Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Memantine Vipharm 10 mg potahované tablety
Memantine Vipharm 20 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje memantini hydrochloridum 10 mg, což odpovídá memantinum
8,31 mg.
Pomocné látky se známým účinkem: jedna potahovaná tableta obsahuje 144,32 mg laktosy (ve
formě monohydrátu).
Jedna potahovaná tableta obsahuje memantini hydrochloridum 20 mg, což odpovídá memantinum
16,62 mg.
Pomocné látky se známým účinkem: jedna potahovaná tableta obsahuje 288,63 mg laktosy (ve
formě monohydrátu) .
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahované tablety.
Bílé, potahované, kulaté (8 mm) bikonvexní tablety s širokou půlicí rýhou citlivou na tlak na jedné
straně a vyraženým označením “M9MN“ a “10“ na druhé straně tablety.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
Růžové, potahované, podlouhlé (13,5 x 6,6 mm) bikonvexní tablety s širokou půlicí rýhou citlivou
na tlak na jedné straně a vyraženým označením “M9MN 20“ na druhé straně tablety.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou formou Alzheimerovy choroby.
4.2 Dávkování a způsob podání
Léčba musí být zahájena a prováděna pod dohledem lékaře se zkušenostmi v diagnostice a léčbě
demence Alzheimerova typu.
Dávkování
Podmínkou zahájení léčby je dostupnost pečovatele, který bude pravidelně sledovat užívání
léčivého přípravku pacientem. Diagnóza musí být stanovena podle v současné době platných
diagnostických postupů. Snášenlivost a dávkování memantinu je třeba pravidelně posuzovat nejlépe
během tří měsíců po zahájení terapie. Klinický přínos memantinu a snášenlivost léčby pacientem je
třeba i nadále pravidelně vyhodnocovat podle současných klinických doporučení pro léčbu.
Udržovací terapie memantinem může pokračovat, dokud je přínosná a pacientem snášená. Pokud již
není terapeutický účinek patrný nebo pokud pacient léčbu přestal snášet, je třeba zvážit ukončení
léčby memantinem.
Dospělí
Titrace dávky
<10 mg><20mg>
Maximální denní dávka je 20 mg. Z důvodů snížení rizika výskytu nežádoucích účinků se udržovací
dávky dosahuje postupnou vzestupnou titrací denní dávky po 5 mg týdně během prvních 3 týdnů
léčby následovně:
1. týden (1. až 7. den):
Pacient má užívat polovinu 10mg potahované tablety (5 mg) denně po dobu 7 dnů.
2. týden (8. – 14. den):
Pacient má užívat jednu 10mg potahovanou tabletu denně po dobu 7 dnů.
3. týden (15. až 21. den):
Pacient má užívat jeden a půl 10mg potahované tablety (15 mg) denně po dobu 7 dnů.
Od týdne 4 dále:
Pacient má užívat dvě 10mg potahované tablety (20 mg) denně nebo jednu 20mg potahovanou
tabletu denně.
Udržovací dávka
Doporučená udržovací dávka je 20 mg denně.
Starší pacienti
Na základě poznatků z klinických studií je doporučená dávka pro pacienty starší 65 let 20 mg denně
(dvě 10mg potahované tablety nebo jedna 20mg potahovaná tableta), jak je uvedeno výše.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 50 – 80 ml/min) není nutná
úprava dávky. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 – ml/min) má denní dávka být 10 mg denně. Pokud je tato dávka pacientem minimálně 7 dnů dobře
snášena, může být dle schématu titrace dávky zvýšena až na 20 mg denně. U pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 5 – 29 ml/min) má denní dávka být 10 mg.
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A a Child-Pugh B) není
nutná úprava dávky. Nejsou k dispozici údaje o použití memantinu u pacientů s těžkou poruchou
funkce jater. Podávání přípravku Memantine Vipharm se u pacientů s těžkou poruchou funkce jater
nedoporučuje.
Pediatrická populace
Údaje nejsou k dispozici.
Způsob podání
Memantine Vipharm se podává perorálně jednou denně a má se užívat každý den ve stejnou dobu.
Potahované tablety se mohou užívat s jídlem nebo nalačno.
4.3 Kontraindikace
Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Opatrnost se doporučuje u pacientů s epilepsií, s předchozí anamnézou křečí nebo u pacientů s
predispozičními faktory pro epilepsii.
Je třeba se vyvarovat současné léčbě antagonisty N-methyl-D-aspartátu (NMDA), jako jsou
amantadin, ketamin nebo dextromethorfan. Tyto léčivé látky působí na stejném receptorovém
systému jako memantin a nežádoucí účinky (hlavně související s centrálním nervovým systém
(CNS)) by tudíž mohly být častější nebo výraznější (viz také bod 4.5).
Přítomnost některých faktorů, jež mohou zvýšit pH moči (viz bod 5.2 Eliminace), vyžaduje pečlivé
sledování pacienta. Mezi tyto faktory patří zásadní změny stravovacích zvyklostí, např. přechod z
masité stravy na vegetariánskou nebo požití velkého množství alkalizujících žaludečních pufrů.
Zvýšení pH moči může nastat též při renální tubulární acidóze (RTA) nebo při závažné infekci
močových cest způsobené bakterií rodu Proteus.
Z většiny klinických studií byli vyloučeni pacienti s nedávno prodělaným infarktem myokardu,
nekompenzovaným městnavým srdečním selháním (NYHA III-IV) nebo nekontrolovanou
hypertenzí. Proto jsou u těchto pacientů pouze omezené zkušenosti a případná léčba má probíhat za
jejich pečlivého sledování.
Intolerance laktosy
Tento přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktosy, úplným nedostatkem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento
přípravek užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Vzhledem k farmakologickému působení a mechanismu účinku memantinu může dojít k
následujícím interakcím:
• Mechanismus účinku naznačuje, že účinky L-dopy, dopaminergních agonistů a
anticholinergik se mohou zvýšit při současné léčbě antagonisty NMDA, mezi něž patří
memantin. Účinek barbiturátů a neuroleptik se může snížit. Při současném podání
memantinu s myorelaxancii dantrolenem nebo baklofenem může dojít k ovlivnění jejich
účinku, což může vyžadovat úpravu dávky.
• Je třeba se vyvarovat souběžného podávání memantinu a amantadinu vzhledem k riziku
farmakotoxické psychózy. Obě léčivé látky jsou chemicky podobní antagonisté NMDA. To
může platit též pro ketamin a dextromethorfan (viz také bod 4.4). Byla publikována jedna
kasuistika vztahující se k možnému riziku kombinace memantinu a fenytoinu.
• Některé další léčivé látky, jako cimetidin, ranitidin, prokainamid, chinidin, chinin a nikotin,
které využívají stejný kationtový transportní systém v ledvinách jako amantadin, mohou
případně interagovat s memantinem, což vede k možnému riziku zvýšení plazmatických
hladin.
• Existuje možnost snížení hladiny hydrochlorothiazidu v séru, pokud je memantin užíván
současně s hydrochlorothiazidem (HCT) nebo s jakoukoli kombinací obsahující HCT.
• Ze zkušenosti po uvedení přípravku na trh bylo zaznamenáno několik ojedinělých případů
zvýšení hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru (INR) u pacientů užívajících
současně warfarin. Ačkoli nebyla nalezena přímá souvislost, doporučuje se u pacientů
současně léčených perorálními antikoagulancii pečlivé sledování protrombinového času
nebo INR.
Ve studiích farmakokinetiky (FK) při podávání jednotlivé denní dávky mladým zdravým subjektům
nebyla prokázána žádná významná interakce mezi léčivými látkami při podávání memantinu s
glyburidem/metforminem nebo donepezilem.
V klinické studii u mladých zdravých subjektů nebyl prokázán žádný významný vliv memantinu na
farmakokinetiku galantaminu.
Memantin neinhibuje in vitro žádný z těchto systémů: CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A,
monooxygenázu s flavinem, epoxidhydrolázu ani sulfatační pochody.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Údaje o podávání memantinu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na
zvířatech naznačují možnost zpomalení nitroděložního růstu při expozičních hladinách identických
nebo mírně vyšších, než kterých je dosahováno u člověka (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka
není známo. Memantin se nemá v těhotenství užívat, pokud to není zcela nezbytné.
Kojení
Není známo, zda se memantin vylučuje do mateřského mléka, je to však pravděpodobné vzhledem
k lipofilitě léčivé látky. Ženy užívající memantin nemají kojit.
Fertilita
Nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky memantinu na fertilitu mužů a žen.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Středně těžká až těžká forma Alzheimerovy choroby obvykle narušuje schopnost řízení motorových
vozidel a omezuje schopnost obsluhovat stroje. Navíc přípravek Memantine Vipharm má mírný
nebo středně významný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje, takže ambulantní pacienti mají
být upozorněni, že musí být velmi opatrní.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Do klinických studií lehké až těžké demence bylo zařazeno 1784 pacientů léčených memantinem a
1595 pacientů placebem, přičemž celkový výskyt nežádoucích účinků se nelišil u pacientů
užívajících memantin v porovnání se skupinou s placebem. Nežádoucí účinky byly obvykle mírné
až středně závažné. Nejčastější nežádoucí účinky, jejichž frekvence výskytu byla vyšší ve skupině
léčené memantinem v porovnání se skupinou s placebem, byly závratě (6,3 % vs. 5,6 %), bolest
hlavy (5,2 % vs. 3,9 %), zácpa (4,6 % vs. 2,6 %), somnolence (3,4 % vs. 2,2 %) a hypertenze (4,% vs. 2,8 %).
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky uvedené v tabulce níže byly získány v klinických studiích s
memantinem a ze zkušeností po jeho uvedení na trh.
Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů s použitím následující klasifikace:
velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až
<1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině
četností jsou nežádoucí účinky řazeny dle klesající závažnosti.
TŘÍDY ORGÁNOVÝCH SYSTÉMŮ ČETNOST NEŽÁDOUCÍ ÚČINEK
Infekce a infestace Méně časté Mykotické infekce
Poruchy imunitního systému Časté Léková hypersenzitivita
Psychiatrické poruchy Časté Somnolence
Méně časté Zmatenost
Méně časté Halucinace Není známo Psychotické reakcePoruchy nervového systému Časté Závratě
Časté Poruchy rovnováhy
Méně časté Poruchy chůze
Velmi vzácné Záchvaty křečí
Srdeční poruchy Méně časté Srdeční selhání
Cévní poruchy Časté Hypertenze
Méně časté Žilní trombóza/trombembolismus
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Časté Dyspnoe
Gastrointestinální poruchy Časté Zácpa
Méně časté Zvracení
Není známo PankreatitidaPoruchy jater a žlučových cest Časté Zvýšené hodnoty jaterních testů
Není známo Hepatitida
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Časté Bolest hlavy
Méně časté Únava
1Halucinace byly pozorovány převážně u pacientů s těžkou Alzheimerovou chorobou.
2Ojedinělá hlášení z postmarketingových zkušeností.
Alzheimerova choroba bývá spojována s výskytem deprese, sebevražedných představ a sebevraždy.
Podle postmarketingových zkušeností byly tyto účinky hlášeny i u pacientů léčených memantinem.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Zkušenosti s předávkováním v klinických studiích nebo po uvedení přípravku na trh jsou pouze
omezené.
Symptomy
V případě relativně významného předávkování (200 mg a 105 mg/den, po dobu 3 dnů) se objevily
pouze symptomy jako únava, slabost a/nebo průjem, případně předávkování proběhlo bez
jakýchkoli symptomů. Při požití dávek, které nepřesáhly 140 mg nebo u kterých dávka nebyla
známa, se projevilo ovlivnění centrálního nervového systému (zmatenost, ospalost, somnolence,
vertigo, agitovanost, agresivita, halucinace a poruchy chůze) a/nebo gastrointestinálního traktu
(zvracení a průjem).
V případě nejvyššího předávkování pacient přežil požití celkové dávky 2000 mg memantinu s
účinky na centrální nervový systém (kóma trvající 10 dní, později diplopie a agitovanost).
Pacientovi byla podána symptomatická léčba a provedena plazmaferéza. Pacient se zotavil bez
trvalých následků.
V případě jiného významného předávkování pacient také přežil a zotavil se. Tento pacient požil mg memantinu perorálně. U pacienta se objevily symptomy ovlivnění funkce centrálního nervového
systému jako neklid, psychóza, zrakové halucinace, zvýšené sklony ke křečím, somnolence, stupor
a bezvědomí.
Léčba
V případě předávkování je léčba symptomatická. Neexistuje specifické antidotum pro případ
intoxikace či předávkování. Dle potřeby je možno použít standardní klinické postupy k odstranění
léčivé látky, např. výplach žaludku, podání aktivního uhlí (přerušení případného enterohepatálního
oběhu), acidifikace moči a forsírovaná diuréza.
Pokud se projeví známky a symptomy nadměrné stimulace CNS, má být pečlivě zvážena
symptomatická léčba.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptika, ostatní léčiva proti demenci
ATC kód: N06DX01
Přibývají důkazy, že narušená činnost glutamátergní neurotransmise, zvláště na NMDA
receptorech, přispívá k projevu příznaků a postupné progresi onemocnění u neurodegenerativní
demence.
Memantin je nekompetitivní antagonista receptorů NMDA, závislý na napětí, se středně silnou
afinitou. Upravuje účinky patologicky zvýšené tonické hladiny glutamátu, která může vést k
dysfunkci neuronů.
Klinické studie
Do pivotní klinické studie hodnotící monoterapii memantinem bylo zařazeno 252 ambulantních
pacientů se středně těžkou až těžkou formou Alzheimerovy choroby (celkové skóre
Mini Mental State Examination - MMSE před léčbou 3 – 14). Studie prokázala příznivý vliv
6měsíční léčby memantinem ve srovnání s placebem [analýza pozorovaných případů dle clinician ́s
interview based impression of change (CIBIC-plus): p=0,025; Alzheimer ́s disease cooperative
study – activities of daily living (ADCS-ADLsev): p=0,003; severe impairment battery (SIB):
p=0,002].
Do pivotní klinické studie léčby pacientů s lehkou až středně těžkou formou Alzheimerovy choroby
(celkové skóre MMSE před léčbou 10-22) hodnotící monoterapii memantinem bylo zařazeno 403
pacientů. Pacienti léčení memantinem vykazovali statisticky významně lepší účinek oproti
pacientům užívajícím placebo na primární cílové parametry ve 24. týdnu (poslední provedené
sledování - LOCF): Alzheimer ́s disease assessment scale (ADAS-cog) (p=0,003) a CIBIC-plus
(p=0,004).
Do jiné monoterapeutické studie lehké až středně těžké formy Alzheimerovy choroby bylo
randomizováno 470 pacientů (celkové skóre MMSE před léčbou 11 – 23). V prospektivně
definované primární analýze nebylo ve 24. týdnu dosaženo statistické významnosti v ovlivnění
primárního cílového parametru účinnosti.
Metaanalýza pacientů ze šesti placebem kontrolovaných, 6měsíčních studií fáze III u pacientů se
středně těžkou až těžkou formou Alzheimerovy choroby (celkové skóre MMSE před léčbou < 20)
prokázala statisticky významný příznivý účinek memantinu v oblasti kognitivní, celkové a funkční
(přičemž v metaanalýze byli zahrnuti pacienti léčeni pouze monoterapií memantinem nebo
současně stabilní dávkou inhibitorů acetylcholinesterázy). Pokud u pacientů bylo zjištěno zhoršení
ve všech třech oblastech, výsledky ukázaly statisticky významný účinek memantinu v prevenci
zhoršení, jelikož ke zhoršení ve všech třech oblastech docházelo dvakrát častěji u pacientů
užívajících placebo (21% vs. 11%, p<0,0001).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Memantin má absolutní biologickou dostupnost přibližně 100%. Tmax je 3 až 8 hodin. Nic
nenasvědčuje ovlivnění absorpce memantinu potravou.
Distribuce
Při denních dávkách 20 mg se plazmatické koncentrace memantinu v ustáleném stavu pohybují v
rozmezí 70 až 150 ng/ml (0,5-1 μmol) s velkými inter-individuálními odchylkami. Při užívání
denních dávek v rozmezí 5 až 30 mg byla vypočítána průměrná hodnota poměru mozkomíšní mok
(CSF)/sérum ve výši 0,52. Distribuční objem je okolo 10 l/kg. Přibližně 45 % memantinu se váže na
proteiny krevní plazmy.
Biotransformace
V krevním oběhu člověka se nachází 80 % memantinu v nezměněné formě. Hlavními metabolity u
člověka jsou N-3,5-dimethyl-gludantan, směs isomerů 4- a 6- hydroxymemantinu a 1-nitroso-3,dimethyl-adamantan. Žádný z těchto metabolitů nevykazuje aktivitu NMDA antagonisty. In vitro
nebyl zjištěn žádný metabolický pochod katalyzovaný cytochromem P 450.
Ve studii s perorálně podávaným značeným memantinem 14C bylo průměrně 84 % podané dávky
detekováno během 20 dnů, více než 99 % se vyloučilo ledvinami.
Eliminace
Eliminace memantinu probíhá podle jednoduché exponenciální křivky s terminálním poločasem t½
60 až 100 hodin. U dobrovolníků s normální funkcí ledvin činí celková clearance (Cltot) ml/min/1,73 m² a je částečně dosažena tubulární sekrecí.
V ledvinách dochází též k tubulární reabsorpci, pravděpodobně zprostředkované kationtovými
transportními proteiny. Podíl renální eliminace memantinu v prostředí zásadité moči se může snížit
až 9násobně (viz bod 4.4). Zásaditá moč může být následkem zásadní změny stravovacích
zvyklostí, např. při přechodu z masité stravy na vegetariánskou nebo při požití velkého množství
alkalizujících žaludečních pufrů.
Linearita
Studie u dobrovolníků prokázaly lineární farmakokinetiku v dávkovém rozmezí 10 až 40 mg.
Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
Při dávce 20 mg denně dosahují hladiny memantinu v CSF hodnoty ki (ki = inhibiční konstanta)
memantinu, která činí 0,5 μmol v mozkové kůře čelního laloku člověka.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
V krátkodobých studiích na potkanech způsobuje memantin podobně jako jiní antagonisté NMDA
neuronální vakuolizaci a nekrózu (Olneyovy léze) pouze při dávkách, které vedou k velmi vysokým
maximálním sérovým koncentracím. Vakuolizaci a nekróze předcházela ataxie a jiné preklinické
známky. Jelikož tyto jevy nebyly pozorovány v dlouhodobých studiích s hlodavci ani s jinými
živočišnými druhy, není znám jejich význam pro klinickou praxi.
Oftalmologické nálezy byly rozporně zjištěny ve studiích toxicity po opakovaném podání u
hlodavců a psů, nikoli však u opic. Při specifických oftalmoskopických vyšetřeních v rámci
klinických studií s memantinem nebyly objeveny žádné oční změny.
U hlodavců byla pozorována fosfolipidóza u plicních makrofágů způsobená hromaděním
memantinu v lyzozomech. Tento jev je znám i u jiných léčivých látek s kationtovými amfifilními
vlastnostmi. Existuje možná souvislosti mezi akumulací memantinu a vakuolizací pozorovanou v
plicích. Tento jev byl pozorován jen při vysokých dávkách u hlodavců. Klinický význam těchto
zjištění není znám.
Standardní testování memantinu neprokázalo jeho genotoxicitu. V celoživotních studiích
prováděných na myších a potkanech nebyly nalezeny důkazy svědčící pro karcinogenitu. Memantin
nebyl teratogenní u potkanů a králíků ani při dávkách toxických pro březí samice a neprokázal
žádný nepříznivý vliv na plodnost. U potkanů byl zaznamenán pomalejší růst plodu při expozičních
hladinách stejných nebo mírně vyšších, než které jsou dosahovány u člověka.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Monohydrát laktosy
Mikrokrystalická celulosa
Mastek
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát
Potah tablety
Monohydrát laktosy
Hypromelosa
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol 4000
Žlutý oxid železitý (E172) <20 mg>
Červený oxid železitý (E172) <20 mg>
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
PVC/Al blistry
Síla 10 mg:
blistry obsahující 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 112 nebo 120 tablet a
jednodávkový blistr obsahující 30x1 tabletu
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Síla 20 mg:
blistry obsahující 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 112 nebo 120 tablet a
jednodávkový blistr obsahující 30x1 tabletu
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Vipharm S.A.
ul. A. i F. Radziwiłłów 05-850 Ożarów Mazowiecki
Polsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
10 mg: 06/489/13-C
20 mg: 06/490/13-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 11. 12. Datum prodloužení registrace: 25. 04.
10. DATUM REVIZE TEXTU
29. 09.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Memantine Vipharm 10 mg potahované tablety
Memantine Vipharm 20 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje memantini hydrochloridum 10 mg, což odpovídá memantinum
8,31 mg.
Pomocné látky se známým účinkem: jedna potahovaná tableta obsahuje 144,32 mg laktosy (ve
formě monohydrátu).
Jedna potahovaná tableta obsahuje memantini hydrochloridum 20 mg, což odpovídá memantinum
16,62 mg.
Pomocné látky se známým účinkem: jedna potahovaná tableta obsahuje 288,63 mg laktosy (ve
formě monohydrátu) .
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahované tablety.
Bílé, potahované, kulaté (8 mm) bikonvexní tablety s širokou půlicí rýhou citlivou na tlak na jedné
straně a vyraženým označením “M9MN“ a “10“ na druhé straně tablety.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
Růžové, potahované, podlouhlé (13,5 x 6,6 mm) bikonvexní tablety s širokou půlicí rýhou citlivou
na tlak na jedné straně a vyraženým označením “M9MN 20“ na druhé straně tablety.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou formou Alzheimerovy choroby.
4.2 Dávkování a způsob podání
Léčba musí být zahájena a prováděna pod dohledem lékaře se zkušenostmi v diagnostice a léčbě
demence Alzheimerova typu.
Dávkování
Podmínkou zahájení léčby je dostupnost pečovatele, který bude pravidelně sledovat užívání
léčivého přípravku pacientem. Diagnóza musí být stanovena podle v současné době platných
diagnostických postupů. Snášenlivost a dávkování memantinu je třeba pravidelně posuzovat nejlépe
během tří měsíců po zahájení terapie. Klinický přínos memantinu a snášenlivost léčby pacientem je
třeba i nadále pravidelně vyhodnocovat podle současných klinických doporučení pro léčbu.
Udržovací terapie memantinem může pokračovat, dokud je přínosná a pacientem snášená. Pokud již
není terapeutický účinek patrný nebo pokud pacient léčbu přestal snášet, je třeba zvážit ukončení
léčby memantinem.
Dospělí
Titrace dávky
<10 mg><20mg>
Maximální denní dávka je 20 mg. Z důvodů snížení rizika výskytu nežádoucích účinků se udržovací
dávky dosahuje postupnou vzestupnou titrací denní dávky po 5 mg týdně během prvních 3 týdnů
léčby následovně:
1. týden (1. až 7. den):
Pacient má užívat polovinu 10mg potahované tablety (5 mg) denně po dobu 7 dnů.
2. týden (8. – 14. den):
Pacient má užívat jednu 10mg potahovanou tabletu denně po dobu 7 dnů.
3. týden (15. až 21. den):
Pacient má užívat jeden a půl 10mg potahované tablety (15 mg) denně po dobu 7 dnů.
Od týdne 4 dále:
Pacient má užívat dvě 10mg potahované tablety (20 mg) denně nebo jednu 20mg potahovanou
tabletu denně.
Udržovací dávka
Doporučená udržovací dávka je 20 mg denně.
Starší pacienti
Na základě poznatků z klinických studií je doporučená dávka pro pacienty starší 65 let 20 mg denně
(dvě 10mg potahované tablety nebo jedna 20mg potahovaná tableta), jak je uvedeno výše.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 50 – 80 ml/min) není nutná
úprava dávky. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 – ml/min) má denní dávka být 10 mg denně. Pokud je tato dávka pacientem minimálně 7 dnů dobře
snášena, může být dle schématu titrace dávky zvýšena až na 20 mg denně. U pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 5 – 29 ml/min) má denní dávka být 10 mg.
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A a Child-Pugh B) není
nutná úprava dávky. Nejsou k dispozici údaje o použití memantinu u pacientů s těžkou poruchou
funkce jater. Podávání přípravku Memantine Vipharm se u pacientů s těžkou poruchou funkce jater
nedoporučuje.
Pediatrická populace
Údaje nejsou k dispozici.
Způsob podání
Memantine Vipharm se podává perorálně jednou denně a má se užívat každý den ve stejnou dobu.
Potahované tablety se mohou užívat s jídlem nebo nalačno.
4.3 Kontraindikace
Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Opatrnost se doporučuje u pacientů s epilepsií, s předchozí anamnézou křečí nebo u pacientů s
predispozičními faktory pro epilepsii.
Je třeba se vyvarovat současné léčbě antagonisty N-methyl-D-aspartátu (NMDA), jako jsou
amantadin, ketamin nebo dextromethorfan. Tyto léčivé látky působí na stejném receptorovém
systému jako memantin a nežádoucí účinky (hlavně související s centrálním nervovým systém
(CNS)) by tudíž mohly být častější nebo výraznější (viz také bod 4.5).
Přítomnost některých faktorů, jež mohou zvýšit pH moči (viz bod 5.2 Eliminace), vyžaduje pečlivé
sledování pacienta. Mezi tyto faktory patří zásadní změny stravovacích zvyklostí, např. přechod z
masité stravy na vegetariánskou nebo požití velkého množství alkalizujících žaludečních pufrů.
Zvýšení pH moči může nastat též při renální tubulární acidóze (RTA) nebo při závažné infekci
močových cest způsobené bakterií rodu Proteus.
Z většiny klinických studií byli vyloučeni pacienti s nedávno prodělaným infarktem myokardu,
nekompenzovaným městnavým srdečním selháním (NYHA III-IV) nebo nekontrolovanou
hypertenzí. Proto jsou u těchto pacientů pouze omezené zkušenosti a případná léčba má probíhat za
jejich pečlivého sledování.
Intolerance laktosy
Tento přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktosy, úplným nedostatkem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento
přípravek užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Vzhledem k farmakologickému působení a mechanismu účinku memantinu může dojít k
následujícím interakcím:
• Mechanismus účinku naznačuje, že účinky L-dopy, dopaminergních agonistů a
anticholinergik se mohou zvýšit při současné léčbě antagonisty NMDA, mezi něž patří
memantin. Účinek barbiturátů a neuroleptik se může snížit. Při současném podání
memantinu s myorelaxancii dantrolenem nebo baklofenem může dojít k ovlivnění jejich
účinku, což může vyžadovat úpravu dávky.
• Je třeba se vyvarovat souběžného podávání memantinu a amantadinu vzhledem k riziku
farmakotoxické psychózy. Obě léčivé látky jsou chemicky podobní antagonisté NMDA. To
může platit též pro ketamin a dextromethorfan (viz také bod 4.4). Byla publikována jedna
kasuistika vztahující se k možnému riziku kombinace memantinu a fenytoinu.
• Některé další léčivé látky, jako cimetidin, ranitidin, prokainamid, chinidin, chinin a nikotin,
které využívají stejný kationtový transportní systém v ledvinách jako amantadin, mohou
případně interagovat s memantinem, což vede k možnému riziku zvýšení plazmatických
hladin.
• Existuje možnost snížení hladiny hydrochlorothiazidu v séru, pokud je memantin užíván
současně s hydrochlorothiazidem (HCT) nebo s jakoukoli kombinací obsahující HCT.
• Ze zkušenosti po uvedení přípravku na trh bylo zaznamenáno několik ojedinělých případů
zvýšení hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru (INR) u pacientů užívajících
současně warfarin. Ačkoli nebyla nalezena přímá souvislost, doporučuje se u pacientů
současně léčených perorálními antikoagulancii pečlivé sledování protrombinového času
nebo INR.
Ve studiích farmakokinetiky (FK) při podávání jednotlivé denní dávky mladým zdravým subjektům
nebyla prokázána žádná významná interakce mezi léčivými látkami při podávání memantinu s
glyburidem/metforminem nebo donepezilem.
V klinické studii u mladých zdravých subjektů nebyl prokázán žádný významný vliv memantinu na
farmakokinetiku galantaminu.
Memantin neinhibuje in vitro žádný z těchto systémů: CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A,
monooxygenázu s flavinem, epoxidhydrolázu ani sulfatační pochody.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Údaje o podávání memantinu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na
zvířatech naznačují možnost zpomalení nitroděložního růstu při expozičních hladinách identických
nebo mírně vyšších, než kterých je dosahováno u člověka (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka
není známo. Memantin se nemá v těhotenství užívat, pokud to není zcela nezbytné.
Kojení
Není známo, zda se memantin vylučuje do mateřského mléka, je to však pravděpodobné vzhledem
k lipofilitě léčivé látky. Ženy užívající memantin nemají kojit.
Fertilita
Nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky memantinu na fertilitu mužů a žen.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Středně těžká až těžká forma Alzheimerovy choroby obvykle narušuje schopnost řízení motorových
vozidel a omezuje schopnost obsluhovat stroje. Navíc přípravek Memantine Vipharm má mírný
nebo středně významný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje, takže ambulantní pacienti mají
být upozorněni, že musí být velmi opatrní.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Do klinických studií lehké až těžké demence bylo zařazeno 1784 pacientů léčených memantinem a
1595 pacientů placebem, přičemž celkový výskyt nežádoucích účinků se nelišil u pacientů
užívajících memantin v porovnání se skupinou s placebem. Nežádoucí účinky byly obvykle mírné
až středně závažné. Nejčastější nežádoucí účinky, jejichž frekvence výskytu byla vyšší ve skupině
léčené memantinem v porovnání se skupinou s placebem, byly závratě (6,3 % vs. 5,6 %), bolest
hlavy (5,2 % vs. 3,9 %), zácpa (4,6 % vs. 2,6 %), somnolence (3,4 % vs. 2,2 %) a hypertenze (4,% vs. 2,8 %).
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky uvedené v tabulce níže byly získány v klinických studiích s
memantinem a ze zkušeností po jeho uvedení na trh.
Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů s použitím následující klasifikace:
velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až
<1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině
četností jsou nežádoucí účinky řazeny dle klesající závažnosti.
TŘÍDY ORGÁNOVÝCH SYSTÉMŮ ČETNOST NEŽÁDOUCÍ ÚČINEK
Infekce a infestace Méně časté Mykotické infekce
Poruchy imunitního systému Časté Léková hypersenzitivita
Psychiatrické poruchy Časté Somnolence
Méně časté Zmatenost
Méně časté Halucinace Není známo Psychotické reakcePoruchy nervového systému Časté Závratě
Časté Poruchy rovnováhy
Méně časté Poruchy chůze
Velmi vzácné Záchvaty křečí
Srdeční poruchy Méně časté Srdeční selhání
Cévní poruchy Časté Hypertenze
Méně časté Žilní trombóza/trombembolismus
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Časté Dyspnoe
Gastrointestinální poruchy Časté Zácpa
Méně časté Zvracení
Není známo PankreatitidaPoruchy jater a žlučových cest Časté Zvýšené hodnoty jaterních testů
Není známo Hepatitida
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Časté Bolest hlavy
Méně časté Únava
1Halucinace byly pozorovány převážně u pacientů s těžkou Alzheimerovou chorobou.
2Ojedinělá hlášení z postmarketingových zkušeností.
Alzheimerova choroba bývá spojována s výskytem deprese, sebevražedných představ a sebevraždy.
Podle postmarketingových zkušeností byly tyto účinky hlášeny i u pacientů léčených memantinem.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Zkušenosti s předávkováním v klinických studiích nebo po uvedení přípravku na trh jsou pouze
omezené.
Symptomy
V případě relativně významného předávkování (200 mg a 105 mg/den, po dobu 3 dnů) se objevily
pouze symptomy jako únava, slabost a/nebo průjem, případně předávkování proběhlo bez
jakýchkoli symptomů. Při požití dávek, které nepřesáhly 140 mg nebo u kterých dávka nebyla
známa, se projevilo ovlivnění centrálního nervového systému (zmatenost, ospalost, somnolence,
vertigo, agitovanost, agresivita, halucinace a poruchy chůze) a/nebo gastrointestinálního traktu
(zvracení a průjem).
V případě nejvyššího předávkování pacient přežil požití celkové dávky 2000 mg memantinu s
účinky na centrální nervový systém (kóma trvající 10 dní, později diplopie a agitovanost).
Pacientovi byla podána symptomatická léčba a provedena plazmaferéza. Pacient se zotavil bez
trvalých následků.
V případě jiného významného předávkování pacient také přežil a zotavil se. Tento pacient požil mg memantinu perorálně. U pacienta se objevily symptomy ovlivnění funkce centrálního nervového
systému jako neklid, psychóza, zrakové halucinace, zvýšené sklony ke křečím, somnolence, stupor
a bezvědomí.
Léčba
V případě předávkování je léčba symptomatická. Neexistuje specifické antidotum pro případ
intoxikace či předávkování. Dle potřeby je možno použít standardní klinické postupy k odstranění
léčivé látky, např. výplach žaludku, podání aktivního uhlí (přerušení případného enterohepatálního
oběhu), acidifikace moči a forsírovaná diuréza.
Pokud se projeví známky a symptomy nadměrné stimulace CNS, má být pečlivě zvážena
symptomatická léčba.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptika, ostatní léčiva proti demenci
ATC kód: N06DX01
Přibývají důkazy, že narušená činnost glutamátergní neurotransmise, zvláště na NMDA
receptorech, přispívá k projevu příznaků a postupné progresi onemocnění u neurodegenerativní
demence.
Memantin je nekompetitivní antagonista receptorů NMDA, závislý na napětí, se středně silnou
afinitou. Upravuje účinky patologicky zvýšené tonické hladiny glutamátu, která může vést k
dysfunkci neuronů.
Klinické studie
Do pivotní klinické studie hodnotící monoterapii memantinem bylo zařazeno 252 ambulantních
pacientů se středně těžkou až těžkou formou Alzheimerovy choroby (celkové skóre
Mini Mental State Examination - MMSE před léčbou 3 – 14). Studie prokázala příznivý vliv
6měsíční léčby memantinem ve srovnání s placebem [analýza pozorovaných případů dle clinician ́s
interview based impression of change (CIBIC-plus): p=0,025; Alzheimer ́s disease cooperative
study – activities of daily living (ADCS-ADLsev): p=0,003; severe impairment battery (SIB):
p=0,002].
Do pivotní klinické studie léčby pacientů s lehkou až středně těžkou formou Alzheimerovy choroby
(celkové skóre MMSE před léčbou 10-22) hodnotící monoterapii memantinem bylo zařazeno 403
pacientů. Pacienti léčení memantinem vykazovali statisticky významně lepší účinek oproti
pacientům užívajícím placebo na primární cílové parametry ve 24. týdnu (poslední provedené
sledování - LOCF): Alzheimer ́s disease assessment scale (ADAS-cog) (p=0,003) a CIBIC-plus
(p=0,004).
Do jiné monoterapeutické studie lehké až středně těžké formy Alzheimerovy choroby bylo
randomizováno 470 pacientů (celkové skóre MMSE před léčbou 11 – 23). V prospektivně
definované primární analýze nebylo ve 24. týdnu dosaženo statistické významnosti v ovlivnění
primárního cílového parametru účinnosti.
Metaanalýza pacientů ze šesti placebem kontrolovaných, 6měsíčních studií fáze III u pacientů se
středně těžkou až těžkou formou Alzheimerovy choroby (celkové skóre MMSE před léčbou < 20)
prokázala statisticky významný příznivý účinek memantinu v oblasti kognitivní, celkové a funkční
(přičemž v metaanalýze byli zahrnuti pacienti léčeni pouze monoterapií memantinem nebo
současně stabilní dávkou inhibitorů acetylcholinesterázy). Pokud u pacientů bylo zjištěno zhoršení
ve všech třech oblastech, výsledky ukázaly statisticky významný účinek memantinu v prevenci
zhoršení, jelikož ke zhoršení ve všech třech oblastech docházelo dvakrát častěji u pacientů
užívajících placebo (21% vs. 11%, p<0,0001).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Memantin má absolutní biologickou dostupnost přibližně 100%. Tmax je 3 až 8 hodin. Nic
nenasvědčuje ovlivnění absorpce memantinu potravou.
Distribuce
Při denních dávkách 20 mg se plazmatické koncentrace memantinu v ustáleném stavu pohybují v
rozmezí 70 až 150 ng/ml (0,5-1 μmol) s velkými inter-individuálními odchylkami. Při užívání
denních dávek v rozmezí 5 až 30 mg byla vypočítána průměrná hodnota poměru mozkomíšní mok
(CSF)/sérum ve výši 0,52. Distribuční objem je okolo 10 l/kg. Přibližně 45 % memantinu se váže na
proteiny krevní plazmy.
Biotransformace
V krevním oběhu člověka se nachází 80 % memantinu v nezměněné formě. Hlavními metabolity u
člověka jsou N-3,5-dimethyl-gludantan, směs isomerů 4- a 6- hydroxymemantinu a 1-nitroso-3,dimethyl-adamantan. Žádný z těchto metabolitů nevykazuje aktivitu NMDA antagonisty. In vitro
nebyl zjištěn žádný metabolický pochod katalyzovaný cytochromem P 450.
Ve studii s perorálně podávaným značeným memantinem 14C bylo průměrně 84 % podané dávky
detekováno během 20 dnů, více než 99 % se vyloučilo ledvinami.
Eliminace
Eliminace memantinu probíhá podle jednoduché exponenciální křivky s terminálním poločasem t½
60 až 100 hodin. U dobrovolníků s normální funkcí ledvin činí celková clearance (Cltot) ml/min/1,73 m² a je částečně dosažena tubulární sekrecí.
V ledvinách dochází též k tubulární reabsorpci, pravděpodobně zprostředkované kationtovými
transportními proteiny. Podíl renální eliminace memantinu v prostředí zásadité moči se může snížit
až 9násobně (viz bod 4.4). Zásaditá moč může být následkem zásadní změny stravovacích
zvyklostí, např. při přechodu z masité stravy na vegetariánskou nebo při požití velkého množství
alkalizujících žaludečních pufrů.
Linearita
Studie u dobrovolníků prokázaly lineární farmakokinetiku v dávkovém rozmezí 10 až 40 mg.
Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
Při dávce 20 mg denně dosahují hladiny memantinu v CSF hodnoty ki (ki = inhibiční konstanta)
memantinu, která činí 0,5 μmol v mozkové kůře čelního laloku člověka.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
V krátkodobých studiích na potkanech způsobuje memantin podobně jako jiní antagonisté NMDA
neuronální vakuolizaci a nekrózu (Olneyovy léze) pouze při dávkách, které vedou k velmi vysokým
maximálním sérovým koncentracím. Vakuolizaci a nekróze předcházela ataxie a jiné preklinické
známky. Jelikož tyto jevy nebyly pozorovány v dlouhodobých studiích s hlodavci ani s jinými
živočišnými druhy, není znám jejich význam pro klinickou praxi.
Oftalmologické nálezy byly rozporně zjištěny ve studiích toxicity po opakovaném podání u
hlodavců a psů, nikoli však u opic. Při specifických oftalmoskopických vyšetřeních v rámci
klinických studií s memantinem nebyly objeveny žádné oční změny.
U hlodavců byla pozorována fosfolipidóza u plicních makrofágů způsobená hromaděním
memantinu v lyzozomech. Tento jev je znám i u jiných léčivých látek s kationtovými amfifilními
vlastnostmi. Existuje možná souvislosti mezi akumulací memantinu a vakuolizací pozorovanou v
plicích. Tento jev byl pozorován jen při vysokých dávkách u hlodavců. Klinický význam těchto
zjištění není znám.
Standardní testování memantinu neprokázalo jeho genotoxicitu. V celoživotních studiích
prováděných na myších a potkanech nebyly nalezeny důkazy svědčící pro karcinogenitu. Memantin
nebyl teratogenní u potkanů a králíků ani při dávkách toxických pro březí samice a neprokázal
žádný nepříznivý vliv na plodnost. U potkanů byl zaznamenán pomalejší růst plodu při expozičních
hladinách stejných nebo mírně vyšších, než které jsou dosahovány u člověka.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Monohydrát laktosy
Mikrokrystalická celulosa
Mastek
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát
Potah tablety
Monohydrát laktosy
Hypromelosa
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol 4000
Žlutý oxid železitý (E172) <20 mg>
Červený oxid železitý (E172) <20 mg>
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
PVC/Al blistry
Síla 10 mg:
blistry obsahující 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 112 nebo 120 tablet a
jednodávkový blistr obsahující 30x1 tabletu
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Síla 20 mg:
blistry obsahující 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 112 nebo 120 tablet a
jednodávkový blistr obsahující 30x1 tabletu
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Vipharm S.A.
ul. A. i F. Radziwiłłów 05-850 Ożarów Mazowiecki
Polsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
10 mg: 06/489/13-C
20 mg: 06/490/13-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 11. 12. Datum prodloužení registrace: 25. 04.
10. DATUM REVIZE TEXTU
29. 09.
Více o léku Memantine vipharm
Memantine vipharm
薬局からのオファーでの商品の選択
