Účinek naloxon-hydrochloridu je dán interakcí s opioidy a agonisty opioidů. Je-li podáván jedincům závislým na opioidech, může u některých z nich podávání naloxon-hydrochloridu vyvolat výrazné abstinenční příznaky. Byly popsány hypertenze, srdeční arytmie, plicní edém a srdeční zástava. Naloxon je třeba s opatrností podávat pacientům, u nichž je jistota nebo podezření, že jsou fyzicky závislí na opioidech, jakož i novorozencům, jejichž matky mají závislost na opioidech v anamnéze.
Při standardní dávce naloxon-hydrochloridu nedochází k žádným interakcím s barbituráty a trankvilizéry.
Data o interakci s alkoholem nejsou shodná. U pacientů s intoxikací více látkami v důsledku užití opioidů a sedativ nebo alkoholu je v závislosti na příčině intoxikace možné pozorovat méně rychlý výsledek po podání naloxon-hydrochloridu.
Při podávání naloxon-hydrochloridu pacientům, kteří dostali buprenorfin jako analgetikum může být obnovena kompletní analgézie. Předpokládá se, že tento účinek je důsledkem křivky buprenorfinu ve tvaru oblouku se snižující se analgezií v případě vyšších dávek. Zrušení respirační deprese způsobené buprenorfinem je však omezené.
Při podání naloxon-hydrochloridu v případech kómatu v důsledku předávkování klonidinem byla hlášena závažná hypertenze.