávce 5 mg/1,mg na dávce závislý antihypertenzní účinek na diastolický a systolický arteriální tlak v poloze vleže i
vestoje. Tento antihypertenzní účinek přetrvává 24 hodin. Snížení krevního tlaku je dosaženo za
necelý měsíc bez tachyfylaxe; ukončení léčby neprovází rebound fenomén. V klinických studiích
vedlo současné podávání perindoprilu a indapamidu ve srovnání s jednotlivě podanými látkami k
antihypertenznímu účinku synergistické povahy.

V souvislosti s amlodipinem
U pacientů s hypertenzí při podávání amlodipinu jedenkrát denně došlo ke klinicky signifikantnímu
snížení krevního tlaku v průběhu 24 hodin, a to jak vleže, tak vestoje. Díky pomalému nástupu účinku
nedochází při podávání amlodipinu k akutní hypotenzi.

Klinická účinnost a bezpečnost

V souvislosti s perindoprilem
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) v klinických studiích
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu se
známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů
s onemocněním diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze.
Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další
inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu ke standardní terapii
inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

V souvislosti s kombinací perindopril/indapamid
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie PICXEL hodnotila
echokardiograficky účinnost kombinace perindoprilu/indapamidu na hypertrofii levé komory oproti
enalaprilu v monoterapii.
Ve studii PICXEL byli pacienti s hypertenzí a s hypertrofií levé komory (definovanou jako index
masy levé komory (LVMI) > 120 g/m2 u mužů a > 100 g/m2 u žen) randomizováni buď k léčbě
kombinací perindopril-erbumin 2 mg (odpovídající perindopril-argininu 2,5 mg)/indapamid 0,625 mg
nebo k léčbě enalaprilem v dávce 10 mg jednou denně po dobu jednoho roku léčby. Dávka byla
upravena podle kontroly krevního tlaku až do dávky 8 mg perindopril-erbuminu (odpovídající 10 mg
perindopril-argininu) a 2,5 mg indapamidu nebo 40 mg enalaprilu jednou denně. Pouze 34 % pacientů
zůstalo léčeno kombinací perindopril 2 mg (odpovídající 2,5 mg perindopril-argininu)/indapamid
0,625 mg (versus 20 % enalapril 10 mg).


Na konci léčby se LVMI snížil významněji u skupiny užívající perindopril/indapamid (-10,1 g/m2),
než u skupiny užívající enalapril (-1,1 g/m2) u všech randomizovaných pacientů. Rozdíl mezi
skupinami ve změně LVMI byl -8,3 (95% CI (-11,5; - 5,0), p < 0,0001).
Lepší účinek na LVMI byl dosažen u vyšších dávek kombinace perindopril/indapamid než u
licencovaných kombinací perindopril/indapamid 2,5 mg/0,625 mg a perindopril/indapamid
mg/1,25 mg.
Co se týče krevního tlaku, odhadnutý průměr rozdílů mezi skupinami u randomizované populace byl
-5,8 mmHg (95% CI (-7,9; -3,7), p < 0,0001) pro systolický krevní tlak a -2,3 mmHg (95% CI (-3,6;
-0,9), p = 0,0004) pro diastolický krevní tlak, ve prospěch skupiny užívající kombinaci
perindopril/indapamid.

V souvislosti s amlodipinem
Při podání amlodipinu nebyly zjištěny žádné nežádoucí metabolické účinky na lipidy ani změny jejich
plazmatických koncentrací a podávání je vhodné i u pacientů s astmatem, diabetem či dnou.