Noclaud

Inhibitory agregace krevních destiček
Cilostazol je inhibitor PDE III s antiagregačním účinkem. V klinické studii se zdravými subjekty dávka
150 mg cilostazolu podávaná dvakrát denně po dobu pěti dní nevedla k prodloužení doby krvácení.

Kyselina acetylsalicylová (ASA)
Krátkodobé (≤4 dny) současné podávání ASA s cilostazolem v porovnání s podáváním samotné ASA
patrně vedlo k 23 až 25% zvýšení inhibice agregace krevních destiček indukované ADP ex vivo.
U pacientů užívajících cilostazol a ASA nebyly pozorovány žádné zřetelné trendy k vyšší četnosti
krvácivých nežádoucích účinků v porovnání s pacienty, kteří užívali placebo a odpovídající dávku
ASA.

Klopidogrel a jiná antiagregancia
Souběžné podávání cilostazolu a klopidogrelu nemělo žádný vliv na počet krevních destiček,
protrombinový čas (PT) ani aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT). Všichni zdraví
účastníci studie měli prodlouženou dobu krvácení již při podávání samotného klopidogrelu a souběžné
podávání s cilostazolem nemělo významný další účinek na dobu krvácení. Při podávání cilostazolu
spolu s jakýmkoli lékem, který způsobuje inhibici agregace krevních destiček, je nutná opatrnost. Je
nutné v pravidelných intervalech sledovat dobu krvácení. Léčba cilostazolem je kontraindikována u
pacientů užívajících dva nebo více léků s antiagregačními/antikoagulačními účinky (viz bod 4.3).
V klinické studii CASTLE byl pozorován zvýšený výskyt hemoragie při současném užívání
klopidogrelu, ASA a cilostazolu.

Perorální antikoagulancia podobná warfarinu
V klinické studii s podáním jedné dávky nebyla pozorována inhibice metabolismu warfarinu ani vliv na
parametry koagulace (PT, aPTT, doba krvácení). Je však nutná opatrnost u pacientů užívajících
Stránka 4 z kombinaci cilostazolu a jakéhokoli antikoagulancia a rovněž je nutné časté monitorování, které by
snížilo možnost krvácení.
U pacientů užívajících dva nebo více léků s antiagregačními/antikoagulačními účinky je léčba
cilostazolem kontraindikována (viz bod 4.3).

Inhibitory enzymů cytochromu P-450 (CYP)
Cilostazol je ve velké míře metabolizován enzymy CYP, zejména CYP3A4 a CYP2C19, a v menší
míře CYP1A2. Dehydrometabolit, který je 4-7krát účinnější při inhibici agregace krevních destiček než
cilostazol, je zřejmě tvořen převážně účinkem CYP3A4. 4`-trans-hydroxymetabolit, který má oproti
cilostazolu pětinovou účinnost, je patrně tvořen převážně CYP2C19. Proto léky, které způsobují
inhibici CYP3A4 (například některé makrolidy, azolová antimykotika, inhibitory proteáz) nebo
CYP2C19 (například inhibitory protonové pumpy, PPI), zvyšují celkovou farmakologickou aktivitu
cilostazolu a mohly by mít potenciál zesilovat nežádoucí účinky cilostazolu. Z toho důvodu je u
pacientů, kteří současně užívají silné inhibitory CYP3A4 nebo CYP2C19, doporučena dávka 50 mg
dvakrát denně (viz bod 4.2).
Podání cilostazolu s erytromycinem (inhibitor CYP3A4) mělo za následek zvýšení AUC cilostazolu o
72 %, spolu s 6% zvýšením AUC dehydrometabolitu a 119% zvýšením AUC 4`-trans-
hydroxymetabolitu.
Na základě AUC se celková farmakologická aktivita cilostazolu zvýšila při společném podávání
s erythromycinem o 34 %. Na základě těchto dat je v přítomnosti erythromycinu a podobných léků
(např. klarithromycinu) doporučená dávka cilostazolu 50 mg dvakrát denně.

Souběžné podání ketokonazolu (inhibitor CYP3A4) s cilostazolem mělo za následek 117% zvýšení
AUC cilostazolu, provázené 15% snížením AUC dehydrometabolitu a 87% zvýšením AUC 4`-trans-
hydroxymetabolitu. Na základě AUC se při souběžném podávání s ketokonazolem zvýší celková
farmakologická aktivita o 35 %. Na základě těchto dat je v přítomnosti ketokonazolu a podobných léků
(např. itrakonazolu) doporučená dávka cilostazolu 50 mg dvakrát denně.
Podávání cilostazolu spolu s diltiazemem (slabý inhibitor CYP3A4) vedlo ke zvýšení AUC cilostazolu
o 44 %, provázené 4% zvýšením AUC dehydrometabolitu a 43% zvýšením AUC 4`-trans-
hydroxymetabolitu. Na základě AUC se při souběžném podávání s diltiazemem zvýší celková
farmakologická aktivita o 19 %. Na základě těchto dat není nutná žádná úprava dávky.

Podání jedné dávky 100 mg cilostazolu spolu s 240 ml grapefruitové šťávy (inhibitor metabolismu
CYP3A4 ve střevní stěně) nemělo pozorovatelný účinek na farmakokinetiku cilostazolu. Na základě
těchto dat není nutná žádná úprava dávky. I přesto je při větším množství grapefruitové šťávy možný
klinicky významný účinek na cilostazol.

Podání cilostazolu s omeprazolem (inhibitor CYP2C19) mělo za následek zvýšení AUC cilostazolu o
22 %, provázené 68% nárůstem AUC dehydrometabolitu a 36% snížením AUC 4`-trans-
hydroxymetabolitu. Na základě AUC se při souběžném podávání s omeprazolem zvýší celková
farmakologická aktivita o 47 %. Na základě těchto dat je v přítomnosti omeprazolu doporučená dávka
cilostazolu 50 mg dvakrát denně.

Substráty enzymů cytochromu P-Bylo prokázáno, že cilostazol zvyšuje AUC lovastatinu (senzitivní substrát CYP3A4) a jeho β-
hydroxykyseliny o 70 %.
Při podávání cilostazolu spolu se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem (např. cisaprid,
halofantrin, pimozid, námelové deriváty) je potřebná opatrnost. Při podávání spolu se statiny
metabolizovanými CYP3A4, například simvastatinem, atorvastatinem a lovastatinem, je potřebná
opatrnost.

Induktory enzymů cytochromu P-Účinek induktorů CYP3A4 a CYP2C19 (například karbamazepin, fenytoin, rifampicin a třezalka
tečkovaná) na farmakokinetiku cilostazolu nebyl hodnocen. Při podávání induktorů CYP3A4 a
CYP2C19 spolu s cilostazolem může být antiagregační účinek teoreticky pozměněn a musí být pečlivě
monitorován.
V klinických hodnoceních snižovalo kouření (které indukuje CYP1A2) koncentrace cilostazolu
Stránka 5 z v krevní plazmě o 18 %.

Další potenciální interakce
Při podávání cilostazolu společně s jakýmikoliv dalšími léky, které mohou způsobovat snížení
krevního tlaku, je třeba dbát opatrnosti, vzhledem k možnosti dalších hypotenzních účinků s reflexní
tachykardií.