PERINDOPRIL/INDAPAMID/AMLODIPIN ZENTIVA -

Sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Perindopril/Indapamid/Amlodipin Zentiva 4 mg/1,25 mg/5 mg tablety
Perindopril/Indapamid/Amlodipin Zentiva 4 mg/1,25 mg/10 mg tablety
Perindopril/Indapamid/Amlodipin Zentiva 8 mg/2,5 mg/5 mg tablety
Perindopril/Indapamid/Amlodipin Zentiva 8 mg/2,5 mg/10 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Perindopril/Indapamid/Amlodipin Zentiva 4 mg/1,25 mg/5 mg tablety
Jedna tableta obsahuje 4 mg perindopril-erbuminu (odpovídající 3,338 mg perindoprilu), 1,25 mg
indapamidu a 5 mg amlodipinu (jako amlodipin-besilát).

Perindopril/Indapamid/Amlodipin Zentiva 4 mg/1,25 mg/10 mg tablety
Jedna tableta obsahuje 4 mg perindopril-erbuminu (odpovídající 3,338 mg perindoprilu), 1,25 mg
indapamidu a 10 mg amlodipinu (jako amlodipin-besilát).

Perindopril/Indapamid/Amlodipin Zentiva 8 mg/2,5 mg/5 mg tablety
Jedna tableta obsahuje 8 mg perindopril-erbuminu (odpovídající 6,676 mg perindoprilu), 2,5 mg
indapamidu a 5 mg amlodipinu (jako amlodipin-besilát).

Perindopril/Indapamid/Amlodipin Zentiva 8 mg/2,5 mg/10 mg tablety
Jedna tableta obsahuje 8 mg perindopril-erbuminu (odpovídající 6,676 mg perindoprilu), 2,5 mg
indapamidu a 10 mg amlodipinu (jako amlodipin-besilát).

Úplný seznam pomocných látek, viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Perindopril/Indapamid/Amlodipin Zentiva 4 mg/1,25 mg/5 mg tablety: Tmavě růžové mramorované
kulaté tablety o průměru 7 mm s vyraženým označením „4 1.25 5“ na jedné straně.

Perindopril/Indapamid/Amlodipin Zentiva 4 mg/1,25 mg/10 mg tablety: Růžové mramorované kulaté
tablety o průměru 9,4 mm s vyraženým označením „4 1.25 10“ na jedné straně.

Perindopril/Indapamid/Amlodipin Zentiva 8 mg/2,5 mg/5 mg tablety: Světle růžové mramorované
kulaté tablety o průměru 9,4 mm s vyraženým označením „8 2.5 5“ na jedné straně.

Perindopril/Indapamid/Amlodipin Zentiva 8 mg/2,5 mg/10 mg tablety: Tmavě růžové mramorované
kulaté tablety o průměru 9,4 mm s vyraženým označením „8 2.5 10“ na jedné straně.




KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Perindopril/Indapamid/Amlodipin Zentiva je indikován jako substituční terapie k léčbě
esenciální hypertenze u dospělých pacientů, kteří již dobře odpovídají na léčbu kombinací
perindopril/indapamid a amlodipinem, podávanými současně v téže dávce.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Pacienti mají užívat sílu odpovídající jejich předchozí léčbě.
Obvyklá dávka přípravku Perindopril/Indapamid/Amlodipin Zentiva je jedna tableta denně v jedné
dávce.

Starší pacienti (viz bod 4.4)
Eliminace perindoprilátu je u starších pacientů snížena (viz bod 5.2).
Léčba má být zahájena po zvážení odpovědi krevního tlaku a renálních funkcí.

Porucha funkce ledvin (viz bod 4.4)
V souvislosti s kombinací perindopril/indapamid
U těžké poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min) je léčba kontraindikována.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30–60 ml/min) je přípravek
Perindopril/Indapamid/Amlodipin Zentiva kontraindikován v dávkách 8 mg/2,5 mg/5 mg a 8 mg/2,mg/10 mg (viz bod 4.3).
U pacientů s clearance kreatininu větší nebo rovnou 60 ml/min není vyžadována úprava dávkování.
Obvyklý lékařský postup bude zahrnovat časté sledování hladin kreatininu a draslíku.

V souvislosti s amlodipinem
Změny koncentrací amlodipinu v krevní plazmě nekorelují se stupněm poruchy funkce ledvin, proto je
doporučeno normální dávkování. Amlodipin není dialyzovatelný (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater (viz body 4.3, 4.4 a 5.2)
U těžké poruchy funkce jater je léčba kontraindikována. U pacientů s lehkou až středně těžkou
poruchou funkce jater má být přípravek Perindopril/Indapamid/Amlodipin Zentiva podáván
s opatrností, dávkovací režim pro amlodipin totiž nebyl u těchto pacientů stanoven.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Perindopril/Indapamid/Amlodipin Zentiva u dětí a dospívajících
nebyla stanovena. Děti a dospívající nemají přípravek Perindopril/Indapamid/Amlodipin Zentiva
užívat.

Způsob podání
Tableta se nejlépe užívá ráno a před jídlem.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivé látky, na kterékoli jiné sulfonamidy, na deriváty dihydropyridinů, na
kterýkoli jiný inhibitor ACE nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Anamnéza angioedému (Quinckeho edém) souvisejícího s předchozí léčbou inhibitory ACE (viz
bod 4.4).
- Souběžné užívání s kombinací sakubitril/valsartan. Přípravek Perindopril/Indapamid/Amlodipin
Zentiva nesmí být nasazen dříve než 36 hodin po poslední dávce kombinace sakubitril/valsartan
(viz body 4.4 a 4.5).
‐ Hereditární/idiopatický angioedém.


‐ Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
‐ Souběžné užívání s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů
s onemocněním diabetes mellitus nebo poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min /1,73 m2)
(viz body 4.5 a 5.1.).
‐ Pacienti s mimotělní léčbou vedoucí ke kontaktu krve se záporně nabitými povrchy (viz bod
4.5).
‐ Pacienti s bilaterální stenózou renální arterie nebo stenózou renální arterie u jedné fungující
ledviny (viz bod 4.4).
‐ Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min).
‐ Středně těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min) pro dávky přípravku
Perindopril/Indapamid/Amlodipin Zentiva obsahující 8 mg/2,5 mg kombinace
perindopril/indapamid (tj. Perindopril/Indapamid/Amlodipin Zentiva 8 mg/2,5 mg/5 mg a mg/2,5 mg/10 mg).
‐ Hepatální encefalopatie.
‐ Těžká porucha funkce jater.
‐ Hypokalemie.
‐ Kombinace s přípravky bez antiarytmického účinku, které způsobují torsade de pointes (viz
bod 4.5).
‐ Kojení (viz bod 4.6).
- Dialyzovaní pacienti.
‐ Pacienti s neléčeným dekompenzovaným srdečním selháním.
‐ Těžká hypotenze.
‐ Šok (včetně kardiogenního šoku).
‐ Obstrukce výtokového traktu levé komory (např. vysoký stupeň aortální stenózy).
‐ Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Všechna upozornění týkající se jednotlivých složek, která jsou uvedena níže, se mají vztahovat i na
fixní kombinaci přípravku Perindopril/Indapamid/Amlodipin Zentiva.

Upozornění

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za absolutně nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů
s diabetickou nefropatií.

Lithium
Kombinace lithia s kombinací perindopril a indapamid se obvykle nedoporučuje (viz bod 4.5).

Neutropenie/agranulocytóza, trombocytopenie a anémie
Neutropenie/agranulocytóza, trombocytopenie a anémie byly hlášeny u pacientů užívajících inhibitory
ACE. U pacientů s normální renální funkcí a bez dalších komplikujících faktorů se neutropenie
vyskytuje vzácně. Perindopril se má užívat s mimořádnou opatrností u pacientů se systémovým
onemocněním pojiva (collagen vascular disease), u osob léčených imunosupresivy, alopurinolem
nebo prokainamidem nebo při kombinaci těchto komplikujících faktorů, zvláště při již existující
poruše funkce ledvin. U některých z těchto pacientů se vyvinuly závažné infekce, které v malém
množství případů nereagovaly na intenzivní terapii antibiotiky. Pokud je perindopril podávaný


takovýmto pacientům, doporučuje se periodické sledování počtu leukocytů a pacienti mají být poučeni
o nutnosti hlásit jakékoli známky infekce (např. bolest v krku, horečka) (viz body 4.5 a 4.8).

Renovaskulární hypertenze
Pokud je pacient s bilaterální stenózou renální arterie nebo stenózou renální arterie u jedné fungující
ledviny léčen inhibitory ACE, je zvýšené riziko závažné hypotenze a renální insuficience (viz bod
4.3). Léčba diuretiky může být přispívající faktor. Ztráta renálních funkcí se může projevit pouze
minimální změnou sérového kreatininu, a to i u pacientů s unilaterální stenózou renální arterie.

Hypersenzitivita/angioedém
Angioedém obličeje, končetin, rtů, jazyka, hlasivkové štěrbiny a/nebo hrtanu byl vzácně hlášen
u pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu (viz bod 4.8). Může nastat kdykoli během
léčby. V takových případech je třeba podávání perindoprilu ihned přerušit a zahájit příslušné
monitorování do úplného odeznění příznaků před propuštěním pacienta. V případech, ve kterých se
otok omezil na obličej a rty, tento stav obecně ustoupil bez léčby, i když antihistaminika pomohla
zmírnit příznaky. Angioedém související s otokem hrtanu může být fatální. Pokud je pravděpodobnost,
že postižení jazyka, hlasivkové štěrbiny nebo hrtanu způsobí obstrukci dýchacích cest, je třeba
okamžité zahájení odpovídající léčby, která má zahrnovat subkutánní podání roztoku
epinefrinu 1:1000 (0,3 ml až 0,5 ml) a/nebo opatření k zachování průchodnosti dýchacích cest.

U pacientů černošské rasy, kteří užívali inhibitory ACE, byla v porovnání s jinou než černošskou
rasou hlášena vyšší incidence angioedému.

Pacienti s anamnézou angioedému bez souvislosti s léčbou inhibitory ACE mohou mít při podávání
některého inhibitoru ACE zvýšené riziko angioedému (viz bod 4.3).

Při současném užívání s jinými léky, které mohou způsobovat angioedém, je možné zvýšené riziko
angioedému (viz body 4.3 a 4.5).

Souběžné užívání inhibitorů ACE a kombinace sakubitril/valsartan je kontraindikováno z důvodu
zvýšeného rizika angioedému. Léčba kombinací sakubitril/valsartan nesmí být zahájena dříve než hodin po poslední dávce perindoprilu. Léčba perindoprilem nesmí být zahájena dříve než 36 hodin po
poslední dávce kombinace sakubitril/valsartan (viz body 4.3 a 4.5).

Souběžné užívání inhibitorů ACE s racekadotrilem, inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (např. otok dýchacích cest
nebo jazyka spolu s poruchou dýchání nebo bez poruchy dýchání) (viz bod 4.5). U pacientů, kteří již
užívají inhibitor ACE, je třeba opatrnosti při počátečním podání racekadotrilu, inhibitorů mTOR (např.
sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptinu.

U pacientů léčených inhibitory ACE byl vzácně hlášen intestinální angioedém. U těchto pacientů se
vyskytla bolest břicha (s nauzeou či zvracením nebo bez nich); v některých případech nedošlo
k prvotnímu angioedému obličeje a hladiny C-1 esterázy byly normální. Angioedém byl prokázán
diagnostickými postupy včetně CT, ultrazvuku břicha nebo při chirurgickém zákroku a symptomy
ustoupily po vysazení inhibitoru ACE. Intestinální angioedém má být zahrnut do diferenciální
diagnostiky u pacientů užívajících inhibitory ACE a vykazujících bolest břicha.

Anafylaktoidní reakce během desenzibilace
Byly zaznamenány izolované případy pacientů s přetrvávajícími, život ohrožujícími anafylaktoidními
reakcemi při užívání inhibitorů ACE během desenzibilizační léčby jedem blanokřídlých (včely, vosy).
Inhibitory ACE mají být používány s opatrností u alergiků léčených desenzibilizační léčbou a nemají
být podávány u pacientů podstupujících imunoterapii tímto jedem. U pacientů, u nichž je nutná jak
léčba inhibitorem ACE, tak desenzibilizace, je však možné těmto reakcím předejít dočasným
vysazením inhibitoru ACE alespoň na 24 hodin před léčbou.



Anafylaktoidní reakce během aferézy LDL
Pacienti užívající inhibitory ACE během aferézy lipoproteinů o nízké hustotě (LDL) dextran-sulfátem
prodělali vzácně život ohrožující anafylaktoidní reakce. Těmto reakcím se předešlo dočasným
vysazením terapie inhibitorem ACE před každou aferézou.

Hemodialyzovaní pacienti
U pacientů dialyzovaných pomocí vysoce propustných membrán (např. AN 69®) a současně léčených
inhibitorem ACE byly zaznamenány anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů má být zváženo použití
jiných dialyzačních membrán nebo jiných skupin antihypertenziv.

Primární hyperaldosteronismus
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obvykle neodpovídají na antihypertenzní léčbu působící
prostřednictvím inhibice systému renin-angiotenzin (RAS). Proto se užívání přípravku
Perindopril/Indapamid/Amlodipin Zentiva u těchto pacientů nedoporučuje.

Těhotenství
Léčba inhibitory ACE nesmí být zahájena během těhotenství. Není-li pokračování léčby inhibitorem
ACE považováno za nezbytné, má se u pacientek plánujících těhotenství změnit léčba na alternativní
antihypertenzivní léčbu, která má zajištěný bezpečnostní profil pro užívání v těhotenství. Pokud je
diagnostikováno těhotenství, léčba inhibitory ACE musí být okamžitě ukončena a musí být zahájena
vhodná alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6), je-li to potřeba.

Hepatální encefalopatie
V případě poruchy funkce jater mohou thiazidová a thiazidům podobná diuretika způsobit hepatální
encefalopatii. Pokud se objeví, je třeba podávání diuretik okamžitě přerušit.

Choroidální efuze, akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem
Sulfonamidy nebo deriváty sulfonamidů mohou způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí
k choroidální efuzi s defektem zorného pole, přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným
úhlem. Příznaky zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolesti očí a obvykle se objevují během
hodin až týdnů po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé
ztrátě zraku. Primární léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení léčiva. Pokud se nitrooční tlak
nepodaří dostat pod kontrolu, je třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou léčbu.
Rizikové faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie na
sulfonamidy nebo peniciliny v anamnéze.

Fotosenzitivita
U thiazidů a diuretik příbuzných thiazidům byly zaznamenány případy fotosenzitivních reakcí (viz
bod 4.8). Pokud se reakce fotosenzitivity vyskytnou během léčby, doporučuje se léčbu ukončit. Je-li
opětovné zahájení léčby diuretikem považováno za nezbytné, doporučuje se chránit oblasti vystavené
slunci nebo umělému UVA záření.

Sportovci
Sportovci musí vzít v úvahu, že tento přípravek obsahuje léčivou látku, která může způsobit pozitivní
reakci v dopingových testech.

Opatření pro použití

Renální funkce
‐ Léčba kombinací perindopril/indapamid je kontraindikována v případech těžké poruchy funkce
ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min).
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu pod
< 60 ml/min) je léčba přípravkem Perindopril/Indapamid/Amlodipin Zentiva, obsahujícím
dávky 8 mg/2,5 mg kombinace perindopril/indapamid, kontraindikována (tj.
Perindopril/Indapamid/Amlodipin Zentiva 8 mg/2,5 mg/5 mg a 8 mg/2,5 mg/10 mg).


U některých pacientů s hypertenzí bez zjevné preexistující renální léze, u kterých krevní testy
prokázaly funkční renální nedostatečnost, má být léčba zastavena a je možné ji obnovit v nižší
dávce nebo jen s jednou složkou.
U těchto pacientů má obvyklé lékařské sledování zahrnovat časté monitorování draslíku a
kreatininu, a to po dvou týdnech léčby, a dále každé dva měsíce během období stabilní léčby.
Renální selhání bylo zaznamenáno zejména u pacientů se závažným srdečním selháním nebo
existujícím renálním selháním včetně stenózy renální artérie.
Lék není obvykle doporučován v případě bilaterální stenózy renální arterie nebo u jedné funkční
ledviny.
- Thiazidová a thiazidům podobná diuretika jsou plně účinná, pouze pokud jsou renální funkce
normální nebo jen mírně snížené (plazmatické hladiny kreatininu u dospělých pacientů nižší než
přibližně 25 mg/l, tj. 220 μmol/l).
U starších pacientů musí být hladina kreatininu upravena vzhledem k věku, tělesné hmotnosti a
pohlaví, podle Cockroftova vzorce:

Clcr = (140 - věk) × tělesná hmotnost / 0,814 × plazmatická hladina kreatininu

s tím že: věk je vyjádřen v letech
tělesná hmotnost v kg
plazmatická hladina kreatininu v μmol/l

Tento vzorec je vhodný pro starší muže a pro ženy musí být upraven vynásobením výsledku
0,85.
Hypovolémie, která je důsledkem ztráty vody a sodíku vyvolané diuretikem na počátku léčby, je
příčinou snížení glomerulární filtrace. To může vést ke zvýšení hladiny urey a kreatininu v krvi.
Tato přechodná renální nedostatečnost nemá u pacientů s normálními renálními funkcemi žádné
nežádoucí následky, ale může zhoršit stávající poruchu funkce ledvin.
- Amlodipin může být u pacientů s poruchou funkce ledvin použit v normálních dávkách. Změny
plazmatických koncentrací amlodipinu neodpovídají stupni poruchy funkce ledvin.
Amlodipin není dialyzovatelný.

Hypotenze a deplece vody a sodíku
- U pacientů léčených kombinací perindopril/indapamid existuje riziko náhlé hypotenze
v přítomnosti preexistující deplece sodíku (zvláště u pacientů se stenózou renální arterie).
Proto je nutné systematické sledování klinických příznaků deplece vody a elektrolytů, které se
mohou objevit s interkurentní epizodou průjmu nebo zvracení. U těchto pacientů se má provádět
pravidelné sledování hladiny elektrolytů v plazmě.
Závažná hypotenze může vyžadovat podání intravenózní infuze fyziologického roztoku.
Přechodná hypotenze není kontraindikací pro pokračování léčby. Po obnovení uspokojivého
objemu krve a krevního tlaku může být léčba zahájena buď ve snížené dávce, nebo podáváním
jen jedné ze složek přípravku.
- K významné stimulaci systému renin-angiotenzin-aldosteron dochází v případě perindoprilu
zvláště během výrazné deplece vody a elektrolytů (striktní bezsodíkový režim nebo dlouhodobá
diuretická léčba), u pacientů s iniciálním nízkým krevním tlakem, v případě stenózy renální
arterie, městnavého srdečního selhání nebo cirhózy s edémy a ascitem.
Blokáda tohoto systému inhibitorem ACE může tudíž způsobit, zvláště při prvním podání nebo
během prvních dvou týdnů léčby, náhlý pokles krevního tlaku a/nebo zvýšení plazmatických
hladin kreatininu nasvědčujících funkční renální insuficienci. Občas, i když vzácně, mohou mít
tyto obtíže akutní nástup a doba nástupu obtíží bývá proměnlivá. V takových případech má být
léčba následně zahájena v nižší dávce a dávka progresivně zvyšována.
- Hladiny sodíku se musí testovat před zahájením léčby indapamidem a potom v pravidelných
intervalech. Snížení hladin sodíku může být zpočátku asymptomatické, a proto je nezbytné
pravidelné testování. U starších pacientů a nemocných s cirhózou jater má být testování ještě
častější (viz body 4.8 a 4.9). Jakákoli diuretická léčba může způsobit hyponatremii, někdy se


závažnými následky. Hyponatremie s hypovolémií může být odpovědná za dehydrataci a
ortostatickou hypotenzi.
Současná ztráta chloridových iontů může vést k sekundární kompenzační metabolické alkalóze:
výskyt a stupeň tohoto účinku jsou nepatrné.

Hladiny draslíku
- Kombinace indapamidu s perindoprilem nebrání vzniku hypokalemie, zvláště u pacientů
s diabetem nebo u pacientů s renálním selháním. Obdobně jako u všech antihypertenziv
v kombinaci s diuretikem, je zapotřebí pravidelně sledovat plazmatické hladiny draslíku.
- Inhibitory ACE mohou vyvolat hyperkalemii, protože brání uvolňování aldosteronu. U pacientů
s normální funkcí ledvin není účinek obvykle významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin
a/nebo u pacientů užívajících doplňky stravy obsahující kalium (včetně náhražek soli), kalium
šetřící diuretika, trimethoprim nebo kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol), a zejména
antagonisty aldosteronu nebo blokátory receptorů angiotensinu se ale hyperkalemie může
objevit. U pacientů užívajících inhibitory ACE mají být proto kalium šetřící diuretika a
blokátory receptorů angiotensinu užívány s opatrností a má být kontrolována hladina draslíku v
séru a funkce ledvin (viz bod 4.5).
- U některých pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu byly pozorovány vzestupy
sérových koncentrací draslíku. Rizikovými faktory pro rozvoj hyperkalemie jsou renální
insuficience, zhoršené renální funkce, věk (> 70 let), diabetes mellitus, přidružené stavy,
zejména dehydratace, akutní srdeční dekompenzace, metabolická acidóza a současné užívání
kalium šetřících diuretik (např. spironolaktonu, eplerenonu, triamterenu nebo amiloridu),
draslíkových doplňků nebo náhrad soli s obsahem draslíku; nebo užívání jiných léčivých
přípravků, které mohou způsobovat vzestup sérových koncentrací draslíku (např. heparin,
kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol), jiné inhibitory ACE, antagonisté receptorů pro
angiotenzin II, kyselina acetylsalicylová v dávkách ≥ 3 g/den, inhibitory COX-2 a neselektivní
NSAID, imunosupresiva jako cyklosporin nebo takrolimus, trimethoprim). Užívání
draslíkových doplňků, kalium šetřících diuretik nebo náhrad solí s obsahem draslíku, zejména
u pacientů s poruchou funkce ledvin, může vést k významnému vzestupu draslíku v krevním
séru. Hyperkalemie může způsobit závažné a někdy fatální arytmie. Pokud se současné užívání
kterékoli z výše uvedených látek považuje za nutné, má být podávána s opatrností a za
pravidelného monitorování sérového draslíku (viz bod 4.5).
- Deplece draslíku s hypokalemií je hlavním rizikem thiazidových a thiazidům podobných
diuretik.
Riziku rozvoje nízkých hladin draslíku (< 3,4 mmol/l) je nutno zabránit u vysoce rizikových
populací, jako jsou starší a/nebo podvyživené osoby, bez ohledu na to, zda užívají nebo
neužívají současně více léků, pacienti s cirhózou s edémem a ascitem, pacienti s ischemickou
chorobou srdeční a pacienti se srdečním selháním.
V těchto případech hypokalemie zvyšuje kardiotoxicitu srdečních glykosidů a riziko poruch
srdečního rytmu.
Pacienti s dlouhým intervalem QT jsou též rizikoví, bez ohledu na to, jestli je jeho původ
vrozený nebo iatrogenní. Hypokalemie, stejně jako bradykardie, působí jako faktor, který
napomáhá rozvoji závažných poruch rytmu, zvláště torsade de pointes, které mohou být fatální.
U všech uvedených případů je nutné časté sledování plazmatických hladin draslíku. První
měření plazmatické hladiny draslíku má být provedeno během prvního týdne po zahájení léčby.
Pokud jsou zjištěny nízké hladiny draslíku, je nutná jejich korekce.

Hladiny vápníku
Thiazidová a thiazidům podobná diuretika mohou snižovat vylučování vápníku močí, a způsobit tak
mírné a přechodné zvýšení hladin vápníku v plazmě. Významná hyperkalcemie může mít souvislost
s nediagnostikovaným hyperparathyroidismem. V takových případech je nutno až do vyšetření funkce
příštítných tělísek léčbu přerušit.



Kyselina močová
Pacienti se zvýšenými hladinami kyseliny močové, kteří jsou léčeni indapamidem, mohou vykazovat
zvýšenou tendenci k záchvatům dny.

Renovaskulární hypertenze
Léčbou renovaskulární hypertenze je revaskularizace. Nicméně, inhibitory ACE mohou být prospěšné
u pacientů s přítomnou renovaskulární hypertenzí, kteří čekají na korektivní chirurgický zákrok nebo
když takový chirurgický zákrok není možný.
Jestliže je přípravek Perindopril/Indapamid/Amlodipin Zentiva předepsán pacientům se známou nebo
suspektní stenózou renální arterie, léčba má být zahájena v nemocnici nízkou dávkou a mají být
monitorovány renální funkce a hladiny draslíku, protože u některých pacientů se rozvinula funkční
renální nedostatečnost, která byla reverzibilní po ukončení léčby.

Ateroskleróza
Riziko hypotenze existuje u všech pacientů, ale zvláštní péči je třeba věnovat pacientům s ischemickou
chorobou srdeční nebo cerebrovaskulární insuficiencí, a léčbu perindoprilem zahájit v nízkých
dávkách.

Porucha funkce jater
- Vzácně byly inhibitory ACE spojovány se syndromem, který začíná cholestatickou žloutenkou a
progreduje ve fulminantní jaterní nekrózu a (někdy) v úmrtí. Mechanismus tohoto syndromu
není znám. Pacienti užívající inhibitory ACE, u kterých se projeví žloutenka nebo zřetelná
elevace jaterních enzymů, mají přestat užívat inhibitor ACE a mají být přiměřeně léčebně
sledováni (viz bod 4.8).
- Poločas amlodipinu je prodloužen a hodnoty AUC jsou u pacientů s poruchou funkce jater
zvýšeny; dávkovací schéma u těchto pacientů nebylo stanoveno. V těchto případech je třeba
dávku amlodipinu zahajovat na dolní hranici dávkovacího rozmezí a zahajovat i zvyšovat dávku
s opatrností. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je potřebné pomalu titrovat dávku a
pacienta pečlivě monitorovat.

Srdeční selhání/závažná srdeční nedostatečnost
- Pacienti se srdečním selháním mají být léčeni se zvýšenou opatrností. V dlouhodobé, placebem
kontrolované studii u pacientů se závažným srdečním selháním (třídy NYHA III a IV) byla
incidence plicního edému vyšší ve skupině léčené amlodipinem než ve skupině léčené placebem
(viz bod 5.1). Blokátory kalciových kanálů včetně amlodipinu mají být užívány s opatrností
u pacientů s městnavým srdečním selháním, protože mohou zvyšovat riziko budoucích
kardiovaskulárních příhod a mortality.
- U pacientů se závažnou srdeční nedostatečností (stupeň IV) má být léčba perindoprilem
zahájena nižší počáteční dávkou pod lékařským dohledem. Léčba beta-blokátory
u hypertenzních pacientů se srdeční nedostatečností nesmí být ukončena: inhibitor ACE má být
přidán k beta-blokátoru.

Aortální a mitrální stenóza/hypertrofická kardiomyopatie
Inhibitory ACE mají být podávány u pacientů s obstrukcí výtokového traktu levé komory s opatrností.

Hypertenzní krize
Bezpečnost a účinnost amlodipinu u hypertenzní krize nebyla stanovena.

Pacienti s diabetes mellitus
U pacientů s inzulin-dependentním diabetes mellitus (spontánní sklon ke zvýšeným hladinám draslíku)
má být léčba zahájena pod lékařským dohledem se sníženou zahajovací dávkou.
U diabetiků léčených dříve perorálními antidiabetiky nebo inzulinem musí být hladiny glykemie
pečlivě monitorovány, zejména během prvního měsíce léčby inhibitorem ACE (viz bod 4.5) nebo
během léčby indapamidem, zejména pokud jsou nízké hladiny draslíku.



Etnické rozdíly
Stejně jako u jiných inhibitorů ACE, může být i perindopril méně účinný při snižování krevního tlaku
u osob černošského původu než u jiných etnik, pravděpodobně vzhledem k vyšší prevalenci stavů
s nízkou hladinou reninu u populace hypertoniků černošského původu.

Operace/anestezie
Inhibitory ACE mohou způsobovat hypotenzi v případě anestezie, zejména když má podávané
anestetikum hypotenzní potenciál.
Proto se, pokud je to možné, doporučuje léčbu inhibitory ACE s dlouhodobým účinkem, jako je
perindopril, vysadit jeden den před chirurgickým zákrokem.

Kašel
Při užívání inhibitorů ACE byl hlášen suchý kašel. Tento kašel je přetrvávající a ustupuje po přerušení
léčby. V případě tohoto symptomu je třeba uvažovat o iatrogenní etiologii.
Pokud je přesto upřednostňováno předepsání inhibitoru ACE, je možné zvážit pokračování léčby.

Starší pacienti
Před zahájením léčby perindoprilem je třeba vyšetřit renální funkce a hladiny draslíku. Zahajovací
dávka je následně upravena podle odpovědi krevního tlaku, zejména v případech poklesu objemu
tekutin a elektrolytů, aby se vyhnulo náhlému nástupu hypotenze.
U starších pacientů má být dávka amlodipinu zvyšována s opatrností (viz body 4.2 a 5.2).

Pediatrická populace

Účinnost a snášenlivost přípravku Perindopril/Indapamid/Amlodipin Zentiva u dětí a
dospívajících nebyla stanovena.

Upozornění na pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Léky vyvolávající hyperkalemii
Některé léky nebo terapeutické třídy mohou zvýšit výskyt hyperkalemie: aliskiren, soli draslíku,
kalium šetřící diuretika, inhibitory ACE, blokátory receptorů pro angiotenzin-II, NSAID, hepariny,
imunosupresiva, jako je cyklosporin nebo takrolimus, trimethoprim. Kombinace těchto léků zvyšuje
riziko hyperkalemie.

Současné užívání je kontraindikováno (viz bod 4.3)

Léčivá látka Interakce s Popis interakce
perindopril aliskiren

U pacientů s diabetem nebo poruchou funkce ledvin se
zvyšuje riziko hyperkalemie, zhoršují se renální funkce, a
zvyšuje se riziko kardiovaskulární morbidity a mortality.
sakubitril/valsartan Současné užití inhibitorů ACE s kombinací
sakubitril/valsartan je kvůli zvýšenému riziku angioedému
kontraindikováno (viz bod 4.3 a 4.4).


mimotělní léčba Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve se záporně
nabitými povrchy jako je dialýza nebo hemofiltrace pomocí
vysoce propustných membrán (např. polyakrylonitrilové
membrány) a aferéza nízkodenzitních lipoproteinů pomocí
dextran-sulfátu vzhledem ke zvýšenému riziku závažných
anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Pokud je potřeba tato
léčba, má být zváženo použití jiných dialyzačních membrán
nebo jiných skupin antihypertenziv.


Současné užívání se nedoporučuje

Léčivá látka Interakce s Popis interakce
perindopril aliskiren U jiných pacientů než diabetiků nebo u pacientů s poruchou
funkce ledvin se zvyšuje riziko hyperkalemie, zhoršují se
renální funkce, zvyšuje se riziko kardiovaskulární morbidity a
mortality (viz bod 4.4).
současná léčba
inhibitorem ACE a
blokátorem
receptoru pro
angiotenzin
Z literatury bylo hlášeno, že u pacientů s aterosklerotickým
onemocněním, srdečním selháním nebo s diabetem
s poškozením cílových orgánů, je současná léčba inhibitorem
ACE a blokátorem receptoru pro angiotenzin spojována s vyšší
frekvencí hypotenze, synkopy, hyperkalemie a zhoršením
renálních funkcí (zahrnující akutní renální selhání) ve srovnání
s užitím samotného blokátoru systému renin-angiotenzin-
aldosteron. Duální blokáda (např. kombinací inhibitoru ACE s
antagonistou receptoru pro angiotenzin II) má být omezena na
individuální definované případy s pečlivým monitorováním
renálních funkcí, hladin draslíku a krevního tlaku (viz bod
4.4).
estramustin Riziko zvýšených nežádoucích účinků jako je angioneurotický
edém (angioedém).
kalium šetřící
diuretika (např.
triamteren,
amilorid), doplňky
stravy obsahující
kalium nebo
náhražky soli
obsahující kalium
Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v normálu, ale
u některých pacientů se může při léčbě perindoprilem objevit
hyperkalemie, zvláště ve spojení s poruchou funkce ledvin
(aditivní účinky hyperkalemie). Kalium šetřící diuretika (např.
spironolakton, triamteren nebo amilorid), doplňky stravy
obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium
mohou vést k významnému zvýšení hladiny draslíku v séru.
Proto není kombinace perindoprilu s výše zmíněnými
přípravky doporučena. Pokud je současné podávání
indikováno, je třeba je podávat s opatrností a s pravidelnými
kontrolami hladin draslíku v séru. Použití spironolaktonu
u srdečního selhání, viz „Současná léčba, která vyžaduje
zvláštní opatrnost“.
perindopril/
indapamid
lithium

Při současném podávání lithia s inhibitory ACE bylo
zaznamenáno reverzibilní zvýšení sérových koncentrací a
toxicity lithia. Použití perindoprilu v kombinaci
s indapamidem a lithia se nedoporučuje, ale pokud je taková
kombinace nezbytná, je nutné pečlivé monitorování hladin
lithia (viz bod 4.4).


amlodipin dantrolen (infuze)

U zvířat byla po podání verapamilu a dantrolenu i.v.
pozorována letální ventrikulární fibrilace a kardiovaskulární
kolaps v souvislosti s hyperkalemií. Vzhledem k riziku
hyperkalemie se nedoporučuje současné podávání blokátorů
kalciových kanálů, jako je amlodipin, u pacientů náchylných
k maligní hypertermii a při léčbě maligní hypertermie.


Současné užívání, které vyžaduje opatrnost

Léčivá látka Interakce s Popis interakce
perindopril antidiabetika (inzulin,
perorální antidiabetika)
Epidemiologické studie naznačily, že současné podávání
inhibitorů ACE a antidiabetik (inzulin, perorální
antidiabetika) může vyvolat zvýšení účinku na snížení
krevní glukózy s rizikem hypoglykemie. Tento účinek se
zdá být pravděpodobnější během prvních týdnů
kombinované léčby a u pacientů s poruchou funkce ledvin.
kalium nešetřící
diuretika
U pacientů užívajících diuretika, zvláště u pacientů s
deplecí objemu a/nebo solí, může dojít k nadměrnému
poklesu krevního tlaku po zahájení léčby inhibitorem ACE.
Možnost hypotenzního účinku může být snížena vysazením
diuretika, zvýšením objemu nebo užitím solí před
zahájením léčby nízkými a postupně vzrůstajícími dávkami
perindoprilu.
U arteriální hypertenze, kdy počáteční diuretická léčba
může způsobit depleci soli/objemu, musí být buď léčba
diuretikem přerušena před zahájením léčby inhibitorem
ACE, v takovém případě může být léčba kalium nešetřícím
diuretikem opět zahájena nebo musí být léčba inhibitorem
ACE zahájena nízkými dávkami a postupně zvyšována.
U diuretiky léčeného městnavého srdečního selhání má být
léčba inhibitorem ACE zahájena velmi nízkými dávkami,
pouze po redukci dávky současně podávaného kalium
nešetřícího diuretika.
Ve všech případech musí být monitorovány renální funkce
(hladiny kreatininu) během prvních několika týdnů léčby
inhibitorem ACE.
kalium šetřící diuretika
(eplerenon,
spironolakton)
S eplerenonem nebo spironolaktonem v dávkách mezi 12,mg až 50 mg denně a s nízkými dávkami inhibitorů ACE:
V léčbě srdečního selhání třídy II-IV (NYHA) s ejekční
frakcí < 40 %, a s předchozí léčbou inhibitory ACE a
kličkovými diuretiky, riziko hyperkalemie, potenciálně
letální, zvláště v případě nedodržování předpisu dávkování
v této kombinaci.
Před zahájením léčby touto kombinací zkontrolujte, že není
přítomná hyperkalemie a porucha funkce ledvin.
Pečlivé monitorování kalemie a kreatininemie je
doporučeno na začátku léčby jednou týdně v prvním měsíci
léčby a poté jednou za měsíc.
racekadotril, inhibitory
mTOR (např.
sirolimus, everolimus,
temsirolimus)
Souběžné užívání inhibitorů ACE s racekadotrilem a
inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) může vést ke zvýšenému riziku angioedému
(viz bod 4.4).




trimethoprim,
kotrimoxazol
(trimethoprim/sulfamet
hoxazol)
Při podávání perindoprilu společně s dalšími látkami, které
zvyšují sérové kalium, jako je trimethoprim a kotrimoxazol
(trimethoprim/sulfamethoxazol), je zapotřebí opatrnost,
protože o trimethoprimu je známo, že se chová jako kalium
šetřící diuretikum jako amilorid (viz bod 4.4).
cyklosporin Při souběžném užívání inhibitorů ACE a cyklosporinu se
může objevit hyperkalemie. Doporučuje se kontrolovat
hladinu draslíku v séru.
heparin Při souběžném užívání inhibitorů ACE a heparinu se může
objevit hyperkalemie. Doporučuje se kontrolovat hladinu
draslíku v séru.
indapamid léky vyvolávající
torsade de pointes

Vzhledem k riziku hypokalemie má být indapamid užíván
s opatrností ve spojení s léčivými přípravky, které
vyvolávají torsade de pointes, jako jsou: antiarytmika třídy
IA (chinidin, hydrochinidin, disopyramid); antiarytmika
třídy III (amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretylium, sotalol);
některá neuroleptika (chlorpromazin, cyamemazin,
levomepromazin, thioridazin, trifluoperazin); benzamidy
(amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid); butyrofenony
(droperidol, haloperidol); jiná neuroleptika (pimozid);
ostatní látky jako je bepridil, cisaprid, difemanilium,
erythromycin i.v., halofantrin, mizolastin, moxifloxacin,
pentamidin, sparfloxacin, vinkamin i.v., metadon,
astemizol, terfenadin. Prevence nízkých hladin draslíku a
v případě potřeby korekce: monitorování QT intervalu.
léky snižující hladiny
draslíku
Amfotericin B (i.v.), glukokortikoidy a mineralokortikoidy
(systémové podání), tetrakosaktid, stimulační laxativa:
Zvýšené riziko nízkých hladin draslíku (aditivní účinek).
Sledování hladin draslíku a korekce v případě potřeby;
zvláštní opatrnosti je zapotřebí v případech léčby srdečními
glykosidy.
Mají se používat nestimulační laxativa.
digitalisové přípravky Nízké hladiny draslíku podporují toxické účinky digitalisu.
Hladiny draslíku a EKG mají být monitorovány a léčba,
pokud je to nezbytné, znovu zvážena.
alopurinol Současná léčba s indapamidem může zvýšit výskyt
hypersenzitivních reakcí na alopurinol.
perindopril
/indapamid
baklofen Zvýšený antihypertenzní účinek. Sledujte krevní tlak a v
případě potřeby upravte dávku antihypertenziva.
nesteroidní
antiflogistika (NSAID)
(včetně kyseliny
acetylsalicylové v
dávce ≥ 3 g/den)

Pokud jsou inhibitory ACE podávány současně
s nesteroidními antiflogistiky (tj. kyselina acetylsalicylová
v protizánětlivých dávkách, inhibitory COX-2 a
neselektivní NSAID) může se projevit zeslabení
antihypertenzního účinku. Současné podávání inhibitorů
ACE a NSAID může způsobovat zvýšené riziko zhoršení
renálních funkcí včetně možného akutního renálního
selhání a zvýšení hladiny draslíku v krevním séru, zejména
u pacientů, u kterých již byla renální funkce zhoršená. Tato
kombinace se má podávat s opatrností, zejména u starších
osob. Pacienti mají být adekvátně hydratováni a je třeba
pravidelně monitorovat renální funkce při zahajování léčby
a pravidelně v průběhu léčby.


amlodipin inhibitory CYP3A4

Současné užívání amlodipinu se silnými nebo středně
silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory proteázy, azolová
antimykotika, makrolidy jako erythromycin nebo
klarithromycin, verapamil nebo diltiazem) mohou vyvolat
signifikantní zvýšení expozice amlodipinu, což vede
k zvýšenému riziku hypotenze. Klinický projev těchto
farmakokinetických změn může být výraznější u starších
osob. Proto může být zapotřebí klinické monitorování a
úprava dávky.
takrolimus

Při současném užívání takrolimu s amlodipinem existuje
riziko zvýšené hladiny takrolimu v krvi. Aby se zamezilo
toxicitě takrolimu, je u pacientů léčených takrolimem při
současném podávání amlodipinu třeba monitorovat hladiny
takrolimu v krvi a v případě potřeby upravit dávkování
takrolimu.
inhibitory mTOR
(mechanistic target of
rapamycin)
Inhibitory mTOR, jako je sirolimus, temsirolimus a
everolimus, jsou substráty CYP3A. Amlodipin je slabým
inhibitorem CYP3A. Při souběžném použití inhibitorů
mTOR může amlodipin zvýšit expozici inhibitorům
mTOR.


Současné užívání, které vyžaduje opatrnost

Léčivá látka Interakce s Popis interakce
perindopril antihypertenziva a
vazodilatancia

Současné užívání těchto látek může zvýšit hypotenzivní
účinek perindoprilu. Současné užití s nitroglycerinem a
dalšími nitráty nebo jinými vazodilatancii může dále snížit
krevní tlak.
alopurinol,
cytostatika nebo
imunosupresiva,
systémové
kortikosteroidy nebo
prokainamid
Současné podávání s inhibitory ACE může vést ke zvýšení
rizika leukopenie (viz bod 4.4).


anestetika

Inhibitory ACE mohou zesílit hypotenzivní působení
některých anestetik (viz bod 4.4).

gliptiny (linagliptin,
saxagliptin,
sitagliptin,
vildagliptin)
Zvýšené riziko angioedému u pacientů léčených současně
i inhibitorem ACE kvůli gliptinem snížené aktivitě
dipeptidylpeptidázy IV (DPP-IV).

sympatomimetika

Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzivní účinky
inhibitorů ACE.
zlato

Nitritoidní reakce (se symptomy jako zčervenání v obličeji,
nauzea, zvracení a hypotenze) byly vzácně zaznamenány
u pacientů léčených injekcemi zlata (natrium-aurothiomalát)
a současně inhibitorem ACE včetně perindoprilu.
indapamid kalium šetřící
diuretika (amilorid,
spironolakton,
triamteren)
I když jsou racionální kombinace u některých pacientů
užitečné, hypokalemie nebo hyperkalemie se mohou i tak
vyskytnout (zejména u pacientů s renálním selháním nebo
diabetem). Plazmatické hladiny draslíku a EKG mají být
monitorovány, a v případě potřeby překontrolovány.


metformin Zvýšené riziko laktátové acidózy po podání metforminu,
navozené možnou poruchou funkce ledvin v souvislosti
s podáváním diuretik, zvláště kličkových diuretik.
Nepoužívejte metformin, pokud plazmatické hladiny
kreatininu překročí 15 mg/l (135 μmol/l) u mužů a 12 mg/l
(110 μmol/l) u žen.
jodované kontrastní
látky

Při dehydrataci způsobené diuretiky existuje zvýšené riziko
akutního renálního selhání, zvláště pokud se použijí vysoké
dávky jodovaných kontrastních látek. Před podáním jodované
látky je nutná rehydratace.
vápník (soli)

Riziko zvýšených hladin vápníku následkem snížené
eliminace vápníku močí.
cyklosporin,
takrolimus

Riziko zvýšených hladin kreatininu beze změny hladin
cyklosporinu v oběhu, i v nepřítomnosti deplece solí a vody.
kortikosteroidy,
tetrakosaktid
(systémové podání)
Snížení antihypertenzivního účinku (retence soli a vody
vyvolaná kortikosteroidy).

perindopril/
indapamid
antidepresiva
imipraminového
typu (tricyklická),
neuroleptika
Zvýšení antihypertenzivního účinku a rizika ortostatické
hypotenze (aditivní účinek).

amlodipin induktory CYP3A4

Při souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou
měnit plazmatické koncentrace amlodipinu. Proto je
zapotřebí během souběžné léčby, zejména silnými induktory
CYP3A4 (např. rifampicin, třezalka tečkovaná), a po ní
monitorovat krevní tlak a případně zvážit úpravu dávky.
Užívání amlodipinu s grapefruitem či grapefruitovou šťávou
není doporučeno, protože u některých pacientů může vést
k vyšší biologické dostupnosti amlodipinu působící větší
pokles krevního tlaku.
jiná antihypertenziva Účinky amlodipinu na snížení krevního tlaku mohou zesílit
účinky na snížení krevního tlaku jiných léčivých přípravků
s antihypertenzními vlastnostmi.
cyklosporin

Nebyly provedeny žádné studie interakcí s cyklosporinem a
amlodipinem u zdravých dobrovolníků nebo jiných populací
vyjma pacientů po transplantaci ledvin, u nichž bylo
pozorováno variabilní zvýšení minimálních koncentrací
cyklosporinu (v průměru 0–40 %). Je třeba uvážit sledování
hladin cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledvin
léčených amlodipinem a podle potřeby snížit dávku
cyklosporinu.
simvastatin Společné podání násobných dávek 10 mg amlodipinu s mg simvastatinu vedlo k 77% nárůstu v expozici
simvastatinu ve srovnání se simvastatinem podávaným
samostatně. Omezte dávku simvastatinu na 20 mg denně
u pacientů užívajících amlodipin.
atorvastatin, digoxin,
warfarin
V klinických studiích interakcí neovlivnil amlodipin
farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu ani warfarinu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Přípravek Perindopril/Indapamid/Amlodipin Zentiva se nedoporučuje během prvního trimestru
těhotenství. Přípravek Perindopril/Indapamid/Amlodipin Zentiva je kontraindikován během druhého a
třetího trimestru těhotenství.
Přípravek Perindopril/Indapamid/Amlodipin Zentiva je kontraindikován během kojení. Při rozhodnutí
o tom, zda nepokračovat v kojení nebo v léčbě přípravkem Perindopril/Indapamid/Amlodipin Zentiva
má být zvážena důležitost terapie pro matku.

Těhotenství

V souvislosti s perindoprilem
Užívání inhibitorů ACE se nedoporučuje v prvním trimestru těhotenství (viz bod 4.4). Užívání
inhibitorů ACE je kontraindikováno ve druhém a třetím trimestru těhotenství (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické údaje ohledně rizika teratogenity po expozici inhibitorům ACE v prvním trimestru
těhotenství nejsou průkazné; avšak malé zvýšení rizika nelze vyloučit. Pokud není pokračující léčba
inhibitorem ACE nezbytná, mají být pacientky plánující těhotenství převedeny na alternativní způsoby
antihypertenzní léčby, které mají ověřený bezpečnostní profil pro použití v těhotenství.
Když je diagnostikováno těhotenství, musí být léčba inhibitory ACE ihned ukončena, a je-li to
vhodné, má se zavést alternativní léčba.
Expozice léčbě inhibitorem ACE během druhého a třetího trimestru vyvolává u lidí fetotoxicitu
(snížení renálních funkcí, oligohydramnion, retardaci osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální
selhání, hypotenzi, hyperkalemii). (Viz bod 5.3).
Pokud by expozice inhibitoru ACE nastala od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se
ultrazvukové vyšetření funkce ledvin a lebky. Děti matek, které užívaly v těhotenství inhibitory ACE,
mají být pečlivě sledovány pro možnou hypotenzi (viz také body 4.3 a 4.4).

V souvislosti s indapamidem
Neexistuje žádné nebo jen omezené množství údajů (méně než 300 těhotenských výstupů) o použití
indapamidu u těhotných žen. Dlouhodobé vystavení působení thiazidů během třetího trimestru
těhotenství může snížit objem plazmy u matky a uteroplacentální krevní perfúzi, což může vyvolat
fetoplacentální ischémii a retardaci růstu.

Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky s ohledem na reprodukční toxicitu
(viz bod 5.3). Jako preventivní opatření je vhodné zabránit užívání indapamidu během těhotenství.

V souvislosti s amlodipinem
Bezpečnost amlodipinu v těhotenství u člověka nebyla stanovena.
Ve studiích na zvířatech byla při vysokých dávkách pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3).
Proto se jeho použití v těhotenství doporučuje pouze tehdy, pokud neexistuje jiná bezpečnější
alternativa a pokud onemocnění samo o sobě vede k většímu riziku pro matku a plod.

Kojení
Přípravek Perindopril/Indapamid/Amlodipin Zentiva je během kojení kontraindikován (viz bod 4.3).

V souvislosti s perindoprilem
Nejsou k dispozici žádné údaje vztahující se k používání perindoprilu během kojení, kojícím ženám se
proto nedoporučuje užívat perindopril a má být upřednostněna alternativní léčba s lépe objasněným
bezpečnostním profilem, obzvláště pokud jde o novorozence nebo předčasně narozené děti.

V souvislosti s indapamidem
Neexistují dostatečné informace o vylučování indapamidu/jeho metabolitů do lidského mateřského
mléka. Může se vyskytnout hypersenzitivita na léky odvozené od sulfonamidu a hypokalemie. Riziko
pro novorozence/kojence nelze vyloučit.


Indapamid je úzce příbuzný s thiazidovými diuretiky, která jsou během kojení spojena se snížením
nebo dokonce potlačením laktace.
Indapamid je během kojení kontraindikován.

V souvislosti s amlodipinem
Amlodipin je vylučován do lidského mateřského mléka. Množství maternální dávky, které přechází do
kojence, se odhaduje s mezikvartilovým rozpětím 3-7 % (max. 15 %). Účinek amlodipinu na kojence
není známý.

Fertilita

V souvislosti s perindoprilem a indapamidem
Studie reprodukční toxicity neprokázaly žádný vliv na fertilitu samic a samců potkanů (viz bod 5.3).
Neočekávají se žádné účinky na fertilitu u člověka.

V souvislosti s amlodipinem
U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly pozorovány reverzibilní biochemické
změny v hlavičce spermie. Klinické údaje o možném vlivu amlodipinu na fertilitu nejsou dostatečné.
V jedné studii s potkany byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Perindopril/Indapamid/Amlodipin Zentiva má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat
stroje.
Jestliže pacienti užívající přípravek Perindopril/Indapamid/Amlodipin Zentiva mají závratě, bolesti
hlavy, únavu nebo nauzeu, může být jejich schopnost reagovat narušena. Opatrnost je doporučována
zejména na začátku léčby.

4.8 Nežádoucí účinky

V souvislosti s kombinací perindopril/indapamid

Souhrn bezpečnostního profilu
Podávání perindoprilu inhibuje osu renin-angiotenzin-aldosteron a má tendenci snižovat ztráty
draslíku způsobené indapamidem.
U čtyř procent pacientů léčených kombinací 5 mg perindopril-argininu/1,25 mg indapamidu byla
zaznamenána hypokalemie (hladina draslíku < 3,4 mmol/l).
U šesti procent pacientů léčených kombinací 10 mg perindopril-argininu/2,5 mg indapamidu byla
zaznamenána hypokalemie (hladina draslíku < 3,4 mmol/l).

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou:
- s perindoprilem: závrať, bolest hlavy, parestézie, dysgeuzie, porucha vidění, vertigo, tinitus,
hypotenze, kašel, dyspnoe, bolest břicha, zácpa, dyspepsie, průjem, nauzea, zvracení, pruritus,
vyrážka, svalové křeče a astenie.
- s indapamidem: hypersenzitivní reakce, zejména dermatologické u subjektů s predispozicí
k alergickým a astmatickým reakcím a makulopapulárním vyrážkám.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky byly pozorovány během léčby kombinací perindopril/indapamid a byly
zařazeny pod následující frekvence výskytu: Velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100, < 1/10), méně
časté (≥ 1/1 000, < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000, < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo
(z dostupných údajů nelze určit).



Třída orgánového
systému MedDRA
Nežádoucí účinky Frekvence
Perindopril Indapamid
Infekce a infestace Rinitida Velmi vzácné -
Poruchy krve a
lymfatického systému
Eozinofilie Méně časté* -
Agranulocytóza (viz bod 4.4) Velmi vzácné Velmi vzácné
Aplastická anemie - Velmi vzácné
Pancytopenie Velmi vzácné -
Leukopenie Velmi vzácné Velmi vzácné
Neutropenie (viz bod 4.4) Velmi vzácné -
Hemolytická anemie Velmi vzácné Velmi vzácné
Trombocytopenie (viz bod
4.4)
Velmi vzácné Velmi vzácné
Poruchy imunitního
sytému
Hypersenzitivita (reakce,
zejména dermatologické,
u subjektů s predispozicí
k alergickým a astmatickým
reakcím)
Poruchy metabolismu
a výživy
Hypoglykemie (viz body 4.4 a
4.5)
Méně časté* -
Hyperkalemie, reverzibilní po
přerušení léčby (viz bod 4.4)
Méně časté* -
Hyponatremie (viz bod 4.4) Méně časté* Není známo
Hyperkalcemie - Velmi vzácné
Deplece draslíku
s hypokalemií, u určitých
rizikových populací zvláště
závažná (viz bod 4.4)
Poruchy spánku Méně časté -
Deprese Méně časté -
Zmatenost Velmi vzácné -
Poruchy nervového
systému
Závratě Časté -
Bolest hlavy Časté Vzácné
Parestezie Časté Vzácné
Dysgeuzie Časté -
Somnolence Méně časté* -
Synkopa Méně časté* Není známo
Cévní mozková příhoda,
pravděpodobně sekundárně
při nadměrné hypotenzi
u vysoce rizikových pacientů
(viz bod 4.4)
Velmi vzácné -
Možnost vzniku
jaterní encefalopatie v případě
jaterní insuficience (viz body
4.3 a 4.4)
- Není známo
Poruchy oka Poruchy vidění Časté Není známo
Myopie (viz bod 4.4) - Není známo
Rozmazané vidění - Není známo
Choroidální efuze - Není známo


Poruchy ucha a
labyrintu
Vertigo Časté Vzácné
Tinitus Časté -
Srdeční poruchy Palpitace Méně časté* -
Tachykardie Méně časté* -
Angina pectoris (viz bod 4.4) Velmi vzácné -
Arytmie (včetně bradykardie,
ventrikulární tachykardie,
fibrilace síní)
Velmi vzácné Velmi vzácné
Infarkt myokardu,
pravděpodobně sekundárně
k nadměrné hypotenzi u
vysoce rizikových pacientů
(viz bod 4.4)
Velmi vzácné -
Torsade de pointes
(potenciálně fatální) (viz body
4.4 a 4.5)
Zčervenání Vzácné -
Raynaudův fenomén Není známo -
Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy
Kašel (viz bod 4.4) Časté -
Dyspnoe Časté -
Bronchospazmus Méně časté -
Eozinofilní pneumonie Velmi vzácné -
Gastrointestinální
poruchy
Bolest břicha Časté -
Zácpa Časté Vzácné
Průjem Časté -
Dyspepsie Časté -
Nauzea Časté Vzácné
Zvracení Časté Méně časté
Sucho v ústech Méně časté Vzácné
Pankreatitida Velmi vzácné Velmi vzácné
Poruchy jater a
žlučových cest
Hepatitida (viz bod 4.4) Velmi vzácné Není známo
Abnormální hepatální funkce - Velmi vzácné
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Pruritus Časté -
Vyrážka Časté -
Makulopapulární vyrážka - Časté
Kopřivka (viz bod 4.4) Méně časté Velmi vzácné
Angioedém (viz bod 4.4) Méně časté Velmi vzácné
Purpura - Méně časté
Hyperhidróza Méně časté -
Fotosenzitivní reakce Méně časté* Není známo
Pemfigoid Méně časté* -
Zhoršení psoriázy Vzácné* -
Erythema multiforme Velmi vzácné -
Toxická epidermální
nekrolýza
- Velmi vzácné
Stevensův-Johnsonův
syndrom
- Velmi vzácné


Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Svalové křeče Časté -
Možnost zhoršení stávajícího
systémového lupus
erythematodes
Myalgie Méně časté* -
Poruchy ledvin a
močových cest
Renální nedostatečnost Méně časté -
Anurie/Oligurie Vzácné -
Akutní renální selhání Vzácné Velmi vzácné
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Erektilní dysfunkce Méně časté -
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Astenie Časté -
Bolest na hrudníku Méně časté* -
Malátnost Méně časté* -
Periferní edém Méně časté* -
Pyrexie Méně časté* -
Únava - Vzácné
Vyšetření Zvýšení hladin urey v krvi Méně časté* -
Zvýšení hladin kreatininu
v krvi
Méně časté* -
Zvýšení hladin bilirubinu
v krvi
Vzácné -
Zvýšení hladiny jaterních
enzymů
Vzácné Není známo
Snížení hemoglobinu a
hematokritu (viz bod 4.4)
Velmi vzácné -
Zvýšená hladina glukózy
v krvi
- Není známo
Zvýšená hladina kyseliny
močové v krvi
- Není známo
EKG: prodloužený interval
QT (viz body 4.4 a 4.5)
* Frekvence vypočítaná z klinických studií pro nežádoucí účinky zjištěné ze spontánního hlášení.

V souvislosti s amlodipinem

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky během léčby jsou somnolence, závrať, bolest hlavy, palpitace,
zarudnutí, bolesti břicha, nauzea, otoky kotníků, edémy a únava.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky byly pozorovány a hlášeny během léčby amlodipinem a byly zařazeny
pod následující frekvence výskytu: Velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100, < 1/10), méně časté
(≥ 1/1 000, < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000, < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo
(z dostupných údajů nelze určit).
V rámci každé skupiny frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.



Třída orgánového
systému MedDRA
Nežádoucí účinky Frekvence
Poruchy krve a
lymfatického systému
Leukocytopenie, trombocytopenie Velmi vzácné
Poruchy imunitního
systému
Alergické reakce Velmi vzácné
Poruchy metabolismu
a výživy
Hyperglykemie Velmi vzácné
Psychiatrické
poruchy
Deprese, změny nálad (včetně úzkosti), insomnie Méně časté
Zmatenost Vzácné
Poruchy nervového
systému
Somnolence, závrať, bolest hlavy (zejména na
začátku léčby)
Časté
Třes, dysgeuzie, synkopa, hypestezie, parestezie Méně časté
Hypertonie, periferní neuropatie Velmi vzácné
Extrapyramidová porucha Není známo
Poruchy oka Poruchy vidění (včetně diplopie) Časté
Poruchy ucha a
labyrintu
Tinitus Méně časté
Srdeční poruchy Palpitace Časté
Arytmie (včetně bradykardie, ventrikulární
tachykardie a atriální fibrilace)
Méně časté
Infarkt myokardu Velmi vzácné
Cévní poruchy Zarudnutí kůže Časté
Hypotenze Méně časté
Vaskulitida Velmi vzácné
Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy
Dyspnoe Časté
Kašel, rinitida Méně časté
Gastrointestinální
poruchy
Bolest břicha, nauzea, dyspepsie, změny
vyprazdňování (včetně průjmu a zácpy)
Časté
Zvracení, sucho v ústech Méně časté
Pankreatitida, gastritida, hyperplazie dásní Velmi vzácné
Poruchy jater a
žlučových cest
Hepatitida, žloutenka, zvýšení jaterních enzymů* Velmi vzácné
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Alopecie, purpura, změna zbarvení kůže,
hyperhidróza, pruritus, vyrážka, exantém, kopřivka
Méně časté
Angioedém, erythema multiforme, exfoliativní
dermatitida, Stevensův-Johnsonův syndrom,
Quinckeho edém, fotosenzitivita
Velmi vzácné
Toxická epidermální nekrolýza Není známo
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Otok kotníku, svalové křeče Časté
Artralgie, myalgie, bolest v zádech Méně časté
Poruchy ledvin a
močových cest
Poruchy močení, nykturie, zvýšená frekvence
močení
Méně časté


Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Impotence, gynekomastie Méně časté
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Edém Velmi časté
Únava, astenie Časté
Bolest na hrudi, bolest, malátnost Méně časté
Vyšetření Zvýšená tělesná hmotnost, snížená tělesná hmotnost Méně časté
*Většinou konzistentní s cholestázou.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Neexistují žádné zkušenosti s předávkováním přípravkem Perindopril/Indapamid/Amlodipin Zentiva.

Symptomy
V souvislosti s kombinací perindopril/indapamid
Nejpravděpodobnější nežádoucí účinek v případě předávkování je hypotenze, někdy spojená
s nauzeou, zvracením, křečemi, závratěmi, ospalostí, duševní zmateností, oligurií, která může vést
k anurii (vzhledem k hypovolémii). Mohou se vyskytnout poruchy rovnováhy soli a tekutin (nízké
hladiny sodíku, nízké hladiny draslíku).

V souvislosti s amlodipinem
Zkušenosti s úmyslným předávkováním u lidí jsou omezené.
Dostupné údaje ukazují, že výrazné předávkování může způsobit rozsáhlou periferní vasodilataci a
pravděpodobně reflexní tachykardii. Byla hlášena výrazná a pravděpodobně prolongovaná systémová
hypotenze vedoucí až k šoku s fatálním zakončením.

Nekardiogenní plicní edém byl vzácně hlášen v důsledku předávkování amlodipinem, nástup se může
projevit až opožděně (24-48 hodin po požití) a může vyžadovat ventilační podporu. Včasná
resuscitační opatření (včetně hypervolemie) k udržení perfuze a srdečního výdeje mohou být
spouštějící faktory.

Opatření
V souvislosti s kombinací perindopril/indapamid
První léčebná opatření jsou rychlá eliminace požitého přípravku/přípravků žaludečním výplachem
a/nebo podání aktivního uhlí, poté obnova rovnováhy tekutin a elektrolytů ve specializovaném centru,
dokud se stav nenavrátí k normálu.
Pokud se vyskytne výrazná hypotenze, je možné ji léčit položením pacienta do vodorovné polohy
vleže na zádech s hlavou níže. Pokud je to nutné, může být podána intravenózní infuze izotonického
roztoku chloridu sodného nebo se použije jiná metoda expanze objemu.
Perindoprilát, aktivní forma perindoprilu, může být dialyzován (viz bod 5.2).



V souvislosti s amlodipinem
Klinicky významná hypotenze v důsledku předávkování amlodipinem vyžaduje aktivní podporu
kardiovaskulárních funkcí včetně častého sledování srdeční a respirační funkce, zvednutí končetin a
zvýšené pozornosti cirkulujícímu objemu tekutin a objemu vyloučené moči.
Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku mohou být užitečné vazokonstrikční látky, pokud není
jejich aplikace kontraindikována. K potlačení účinku blokátorů kalciových kanálů může být užitečné
podat intravenózně kalcium-glukonát.
V některých případech může být prospěšné provést výplach žaludku. Bylo prokázáno, že podání
aktivního uhlí zdravým dobrovolníkům během až 2 hodin po požití 10 mg amlodipinu snižuje rychlost
absorpce amlodipinu.
Vzhledem k tomu, že amlodipin se ve značné míře váže na bílkoviny v plazmě, dialýza nemá při
předávkování větší význam.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: látky působící na renin-angiotenzinový systém, ACE inhibitory,
kombinace, ATC kód: C09BX
Přípravek Perindopril/Indapamid/Amlodipin Zentiva je kombinací tří antihypertenzivních složek
s doplňkovými mechanismy ke kontrole krevního tlaku u pacientů s esenciální hypertenzí:
perindopril, inhibitor ACE, indapamid, chlorosulfonamidové diuretikum a amlodipin, inhibitor
transportu kalciových iontů ze skupiny dihydropyridinů. Kombinace těchto látek má aditivní
antihypertenzní účinek, který snižuje krevní tlak ve větší míře než každá látka samostatně.

Mechanismus účinku

V souvislosti s perindoprilem
Perindopril je inhibitor angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE inhibitor), který přeměňuje
angiotenzin I na angiotenzin II, vazokonstrikční látku; navíc enzym stimuluje sekreci aldosteronu
kůrou nadledvin a stimuluje degradaci vazodilatační látky bradykininu na neaktivní heptapeptidy.

To má za následek:
˗ snížení sekrece aldosteronu,
˗ zvýšení plazmatické aktivity reninu, přičemž aldosteron již neuplatňuje svou negativní zpětnou
vazbu,
˗ pokles celkové periferní rezistence s preferenčním účinkem na cévní řečiště ve svalech a
ledvinách, aniž by tento pokles byl doprovázen při dlouhodobé léčbě retencí soli a vody nebo
reflexní tachykardií.
Antihypertenzní účinek perindoprilu se také projevuje u pacientů s nízkou nebo normální koncentrací
reninu. Perindopril účinkuje prostřednictvím svého aktivního metabolitu, perindoprilátu. Ostatní
metabolity jsou neaktivní.

Perindopril snižuje práci srdce:
˗ vazodilatačním účinkem na žíly, který je pravděpodobně způsobený změnami v metabolismu
prostaglandinů: snížení preloadu,
˗ snížením celkové periferní rezistence: snížení afterloadu.

Studie provedené u pacientů se srdeční insuficiencí prokázaly:
˗ pokles plnícího tlaku v levé i pravé komoře,
˗ snížení celkové periferní vaskulární rezistence,
˗ zvýšení srdečního výdeje a zlepšení srdečního indexu,


˗ zvýšení regionálního průtoku krve svaly. Bylo prokázáno též významné zlepšení zátěžových
testů.

V souvislosti s indapamidem
Indapamid je sulfonamidový derivát s indolovým kruhem, farmakologicky příbuzný thiazidové
skupině diuretik. Indapamid působí inhibicí zpětné absorpce sodíku v kortikálním dilučním segmentu.
Zvyšuje vylučování sodíku a chloridů močí a v menší míře i vylučování draslíku a hořčíku, čímž
zvyšuje objem moči a má antihypertenzivní účinek.

V souvislosti s amlodipinem
Amlodipin je inhibitor přenosu kalciových iontů ze skupiny dihydropyridinu (blokátor pomalých
kalciových kanálů nebo antagonista kalciových iontů), a inhibuje tak membránový transport
kalciových iontů do hladkého svalstva srdce a cévních stěn.
Mechanismus antihypertenzního účinku amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na
hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, kterým amlodipin vyvolává ústup anginózních
bolestí, nebyl dosud zcela popsán; je však známo, že amlodipin omezuje celkovou ischemickou zátěž
srdečního svalu dvěma mechanismy:

Amlodipin rozšiřuje periferní arterioly, a tak snižuje celkový periferní odpor („afterload“), proti
němuž musí srdce krev pumpovat. Srdeční frekvence zůstává stabilní, toto snížení vede ke snížení
spotřeby energie a kyslíku.

Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně i rozšíření hlavních koronárních artérií a
koronárních arteriol, a to jak v normální oblasti, tak v oblasti ischemické. Toto rozšíření u pacientů
s koronárními arteriálními spasmy (Prinzmetalova neboli variantní angina pectoris) zvyšuje přívod
kyslíku do srdečního svalu.

Farmakodynamické účinky

V souvislosti s perindoprilem
Perindopril je účinný ve všech stádiích hypertenze: mírné, středně těžké i těžké. Vede ke snížení
systolického a diastolického arteriálního krevního tlaku v poloze vleže i vstoje.
Maximální antihypertenzní účinek nastupuje za 4 až 6 hodin po užití jednorázové dávky a trvá
nejméně po dobu 24 hodin.
Reziduální blokáda angiotenzin konvertujícího enzymu po 24 hodinách je vysoká, okolo 80 %.
U pacientů, kteří odpovídají na léčbu, dochází k normalizaci krevního tlaku po jednom měsíci léčby
bez následné tachyfylaxe.
Vysazení léčby neprovází rebound fenomén u hypertenze.
Perindopril má vazodilatační vlastnosti a obnovuje elasticitu hlavního arteriálního řečiště, koriguje
histomorfologické změny v rezistentních artériích a vyvolává snížení hypertrofie levé komory.
V případě potřeby přidáním thiazidového diuretika dochází k synergistickému aditivnímu účinku.
Kombinace inhibitoru angiotenzin-konvertujícího enzymu a thiazidového diuretika snižuje riziko
hypokalemie vyvolané samotným diuretikem.

V souvislosti s indapamidem
Indapamid v monoterapii má antihypertenzní účinek, který přetrvává 24 hodin. Tento účinek se
projevuje v dávkách, ve kterých jsou diuretické vlastnosti minimální.
Jeho antihypertenzní účinek je proporcionální ke zlepšení arteriální compliance a snížení celkové a
arteriální periferní vaskulární rezistence.
Indapamid snižuje hypertrofii levé komory.
Když je dávka thiazidového a thiazidům podobného diuretika překročena, antihypertenzní účinek
dosahuje plateau, zatímco nežádoucí účinky se dále zvyšují. Jestliže je léčba neefektivní, dávka se
nesmí zvyšovat.
Navíc bylo prokázáno, že krátkodobě, střednědobě a dlouhodobě indapamid u hypertenzních pacientů:
˗ nemá účinek na lipidový metabolismus: triglyceridy, LDL cholesterol a HDL cholesterol,


˗ nemá účinek na metabolismus sacharidů, ani u pacientů s diabetem.

V souvislosti s kombinací perindopril/indapamid
U hypertoniků jakéhokoli věku vykazuje kombinace perindopril-arginin/indapamid v dávce 5 mg/1,mg na dávce závislý antihypertenzní účinek na diastolický a systolický arteriální tlak v poloze vleže i
vestoje. Tento antihypertenzní účinek přetrvává 24 hodin. Snížení krevního tlaku je dosaženo za
necelý měsíc bez tachyfylaxe; ukončení léčby neprovází rebound fenomén. V klinických studiích
vedlo současné podávání perindoprilu a indapamidu ve srovnání s jednotlivě podanými látkami k
antihypertenznímu účinku synergistické povahy.

V souvislosti s amlodipinem
U pacientů s hypertenzí při podávání amlodipinu jedenkrát denně došlo ke klinicky signifikantnímu
snížení krevního tlaku v průběhu 24 hodin, a to jak vleže, tak vestoje. Díky pomalému nástupu účinku
nedochází při podávání amlodipinu k akutní hypotenzi.

Klinická účinnost a bezpečnost

V souvislosti s perindoprilem
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) v klinických studiích
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu se
známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů
s onemocněním diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze.
Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další
inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu ke standardní terapii
inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

V souvislosti s kombinací perindopril/indapamid
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie PICXEL hodnotila
echokardiograficky účinnost kombinace perindoprilu/indapamidu na hypertrofii levé komory oproti
enalaprilu v monoterapii.
Ve studii PICXEL byli pacienti s hypertenzí a s hypertrofií levé komory (definovanou jako index
masy levé komory (LVMI) > 120 g/m2 u mužů a > 100 g/m2 u žen) randomizováni buď k léčbě
kombinací perindopril-erbumin 2 mg (odpovídající perindopril-argininu 2,5 mg)/indapamid 0,625 mg
nebo k léčbě enalaprilem v dávce 10 mg jednou denně po dobu jednoho roku léčby. Dávka byla
upravena podle kontroly krevního tlaku až do dávky 8 mg perindopril-erbuminu (odpovídající 10 mg
perindopril-argininu) a 2,5 mg indapamidu nebo 40 mg enalaprilu jednou denně. Pouze 34 % pacientů
zůstalo léčeno kombinací perindopril 2 mg (odpovídající 2,5 mg perindopril-argininu)/indapamid
0,625 mg (versus 20 % enalapril 10 mg).


Na konci léčby se LVMI snížil významněji u skupiny užívající perindopril/indapamid (-10,1 g/m2),
než u skupiny užívající enalapril (-1,1 g/m2) u všech randomizovaných pacientů. Rozdíl mezi
skupinami ve změně LVMI byl -8,3 (95% CI (-11,5; - 5,0), p < 0,0001).
Lepší účinek na LVMI byl dosažen u vyšších dávek kombinace perindopril/indapamid než u
licencovaných kombinací perindopril/indapamid 2,5 mg/0,625 mg a perindopril/indapamid
mg/1,25 mg.
Co se týče krevního tlaku, odhadnutý průměr rozdílů mezi skupinami u randomizované populace byl
-5,8 mmHg (95% CI (-7,9; -3,7), p < 0,0001) pro systolický krevní tlak a -2,3 mmHg (95% CI (-3,6;
-0,9), p = 0,0004) pro diastolický krevní tlak, ve prospěch skupiny užívající kombinaci
perindopril/indapamid.

V souvislosti s amlodipinem
Při podání amlodipinu nebyly zjištěny žádné nežádoucí metabolické účinky na lipidy ani změny jejich
plazmatických koncentrací a podávání je vhodné i u pacientů s astmatem, diabetem či dnou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Současné podávání kombinace perindopril/indapamid a amlodipinu nemění farmakokinetické
vlastnosti léčivých látek v porovnání s jejich podáním samostatně.

Absorpce a
biologická
dostupnost

perindopril Po perorálním podání je perindopril rychle absorbován a
maximální koncentrace dosahuje za 1 hodinu. Plazmatický
poločas perindoprilu činí 1 hodinu.
Konzumace jídla snižuje konverzi na perindoprilát, a tím i
biologickou dostupnost; perindopril má být podáván perorálně
v jedné denní dávce ráno před jídlem.
indapamid Indapamid je rychle a kompletně absorbován z trávicího traktu.
Maximální plazmatické koncentrace je u člověka dosaženo
přibližně za jednu hodinu po perorálním podání přípravku.
amlodipin Po perorálním podání terapeutických dávek se amlodipin dobře
absorbuje, maximální plazmatické koncentrace dosahuje za až 12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost je
přibližně mezi 64 a 80 %. Biologická dostupnost amlodipinu
není ovlivněna jídlem.
Distribuce

perindopril Distribuční objem volného perindoprilátu činí přibližně 0,l/kg. Vazba perindoprilátu na proteiny krevní plazmy je 20 %,
zejména na angiotenzin-konvertující enzym, je však závislá na
koncentraci.
indapamid Vazba na plazmatické proteiny je 79 %.
amlodipin Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. In vitro studie ukázaly,
že vazba amlodipinu na bílkoviny krevní plazmy je přibližně
97,5 %.
Biotransformace
a eliminace
perindopril Perindopril je proléčivo. Dvacet sedm procent podané dávky
perindoprilu se do krevního řečiště dostává ve formě aktivního
metabolitu perindoprilátu. Kromě perindoprilátu vytváří
perindopril dalších pět metabolitů, všechny jsou neúčinné.
Maximální plazmatické koncentrace perindoprilátu je dosaženo
za 3 až 4 hodiny po podání.
Perindoprilát se vylučuje močí a terminální poločas volné
frakce činí přibližně 17 hodin, následkem čehož dochází k
dosažení rovnovážného stavu během 4 dnů.
indapamid Poločas eliminace je 14 až 24 hodin (průměr 18 hodin).
Opakované podávání nevede ke kumulaci. Vylučování probíhá
zejména močí (70 % podané dávky) a stolicí (22 %) ve formě
inaktivních metabolitů.


amlodipin Amlodipin je rozsáhle metabolizován v játrech na neúčinné
metabolity, přičemž 10 % původní látky a 60 % metabolitů se
vylučuje močí. Terminální plazmatický poločas eliminace je
asi 35 až 50 hodin a je konzistentní s podáváním jednou denně.
Linearita/non-
linearita

perindopril Byla prokázána lineární souvislost mezi dávkou perindoprilu a
jeho hladinou v plazmě.



Zvláštní populace

Zvláštní
populace
Léčivá látka Farmakokinetické vlastnosti
Starší
pacienti

perindopril Eliminace perindoprilátu se snižuje u starších osob a také u pacientů
se srdečním nebo renálním selháním.
amlodipin Doba dosažení maximální plazmatické koncentrace amlodipinu je
u starších i mladších osob podobná. Clearance amlodipinu se
u starších pacientů snižuje, proto u těchto osob dochází ke vzestupu
AUC a eliminačního poločasu. U sledované věkové skupiny pacientů
s městnavým srdečním selháním se očekávalo zvýšení AUC a
eliminačního poločasu.
Porucha
funkce
ledvin
perindopril Úprava dávkování u poruchy funkce ledvin je žádoucí v závislosti na
stupni poruchy funkce (podle clearance kreatininu).
Clearance perindoprilátu při dialýze je 70 ml/min.
indapamid U pacientů s renální insuficiencí zůstává farmakokinetika nezměněná.
Porucha
funkce jater
perindopril U pacientů s cirhózou je kinetika perindoprilu modifikována:
hepatální clearance původní molekuly je snížena o polovinu.
Nicméně množství vytvořeného perindoprilátu není sníženo, a úprava
dávkování není tudíž nutná (viz body 4.2 a 4.4).
amlodipin U pacientů s poruchou funkce jater jsou k dispozici jen velmi
omezené klinické údaje týkající se podávání amlodipinu. Pacienti
s jaterní insuficiencí mají sníženou clearance amlodipinu, což vede
k delšímu poločasu eliminace a zvýšení AUC přibližně o 40-60 %.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V souvislosti s perindoprilem
Ve studiích chronické perorální toxicity (potkani a opice) jsou cílovým orgánem ledviny,
s reverzibilním poškozením. Ve studiích in vitro nebo in vivo nebyla pozorována mutagenita.
Studie reprodukční toxicity (potkani, myši, králíci a opice) neprokázaly žádné známky embryotoxicity
nebo teratogenity. U inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu jako skupiny se však ukázalo, že
vyvolávají nežádoucí účinky na pozdní vývoj plodu, což vede k úmrtí plodu a vrozeným vadám
u hlodavců a králíků: byly pozorovány renální léze a zvýšení peri- a postnatální mortality.
V dlouhodobých studiích na potkanech a myších nebyla pozorována kancerogenita.

V souvislosti s indapamidem
Nejvyšší dávky podávané perorálně různým zvířecím druhům (40- až 8000násobky terapeutické
dávky) ukázaly zhoršení diuretických vlastností indapamidu. Hlavní příznaky otravy během studií
akutní toxicity s indapamidem podávaným intravenózně nebo intraperitoneálně souvisely s
farmakologickým účinkem indapamidu, tj. bradypnoe a periferní vazodilatace.
Indapamid byl testován ohledně mutagenních a kancerogenních vlastností s negativním výsledkem.



V souvislosti s kombinací perindopril/indapamid
Kombinace perindopril/indapamid má mírně zvýšenou toxicitu než její jednotlivé složky. Renální
manifestace se u potkanů nejeví jako potenciální. Kombinace však vykazuje gastrointestinální toxicitu
u psů a u potkanů se toxické účinky na březí samici jeví vyšší (v porovnání s perindoprilem).
Nicméně se tyto nežádoucí účinky projevují při dávkách odpovídajících velmi výraznému
bezpečnostnímu rozpětí v porovnání s použitými terapeutickými dávkami.
Preklinické studie provedené odděleně s perindoprilem a indapamidem neukázaly genotoxický,
kancerogenní nebo teratogenní potenciál. Reprodukční toxikologické studie neukázaly embryotoxicitu
nebo teratogenitu a fertilita nebyla snížena.

V souvislosti s amlodipinem
Reprodukční toxikologie
Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly zpoždění termínu porodu, prodloužení doby porodu a
snížení přežití mláďat při dávkách přibližně 50× vyšších než nejvyšší doporučené dávky pro člověka
stanovené dle mg/kg.

Poruchy fertility
Nedošlo k ovlivnění fertility u potkanů léčených amlodipinem (samci 64 dnů a samice 14 dnů před
pářením) v dávkách až 10 mg/kg/den (8násobek* maximální doporučené dávky u člověka 10 mg
vztažené na mg/m2). V další studii na potkanech, kde byli samci potkanů léčeni amlodipin-besilátem
po dobu 30 dnů v dávce srovnatelné s dávkou u člověka ve vztahu na mg/kg, bylo zjištěno snížení
plazmatické hladiny folikuly-stimulujícího hormonu a testosteronu, stejně tak i snížení hustoty
spermatu a počtu zralých spermatid a Sertoliho buněk.

Kancerogeneze, mutageneze
Potkani a myši léčené amlodipinem ve stravě po dobu dvou let v koncentracích vypočtených tak, aby
poskytly denní hladiny ve výši 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg/den neukázaly známky kancerogenity. Nejvyšší
dávka (u myší podobná a u potkanů dvojnásobná* proti doporučené maximální klinické dávce 10 mg
vztažené na mg/m2) se blížila maximální tolerované dávce u myší, ale ne u potkanů. Studie mutagenity
neodhalily žádné účinky na geny nebo hladiny chromozomů související s léčbou.
*Na základě tělesné hmotnosti pacienta 50 kg

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mikrokrystalická celulóza (PH-112)
Bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý
Červený oxid železitý (E172)
Sodná sůl kroskarmelózy
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.


Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC/Al blistr, krabička.
Velikost balení: 30, 60, 90 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Perindopril/Indapamid/Amlodipin Zentiva 4 mg/1,25 mg/5 mg tablety: 58/043/20-C
Perindopril/Indapamid/Amlodipin Zentiva 4 mg/1,25 mg/10 mg tablety: 58/044/20-C
Perindopril/Indapamid/Amlodipin Zentiva 8 mg/2,5 mg/5 mg tablety: 58/045/20-C
Perindopril/Indapamid/Amlodipin Zentiva 8 mg/2,5 mg/10 mg tablety: 58/046/20-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. 8.

10. DATUM REVIZE TEXTU

18. 8.