Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Losartan/Hydrochlorothiazid Krka 50 mg/12,5 mg potahované tablety
Losartan/Hydrochlorothiazid Krka 100 mg/25 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Losartan/Hydrochlorothiazid Krka 50 mg/12,5 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje losartanum
kalicum 50 mg, což odpovídá losartanum 45,76 mg, a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.
Losartan/Hydrochlorothiazid Krka 100 mg/25 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje losartanum
kalicum 100 mg, což odpovídá losartanum 91,52 mg, a hydrochlorothiazidum 25 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
50 mg/12,5 mg 100 mg/25 mg
Laktosa (mg/tableta) 59,98 mg 119,95 mg

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.

Losartan/Hydrochlorothiazid Krka 50 mg/12,5 mg:
Žluté oválné, mírně bikonvexní potahované tablety s půlící rýhou na jedné straně, rozměry: 6 × 12 mm
(ovál) a 3,8–4,7 mm (tloušťka).
Půlící rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv za účelem dělení dávky.
Losartan/Hydrochlorothiazid Krka 100 mg/25 mg:
Žluté oválné, mírně bikonvexní potahované tablety, rozměry: 8 × 15 mm (ovál) a 5,1–6,1 mm
(tloušťka).


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Losartan/Hydrochlorothiazid Krka je indikován k léčbě esenciální hypertenze u pacientů,
jejichž krevní tlak není řádně zvládán losartanem nebo hydrochlorothiazidem v monoterapii.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Hypertenze
Kombinace losartan a hydrochlorothiazid (HCTZ) není určena k zahajovací léčbě, ale k léčbě
pacientů, jejichž krevní tlak není dostatečně zvládán podáváním draselné soli losartanu nebo
hydrochlorothiazidu v monoterapii.

Doporučuje se titrace dávky jednotlivých složek (losartanu a hydrochlorothiazidu).

Pokud je to z klinického hlediska vhodné, lze přímou změnu z monoterapie na fixní kombinaci zvážit

u pacientů, jejichž krevní tlak není odpovídajícím způsobem upraven.

Obvyklá udržovací dávka přípravku Losartan/Hydrochlorothiazid Krka je jedna tableta přípravku
Losartan/Hydrochlorothiazid 50 mg/12,5 mg (losartan 50 mg/HCTZ 12,5 mg) jednou denně.
U pacientů, kteří odpovídajícím způsobem na léčbu přípravkem Losartan/Hydrochlorothiazid
50 mg/12,5 mg nereagují, lze dávku zvýšit na jednu tabletu přípravku Losartan/Hydrochlorothiazid
Krka 100 mg/25 mg (losartan 100 mg/HCTZ 25 mg) jednou denně. Maximální dávka je jedna tableta
přípravku Losartan/Hydrochlorothiazid Krka 100 mg/25 mg jednou denně.

Obecně platí, že antihypertenzního účinku se dosáhne do tří až čtyř týdnů po zahájení léčby.

Použití u pacientů s poruchou funkce ledvin a u pacientů na hemodialýze
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (tj. clearance kreatininu 30–50 ml/min) není
žádná úprava zahajovací dávky potřebná. Tablety losartanu s hydrochlorothiazidem se u pacientů na
hemodialýze nedoporučují. Tablety losartan/HCTZ se u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
(tj. clearance kreatininu < 30 ml/min) nesmějí používat (viz bod 4.3).

Použití u pacientů s deplecí intravaskulárního objemu
Před podáním tablet losartan/HCTZ je nutno upravit depleci objemu a/nebo sodíku.

Použití u pacientů s poruchou funkce jater
Přípravek Losartan/Hydrochlorothiazid Krka je u pacientů s těžkou poruchou funkce jater
kontraindikován (viz bod 4.3).

Starší osoby
U starších osob není obvykle úprava dávky potřebná.

Pediatrická populace
U dětí a dospívajících (< 18 let) nejsou k dispozici žádné zkušenosti z klinických hodnocení. Dětem
a dospívajícím tudíž nemá být kombinace losartan/hydrochlorothiazid podávána.

Způsob podání
Přípravek Losartan/Hydrochlorothiazid Krka lze podávat spolu s jinými antihypertenzivy (viz body
4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).
Přípravek Losartan/Hydrochlorothiazid Krka je nutno zapíjet sklenicí vody.
Přípravek Losartan/Hydrochlorothiazid Krka lze podávat s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivé látky, deriváty sulfonamidu (jako je hydrochlorothiazid), nebo na
kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Hypokalemie nebo hyperkalcemie odolné vůči léčbě.
- Těžká porucha funkce jater; cholestáza a obstrukční poruchy žlučových cest.
- Refrakterní hyponatremie.
- Symptomatická hyperurikemie/dna.
- 2. a 3. trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
- Těžká porucha funkce ledvin (tj. clearance kreatininu < 30 ml/min).
- Anurie.
- Souběžné užívání přípravku Losartan/Hydrochlorothiazid Krka s přípravky obsahujícími
aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin
(GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Losartan


Angioedém
Pacienti s angioedémem v anamnéze (otok tváře, rtů, hrdla a/nebo jazyka) mají být pečlivě sledováni
(viz bod 4.8).

Hypotenze a deplece intravaskulárního objemu
U pacientů s deplecí objemu a/nebo sodíku v důsledku silné diuretické léčby, omezení příjmu solí
v potravě, průjmu nebo zvracení se zvláště po první dávce může vyskytnout symptomatická
hypotenze. Tyto stavy je nutno před podáním tablet přípravku Losartan/Hydrochlorothiazid Krka
napravit (viz body 4.2 a 4.3).

Poruchy rovnováhy elektrolytů
Poruchy rovnováhy elektrolytů jsou u pacientů s poruchou funkce ledvin, ať již s diabetem nebo bez
něj, časté, přičemž je nutno se jimi zabývat. Plazmatické koncentrace draslíku a hodnoty clearance
kreatininu musí tedy být pečlivě sledovány; zvláště musí být pečlivě sledováni pacienti se srdečním
selháním a clearance kreatininu mezi 30 a 50 ml/min.
Souběžné užívání kalium šetřících diuretik, doplňků draslíku, substitutů solí obsahujících draslík, nebo
jiných léků, které mohou zvyšovat hladinu draslíku v séru (např. přípravky obsahující trimethoprim)
s kombinací losartan/hydrochlorothiazid se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Porucha funkce jater
Na základě farmakokinetických údajů, které prokazují významně zvýšené plazmatické koncentrace
losartanu u cirhotických pacientů, má být pacientům s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater
v anamnéze přípravek Losartan/Hydrochlorothiazid Krka podáván opatrně. U pacientů s těžkou
poruchou funkce jater nejsou s losartanem žádné terapeutické zkušenosti. Přípravek
Losartan/Hydrochlorothiazid Krka je tudíž u pacientů s těžkou poruchou funkce jater kontraindikován
(viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Porucha funkce ledvin
V důsledku inhibice renin-angiotensinového systému byly hlášeny změny renálních funkcí, včetně
selhání ledvin (zejména u pacientů, u kterých je funkce ledvin závislá na systému
renin-angiotensin-aldosteron, jako jsou pacienti s těžkou srdeční nedostatečností nebo se stávající
dysfunkcí ledvin).
Stejně jako u jiných léků, které ovlivňují systém renin-angiotensin-aldosteron, bylo rovněž u pacientů
s bilaterální stenózou renální arterie nebo se stenózou této arterie vedoucí k jediné ledvině hlášeno
zvýšení močoviny v krvi a sérového kreatininu; tyto změny renálních funkcí mohou být po ukončení
léčby reverzibilní. Losartan má být u pacientů s bilaterální stenózou renální arterie nebo se stenózou
arterie vedoucí k jediné ledvině používán opatrně.

Transplantace ledvin
U pacientů s nedávnou transplantací ledvin nejsou žádné zkušenosti.

Primární hyperaldosteronismus
Pacienti s primárním aldosteronismem nebudou obecně na antihypertenziva působící prostřednictvím
inhibice renin-angiotensinového systému reagovat. Používání tablet přípravku
Losartan/Hydrochlorothiazid Krka se tedy nedoporučuje.

Ischemická choroba srdeční a cerebrovaskulární choroba
Stejně jako u všech antihypertenziv může nadměrný pokles krevního tlaku u pacientů s ischemickou
kardiovaskulární a cerebrovaskulární chorobou vést k infarktu myokardu nebo cévní mozkové
příhodě.

Srdeční selhání
U pacientů se srdečním selháním, s poruchou funkce ledvin nebo bez ní, existuje – jako u jiných léčiv
ovlivňujících renin-angiotensinový systém – riziko těžké arteriální hypotenze a (často akutní) poruchy
funkce ledvin.


Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie
Stejně jako je tomu u jiných vazodilatátorů, je zvláštní opatrnosti třeba u pacientů stižených stenózou
aortální nebo mitrální chlopně nebo u pacientů s obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií.

Etnické rozdíly
Jak bylo pozorováno u inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu, losartan a jiní antagonisté
angiotensinu jsou zjevně méně účinní při snižování krevního tlaku u černošské populace než
u populace jiného původu, pravděpodobně v důsledku vyšší prevalence stavů s nízkým reninem
u černošské hypertenzní populace.

Těhotenství
Léčba antagonisty receptoru angiotensinu II nemá být během těhotenství zahájena. Pokud není
pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotensinu II považováno za nezbytné, pacientky
plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený
bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba
antagonisty receptoru angiotensinu II má být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit
jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že souběžné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotensin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II nemají být používány souběžně u pacientů
s diabetickou nefropatií.

Hydrochlorothiazid

Hypotenze a poruchy rovnováhy elektrolytů/tekutin
Stejně jako při jakékoli jiné antihypertenzní léčbě se u některých pacientů může objevit
symptomatická hypotenze. Pacienty je nutno sledovat s ohledem na klinické projevy nerovnováhy
tekutin a elektrolytů, např. depleci objemu, hyponatremii, hypochloremickou alkalózu,
hypomagnesemii nebo hypokalemii, které se mohou objevit při přidruženém průjmu nebo zvracení.
U takových pacientů je nutno v příslušných intervalech provádět pravidelné stanovování sérových
elektrolytů. Při horkém počasí se u edematózních pacientů může objevit diluční hyponatremie.

Metabolické a endokrinní účinky
Léčba thiazidy může zhoršit glukosovou toleranci. Může být potřebné upravit dávku antidiabetik,
včetně insulinu (viz bod 4.5). Během léčby thiazidy se může projevit latentní diabetes mellitus.

Thiazidy mohou snižovat vylučování vápníku močí a mohou tak způsobit přechodné a mírné zvýšení
sérového vápníku. Výrazná hyperkalcemie může být projevem skryté hyperparatyreózy. Thiazidy je
nutno před prováděním testů funkce příštítné žlázy vysadit.

Léčbu thiazidovými diuretiky mohou provázet zvýšení hladin cholesterolu a triacylglycerolů.
Léčba thiazidy může u některých pacientů vyvolat hyperurikemii a/nebo dnu. Jelikož losartan hladiny
kyseliny močové snižuje, kombinace losartanu s hydrochlorothiazidem diuretiky navozenou
hyperurikemii oslabuje.

Porucha funkce jater
Thiazidy je třeba u pacientů s poruchou funkce jater nebo s progresivní chorobou jater používat
opatrně, protože mohou vyvolat intrahepatickou cholestázu, a protože malé změny rovnováhy tekutin
a elektrolytů mohou vyvolat hepatické kóma.
Přípravek Losartan/Hydrochlorothiazid Krka je u pacientů s těžkou poruchou funkce jater

kontraindikován (viz body 4.3 a 5.2).

Jiné:
U pacientů léčených thiazidy se mohou vyskytnout hypersenzitivní reakce, a to bez ohledu na to, zda
mají alergii nebo bronchiální astma v anamnéze. Při používání thiazidů byla hlášena exacerbace nebo
aktivace systémového lupus erythematodes.

Nemelanomové kožní nádory
Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů bylo se
zvyšující se kumulativní dávkou hydrochlorothiazidu (HCTZ) pozorováno zvýšené riziko
nemelanomových kožních nádorů (NMSC - non-melanoma skin cancer) [bazaliomy čili bazocelulární
karcinomy (BCC - basal cell carcinoma) a spinaliomy čili skvamocelulární dlaždicobuněčné
karcinomy (SCC - squamous cell carcinoma)]. Příčinou vzniku NMSC by případně mohla být
fotoaktivita HCTZ.

Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si pravidelně
kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní lézi okamžitě
informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru pacientům mají být
doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému záření
a v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě prozkoumány,
případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání HCTZ má být rovněž opětovně
posouzeno u pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC (viz též bod 4.8).

Akutní respirační toxicita
Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační toxicity,
včetně syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Plicní edém se obvykle projeví v průběhu několika
minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky dušnost, horečka, zhoršení
funkce plic a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je třeba přípravek
Losartan/Hydrochlorothiazid Krka vysadit a podat vhodnou léčbu. Hydrochlorothiazid nemá být
podáván pacientům, u kterých se již dříve po užití hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS.

Choroidální efuze, akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem
Sulfonamidy nebo sulfonamidové deriváty mohou způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí
k choroidální efuzi s defektem zorného pole, přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným
úhlem. Příznaky zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolesti očí a obvykle se objevují během
hodin až týdnů po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé
ztrátě zraku. Primární léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení léčiva. Pokud se nitrooční tlak
nepodaří dostat pod kontrolu, je třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou léčbu.
Rizikové faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie na
sulfonamidy nebo peniciliny v anamnéze.

Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek
užívat (viz bod 6.1).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Losartan
Bylo hlášeno, že rifampicin a flukonazol snižují hladiny aktivního metabolitu. Klinické důsledky
těchto interakcí nebyly hodnoceny.

Jako je tomu u jiných léčiv, která blokují angiotensin II nebo jeho účinky, souběžné podávání kalium
šetřících diuretik (např. spironolakton, triamteren, amilorid), suplementace draslíkem, podávání
substitutů solí obsahujících draslík, nebo jiných léků, které mohou zvyšovat hladinu draslíku v séru
(např. přípravky obsahující trimethoprim) může vést ke zvýšení sérových hladin draslíku. Komedikace
se nedoporučuje.

Jako u jiných léčiv ovlivňujících vylučování sodíku, může být sníženo vylučování lithia. Pokud se
mají soli lithia podávat spolu s antagonisty receptoru angiotensinu II, musí být sérové hladiny lithia
pečlivě sledovány.

Pokud se antagonisté angiotensinu II podávají souběžně s nesteroidními protizánětlivými látkami (tj.
selektivními inhibitory COX-2, kyselinou acetylsalicylovou v protizánětlivých dávkách)
a neselektivními nesteroidními protizánětlivými látkami, může dojít k oslabení antihypertenzního
účinku. Souběžné používání antagonistů angiotensinu II nebo diuretik a nesteroidních protizánětlivých
látek může vést ke zvýšení rizika zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin,
a ke zvýšení sérového draslíku, zvláště u pacientů se stávající sníženou funkcí ledvin. Tuto kombinaci
je nutno podávat opatrně, zvláště u starších pacientů. Pacienti musí být odpovídajícím způsobem
zavodňováni, přičemž po zahájení souběžné léčby a pak pravidelně poté je nutno zvážit monitorování
renálních funkcí.

U některých pacientů se sníženou funkcí ledvin léčených nesteroidními protizánětlivými látkami,
včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy 2, může souběžné podávání antagonistů receptoru
angiotensinu II vést k dalšímu zhoršení renálních funkcí. Tyto účinky jsou obvykle reverzibilní.

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Jiné látky navozující hypotenzi jako jsou tricyklická antidepresiva, antipsychotika, baklofen,
amifostin: souběžné podávání s těmito léčivy, která snižují krevní tlak, jako hlavní nebo vedlejší
účinek, mohou riziko hypotenze zesílit.

Hydrochlorothiazid
Při souběžném podávání mohou s thiazidovými diuretiky interagovat následující léčiva:

Alkohol, barbituráty, narkotika nebo antidepresiva
Může se objevit potenciace ortostatické hypotenze.

Antidiabetika (perorální a insulin)
Léčba thiazidy může ovlivnit glukosovou toleranci. Úprava dávky antidiabetika může být potřebná.
Metformin je třeba používat opatrně kvůli riziku laktátové acidózy navozenému možným funkčním
selháním ledvin souvisejícím s hydrochlorothiazidem.

Jiná antihypertenziva
Aditivní účinek.

Cholestyramin a kolestipolové pryskyřice
Absorpce hydrochlorothiazidu je za přítomnosti aniontových iontoměničových pryskyřic zhoršena.
Jednotlivé dávky buď cholestyraminu nebo kolestipolových pryskyřic vážou hydrochlorothiazid
a snižují jeho absorpci z gastrointestinálního traktu až o 85, respektive 43 procent.

Kortikosteroidy, ACTH
Zesílená deplece elektrolytů, zejména hypokalemie.

Presorické aminy (např. adrenalin)
Možnost snížení odpovědi na presorické aminy, která nicméně není dostatečná k vyloučení jejich
použití.

Periferní myorelaxancia, nedepolarizující (např. tubokurarin)
Možnost zesílení citlivosti na myorelaxancia.


Lithium
Diuretika snižují renální clearance lithia a přinášejí vysoké riziko lithiové toxicity; souběžné používání
se nedoporučuje.

Léčivé přípravky používané při léčbě dny (probenecid, sulfinpyrazon a allopurinol)
Úprava dávky urikosurik může být nezbytná, protože hydrochlorothiazid může zvyšovat hladinu
kyseliny močové v séru. Zvýšení dávek probenecidu nebo sulfinpyrazonu může být nezbytné.
Souběžné podávání thiazidu může zvýšit incidenci hypersenzitivních reakcí na allopurinol.

Anticholinergika (např. atropin, biperiden)
Zvýšení biologické dostupnosti thiazidových diuretik prostřednictvím snížení gastrointestinální
motility a rychlosti vyprazdňování žaludku.

Cytotoxické látky (např. cyklofosfamid, methotrexát)
Thiazidy mohou snižovat renální exkreci cytotoxických léčivých přípravků a potencovat jejich
myelosupresivní účinky.

Salicyláty
V případě vysokých dávek salicylátů může hydrochlorothiazid zesilovat toxické účinky salicylátů na
centrální nervový systém.

Methyldopa
Existují ojedinělá hlášení hemolytické anemie vyskytnuvší se při souběžném podávání
hydrochlorothiazidu a methyldopy.

Cyklosporin
Souběžné léčba cyklosporinem může zvyšovat riziko hyperurikemie a komplikací dnavého typu.

Digitalisové glykosidy
Thiazidy navozená hypokalemie nebo hypomagnesemie může usnadnit nástup digitalisem navozených
srdečních arytmií.

Léčivé přípravky ovlivněné poruchami sérového draslíku
Pravidelné sledování sérového draslíku a EKG se doporučuje při podávání kombinace
losartan/hydrochlorothiazid s léčivými přípravky ovlivňovanými poruchami sérového draslíku (např.
digitalisové glykosidy a antiarytmika) a s následujícími léčivými přípravky navozujícími torsade de
pointes (komorová tachykardie) (včetně některých antiarytmik), hypokalemie je predisponujícím
faktorem torsade de pointes (komorové tachykardie):
- Antiarytmika třídy Ia (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid).
- Antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid).
- Některá antipsychotika (např. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin,
cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol).
- Jiné (např. bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. erythromycin, halofantrin, mizolastin, pentamidin,
terfenadin, i.v. vinkamin).

Vápníkové soli
Thiazidová diuretika mohou zvyšovat hladiny sérového vápníku v důsledku sníženého vylučování.
Pokud musejí být doplňky vápníku předepisovány, musí být hladiny vápníku v séru monitorovány
a podle toho musí být dávkování vápníku upraveno.

Interakce s laboratorními testy
Kvůli účinkům na metabolismus vápníku mohou thiazidy interferovat s testy funkce příštítné žlázy
(viz bod 4.4).

Karbamazepin

Riziko symptomatické hyponatremie. Vyžaduje se klinické a biologické monitorování.

Jodované kontrastní látky
V případě diuretiky navozené dehydratace je zde zvýšené riziko akutního selhání ledvin, zvláště při
vysokých dávkách jodovaného přípravku.
Pacienti mají být před podáním rehydratováni.

Amfotericin B (parenterální), kortikosteroidy, ACTH, stimulační laxativa nebo glycyrrhizin (obsažený
v lékořici)
Hydrochlorothiazid může zesilovat nerovnováhu elektrolytů, zejména hypokalemii.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Antagonisté receptoru angiotensinu II (AIIRA):

Podávání AIIRA během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod 4.4). Podávání AIIRA
v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenicity při podávání ACE inhibitorů během prvního
trimestru těhotenství nebyly jednoznačné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují
žádné kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru
angiotensinu II (AIIRA), pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování
v léčbě AIIRA není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství mají být převedeny na
jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde
o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba pomocí AIIRA má být
ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je třeba zahájit jiný způsob léčby.

Je známo, že expozice AIIRA během druhého a třetího trimestru vede u lidí k fetotoxicitě (pokles
funkce ledvin, oligohydramnion, opožděná osifikace lebky) a k novorozenecké toxicitě (selhání
ledvin, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3).

Pokud by došlo k expozici AIIRA od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se sonografická
kontrola funkce ledvin a lebky.

Děti, jejichž matky užívaly AIIRA, mají být pečlivě sledovány, pokud jde o hypotenzi (viz také body
4.3 a 4.4).

Hydrochlorothiazid:

O použití hydrochlorothiazidu během těhotenství existuje omezená zkušenost, zejména v prvním
trimestru. Studie na zvířatech nejsou dostatečné.

Hydrochlorothiazid prostupuje placentou. Podle farmakologického mechanismu účinku
hydrochlorothiazidu může jeho použití během druhého a třetího trimestru ohrozit fetoplacentární
perfuzi a může způsobit fetální a neonatální žloutenku, poruchy rovnováhy elektrolytů a
trombocytopénii.

Hydrochlorothiazid by neměl být použit při těhotenském edému, těhotenské hypertenzi nebo
preeklampsii vzhledem k riziku poklesu plasmatického objemu a placentární hypoperfuze, bez
prospěšného efektu na průběh nemoci.

Hydrochlorothiazid by neměl být použit při esenciální hypertenzi u těhotných žen s výjimkou
vzácných situací, kdy nemůže být použita jiná léčba.


Kojení

Antagonisté receptoru angiotensinu II (AIIRA):

Protože nejsou k dispozici žádné informace ohledně použití přípravku Losartan/Hydrochlorothiazid
Krka během kojení, použití přípravku Losartan/Hydrochlorothiazid Krka se nedoporučuje a je
vhodnější alternativní léčba s lépe ověřeným bezpečnostním profilem během těhotenství, zejména při
kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.

Hydrochlorothiazid:

Hydrochlorothiazid se v malém množství vylučuje do mateřského mléka. Thiazidy ve vysokých
dávkách způsobují masivní diurézu a mohou zabránit produkci mléka. Užívání přípravku
Losartan/Hydrochlorothiazid Krka se během kojení nedoporučuje. Pokud je přípravek
Losartan/Hydrochlorothiazid Krka během kojení užíván, dávkování má být co nejnižší.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení
dopravních prostředků nebo obsluze strojů je však nutno mít na mysli, že během antihypertenzní
léčby, zejména při zahájení léčby a zvyšování dávky, se může příležitostně vyskytnout závrať nebo
ospalost.

4.8 Nežádoucí účinky

V rámci tříd orgánových systémů jsou nežádoucí účinky klasifikovány podle četnosti za použití
následující konvence:
- Velmi časté (≥ 1/10)
- Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
- Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
- Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
- Velmi vzácné (< 1/10 000)
- Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny dle klesající závažnosti.

V klinických hodnoceních provedených s kombinací draselná sůl losartanu a hydrochlorothiazid
nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky specifické pro tuto kombinaci. Nežádoucí účinky byly
omezeny na nežádoucí účinky dosud hlášené u draselné soli losartanu a/nebo hydrochlorothiazidu.

V kontrolovaných klinických hodnoceních při esenciální hypertenzi byla závrať jediným nežádoucím
účinkem hlášeným jako související s léčivými látkami, který se vyskytl s incidencí vyšší než u placeba
u 1 % nebo více pacientů léčených losartanem a hydrochlorothiazidem.

Kromě těchto účinků jsou zde další následující nežádoucí účinky hlášené po zavedení na trh:

Třída orgánového systému Nežádoucí účinek Četnost
Poruchy jater a žlučových cest hepatitida vzácné
Vyšetření hyperkalemie, zvýšení ALT vzácné

Dalšími nežádoucími účinky, které byly pozorovány u jedné ze složek a které mohou být
potenciálními nežádoucími účinky přípravku Losartan/Hydrochlorothiazid Krka jsou následující:

Losartan

Třída orgánového systému Nežádoucí účinek Četnost
Poruchy krve a lymfatického anémie, Henoch-Schönleinova purpura, méně časté

systému ekchymóza, hemolýza
trombocytopenie není známo
Srdeční poruchy hypotenze, ortostatická hypotenze,
sternalgie, angina pectoris, AV blokáda
stupně II, cerebrovaskulární příhoda, infarkt
myokardu, palpitace, arytmie (fibrilace síní,
sinusová bradykardie, tachykardie,
komorová tachykardie, fibrilace komor)
méně časté
Poruchy ucha a labyrintu vertigo, tinitus méně časté
Poruchy oka rozmazané vidění, pálení/bodání v oku,
konjunktivitida, snížení zrakové ostrosti
méně časté
Gastrointestinální poruchy bolest břicha, nevolnost, průjem, dyspepsie časté
zácpa, bolest zubů, sucho v ústech,
flatulence, gastritida, zvracení, obstipace
méně časté
pankreatitida není známo
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
astenie, únava, bolest na hrudi časté
edém obličeje, edém, horečka méně časté
příznaky podobné chřipce, nevolnost není známo
Poruchy jater a žlučových cest abnormality jaterních funkcí není známo
Poruchy imunitního systému hypersenzitivita: anafylaktické reakce,
angioedém včetně otoku hrtanu a
hlasivkové štěrbiny způsobující obstrukci
dýchacích cest a/nebo otok obličeje, rtů,
hltanu a/nebo jazyka; u některých pacientů
byl angioedém v minulosti hlášen ve
spojení s užíváním dalších léků, včetně
ACE inhibitorů,
vzácné
Poruchy metabolismu a výživy anorexie, dna méně časté
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
svalové křeče, bolest zad, bolest dolních
končetin, myalgie
časté
bolest paží, otok kloubů, bolest kolenou,
muskuloskeletální bolest, bolest ramen,
ztuhlost, artralgie, artritida, koxalgie,
fibromyalgie, svalová slabost
méně časté
rhabdomyolýza není známo
Poruchy nervového systému bolest hlavy, závrať časté
nervozita, parestézie, periferní neuropatie,
tremor, migréna, synkopa
méně časté
dysgeusie není známo
Psychiatrické poruchy nespavost časté
úzkost, úzkostná porucha, panická porucha,
zmatenost, deprese, abnormální sny,
poruchy spánku, somnolence, poruchy
paměti
méně časté
Poruchy ledvin a močových cest zhoršená funkce ledvin, selhání ledvin časté
nokturie, časté močení, infekce močových
cest
méně časté
Poruchy reprodukčního systému a
prsu
snížené libido, erektilní
dysfunkce/impotence
méně časté
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
kašel, infekce horních cest dýchacích,
překrvení nosní sliznice, sinusitida, poruchy
vedlejších nosních dutin
časté
faryngeální diskomfort, faryngitida,
laryngitida, dyspnoe, bronchitida, epistaxe,
rýma, respirační kongesce
méně časté

Poruchy kůže a podkožní tkáně alopecie, dermatitida, suchá kůže, erytém,
zrudnutí, fotosenzitivita, pruritus, vyrážka,
kopřivka, pocení
méně časté
Cévní poruchy vaskulitida méně časté
na dávce závislé ortostatické účinky není známo
Vyšetření hyperkalemie, mírné snížení hematokritu
a hemoglobinu, hypoglykemie
časté
mírné zvýšení sérových hladin močoviny a
kreatininu
méně časté
zvýšení jaterních enzymů a bilirubinu velmi vzácné
hyponatremie není známo

Hydrochlorothiazid

Třída orgánového systému Nežádoucí účinek Četnost
Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené (včetně cyst a
polypů)
nemelanomové kožní nádory (bazaliomy a
spinaliomy)není známo
Poruchy krve a lymfatického
systému
agranulocytóza, aplastická anémie,
hemolytická anémie, leukopenie, purpura,
trombocytopenie
méně časté
Poruchy imunitního systému anafylaktické reakce vzácné
Poruchy metabolismu a výživy anorexie, hyperglykemie, hyperurikemie,
hypokalemie, hyponatremie
méně časté
Psychiatrické poruchy nespavost méně časté
Poruchy nervového systému cefalalgie časté
Poruchy oka přechodné rozmazané vidění, xantopsie méně časté
akutní myopie není známo
akutní glaukom s uzavřeným úhlem není známo
choroidální efuze není známo
Cévní poruchy nekrotizující angiitida (vaskulitida, kožní
vaskulitida)
méně časté
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
respirační poruchy včetně pneumonitidy a
plicního edému
méně časté
syndrom akutní respirační tísně (ARDS)
(viz bod 4.4)
velmi vzácné
Gastrointestinální poruchy sialoadenitida, spasmy, podráždění žaludku,
nevolnost, zvracení, průjem, zácpa
méně časté
Poruchy jater a žlučových cest ikterus (intrahepatální cholestáza),
pankreatitida
méně časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně fotosenzitivita, kopřivka, toxická
epidermální nekrolýza
méně časté
kožní lupus erythematodes není známo
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
svalové křeče méně časté
Poruchy ledvin a močových cest glykosurie, intersticiální nefritida, renální
dysfunkce, selhání ledvin
méně časté
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
horečka, závrať méně časté
Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá,
že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce (viz
též body 4.4 a 5.1).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

K léčbě předávkování přípravkem Losartan/Hydrochlorothiazid Krka nejsou k dispozici žádné
specifické informace. Léčba je symptomatická a podpůrná. Léčbu přípravkem
Losartan/Hydrochlorothiazid Krka je třeba vysadit a pacienta pečlivě sledovat. Navržená opatření
zahrnují navození zvracení, pokud k požití došlo nedávno, a nápravu dehydratace, elektrolytové
nerovnováhy, hepatického kómatu a hypotenze pomocí zavedených postupů.

Losartan
O předávkování u lidí jsou k dispozici jen omezené údaje. Nejpravděpodobnějšími projevy
předávkování by byla hypotenze a tachykardie; bradykardie se může vyskytnout v důsledku
parasympatické (vagové) stimulace. Pokud by se vyskytla symptomatická hypotenze, je třeba zahájit
podpůrnou léčbu.
Ani losartan, ani jeho aktivní metabolit nelze odstranit hemodialýzou.

Hydrochlorothiazid
Nejčastějšími pozorovanými příznaky a symptomy jsou příznaky a symptomy zapříčiněné deplecí
elektrolytů (hypokalemie, hypochloremie, hyponatremie) a dehydratace v důsledku nadměrné diurézy.
Pokud byl rovněž podán digitalis, může hypokalemie zesílit srdeční arytmie.

Míra, do jaké je hydrochlorothiazid odstraňován hemodialýzou, nebyla stanovena.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté angiotensinu II a diuretika, ATC kód: C09DA
Kombinace losartan-hydrochlorothiazid
Prokázalo se, že složky přípravku Losartan/Hydrochlorothiazid Krka mají na snižování krevního tlaku
aditivní účinek, kdy krevní tlak snižují větší měrou, než každá ze složek samostatně. Má se za to, že
tento účinek je výsledkem komplementárního působení obou složek. Dále hydrochlorothiazid
v důsledku svého diuretického účinku zvyšuje aktivitu reninu v plazmě, zvyšuje sekreci aldosteronu,
snižuje sérový draslík a zvyšuje hladiny angiotensinu II. Podávání losartanu blokuje všechny
fyziologicky relevantní účinky angiotensinu II a prostřednictvím inhibice aldosteronu může mít sklon
k oslabení ztrát draslíku doprovázejících podávání diuretika.

Bylo prokázáno, že losartan má mírný a přechodný urikosurický účinek. U hydrochlorothiazidu bylo
prokázáno, že způsobuje mírná zvýšení močové kyseliny; kombinace losartanu a hydrochlorothiazidu
má sklon oslabovat diuretikem navozenou hyperurikemii.

Antihypertenzní účinek přípravku Losartan/Hydrochlorothiazid Krka je zachován po dobu 24 hodin.
V klinických studiích trvajících alespoň jeden rok byl antihypertenzní účinek při pokračující léčbě
zachován. Navzdory významnému poklesu krevního tlaku nemělo podávání přípravku
Losartan/Hydrochlorothiazid Krka žádný klinicky významný vliv na srdeční frekvenci. V klinických
hodnoceních byl po 12 týdnech léčby kombinací losartan 50 mg/hydrochlorothiazid 12,5 mg
minimální diastolický krevní tlak v sedě snížen v průměru až o 13,2 mmHg.


Přípravek Losartan/Hydrochlorothiazid Krka je účinný při snižování krevního tlaku u mužů i žen,
černošské i nečernošské populace, a u mladších (< 65 let) i starších ( 65 let) pacientů, přičemž je
účinný při všech stupních hypertenze.

Losartan
Losartan je synteticky připraveným perorálním antagonistou receptoru angiotensinu II (typ AT1).
Angiotensin II, což je účinný vasokonstriktor, je primárním aktivním hormonem
renin/angiotensinového systému a důležitou determinantou patofyziologie hypertenze. Angiotensin II
se váže na receptor AT1, který se nachází v mnohých tkáních (např. hladké svalovině cév,
nadledvinách, ledvinách a v srdci) a který vykazuje několik důležitých biologických funkcí, včetně
vasokonstrikce a uvolnění aldosteronu. Angiotensin II rovněž stimuluje proliferaci buněk hladké
svaloviny.
Losartan selektivně blokuje receptor AT1. In vitro a in vivo losartan a jeho farmakologicky aktivní
metabolit kyseliny karboxylové E-3174 blokují všechny fyziologicky relevantní účinky
angiotensinu II, bez ohledu na zdroj nebo cestu jeho syntézy.

Losartan nemá agonistický účinek ani neblokuje receptory jiných hormonů ani iontové kanály důležité
pro kardiovaskulární regulaci. Losartan navíc neinhibuje ACE (kinináza II), což je enzym, který
degraduje bradykinin. V důsledku toho nezesiluje nežádoucí účinky zprostředkované bradykininem.

Během podávání losartanu vede vyloučení negativní zpětné vazby na sekreci reninu zprostředkované
angiotensinem II ke zvýšení aktivity reninu v plazmě (plasma renin activity – PRA). Zvýšení PRA
vede ke zvýšení angiotensinu II v plazmě. Navzdory těmto zvýšením jsou antihypertenzní aktivita
a pokles plazmatických koncentrací aldosteronu zachovány, což ukazuje na účinnou blokádu receptoru
angiotensinu II. Po vysazení losartanu poklesly hladiny PRA a angiotensinu II během 3 dnů na
výchozí hodnoty.

Jak losartan, tak jeho hlavní aktivní metabolit, mají mnohem vyšší afinitu k receptoru AT1, než
k receptoru AT2. Aktivní metabolit je v hmotnostním vyjádření 10- až 40krát účinnější než losartan.

Ve studii specificky navržené k vyhodnocení incidence kašle u pacientů léčených losartanem
v porovnání s pacienty léčenými ACE inhibitory byla incidence kašle hlášeného pacienty léčenými
losartanem nebo hydrochlorothiazidem podobná a byla významně nižší než u pacientů léčených
ACE inhibitorem. Kromě toho v celkové analýze 16 dvojitě zaslepených klinických hodnocení u 4 pacientů byla incidence spontánně hlášeného kašle u pacientů léčených losartanem podobná (3,1 %)
incidenci u pacientů léčených placebem (2,6 %) nebo hydrochlorothiazidem (4,1 %), zatímco
incidence u ACE inhibitorů byla 8,8 %.

U nediabetických hypertenzních pacientů s proteinurií podávání draselné soli losartanu významně
snižuje proteinurii, frakční exkreci albuminu a IgG. Losartan zachovává míru glomerulární filtrace
a snižuje filtrační frakci. Obecně losartan způsobuje snížení hladiny kyseliny močové v séru (obvykle
< 0,4 mg/dl), což při chronické léčbě přetrvávalo.

Losartan neměl žádný vliv na autonomní reflexy a neměl žádný trvalý vliv na plazmatický
noradrenalin.

U pacientů se selháním levé komory navodily dávky losartanu 25 mg a 50 mg pozitivní
hemodynamické a neurohormonální účinky, vyznačující se zvýšením srdečního indexu a poklesem
plicního kapilárního tlaku v zaklínění, systémové cévní rezistence, střední hodnoty systémového
arteriálního tlaku a srdečního tepu a snížením cirkulujících hladin aldosteronu a noradrenalinu. Výskyt
hypotenze byl u těchto pacientů se selháním srdce závislý na dávce.

Hypertenzní studie
V kontrolovaných klinických studiích navodilo podávání losartanu jednou denně pacientům s lehkou
až středně těžkou esenciální hypertenzí statisticky významné snížení systolického a diastolického
krevního tlaku. Měření krevního tlaku 24 hodin po dávce v porovnání s měřením 5 až 6 hodin po

dávce prokázalo snížení krevního tlaku po dobu 24 hodin; přirozený diurnální rytmus byl zachován.
Snížení krevního tlaku na konci dávkovacího intervalu dosahovalo 70 až 80 % účinku pozorovaného
až 6 hodin po dávce.

Vysazení losartanu u hypertenzních pacientů nevedlo k náhlému zvýšení krevního tlaku (rebound).
Navzdory výraznému poklesu krevního tlaku losartan neměl žádné klinicky významné účinky na
srdeční frekvenci.

Losartan je u žen i mužů stejně účinný, stejně tak u mladších (do 65 let) a starších hypertenzních
pacientů.

Studie LIFE
Studie Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE) byla randomizovanou,
trojitě zaslepenou, aktivním komparátorem kontrolovanou studií provedenou u 9 193 hypertenzních
pacientů ve věku od 55 do 80 let s hypertrofií levé komory dokumentovanou EKG. Pacienti byli
randomizováni do skupiny léčené jednou denně losartanem v dávce 50 mg nebo do skupiny léčené
jednou denně atenololem v dávce 50 mg. Pokud se nedosáhlo cílového krevního tlaku
(< 140/90 mmHg), byl napřed přidán hydrochlorothiazid (12,5 mg) a v případě potřeby byla poté
dávka losartanu nebo atenololu zvýšena na 100 mg jednou denně. Pokud to bylo nezbytné k dosažení
cílového krevního tlaku, byla přidána jiná antihypertenziva s výjimkou ACE inhibitorů, antagonistů
angiotensinu II nebo betablokátorů.

Střední doba délky následného pozorování byla 4,8 roku.

Primárním kritériem účinnosti byl komplex kardiovaskulární morbidity a mortality měřený snížením
kombinované incidence kardiovaskulárního úmrtí, cévní mozkové příhody a infarktu myokardu.
V obou skupinách byl krevní tlak významně snížen na podobné úrovně. U pacientů, kteří dosáhli
primárního složeného kritéria účinnosti, vedla v porovnání s atenololem léčba losartanem ke 13,0%
snížení rizika (p = 0,021, 95% interval spolehlivosti 0,77–0,98). Tento jev bylo zejména možno
přisoudit snížení incidence cévní mozkové příhody. Léčba losartanem snižovala v porovnání
s atenololem riziko cévní mozkové příhody o 25 % (p = 0,001 95% interval spolehlivosti 0,63–0,89).
Počty kardiovaskulárních úmrtí a infarktů myokardu nebyly mezi léčenými skupinami významně
odlišné.

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotensin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu
a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II. proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat souběžně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální

dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidů není
zcela znám. Thiazidy ovlivňují renální tubulární mechanismy reabsorpce elektrolytů, přičemž přímo
zvyšují exkreci sodíku a chloridového iontu v přibližně ekvivalentních množstvích. Diuretický účinek
hydrochlorothiazidu snižuje objem plazmy, zvyšuje plazmatickou aktivitu reninu a zvyšuje vylučování
aldosteronu s následnými zvýšeními ztrát draslíku a hydrogenuhličitanů močí, a snižuje sérové hladiny
draslíku. Spojení renin-aldosteron je zprostředkováno angiotensinem II, a proto souběžné podávání
antagonistů receptoru angiotensinu II má sklon tlumit ztráty draslíku spojené s thiazidovými diuretiky.

Po perorálním podání začne diuréza do 2 hodin, maxima dosahuje za 4 hodiny a trvá asi 6 až 12 hodin.
Antihypertenzní účinek přetrvává po dobu až 24 hodin.

Nemelanomový kožní nádor
Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost
mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné studii byla zahrnuta
populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících 1 430 833, resp.
172 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ (≥50 000 mg kumulativních) bylo
spojeno s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR) 1,29 (95% interval spolehlivosti (CI): 1,1,35) u BCC a 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) u SCC. Jednoznačný vztah mezi kumulativní dávkou a
odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje možné spojení mezi
karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů karcinomu rtu odpovídalo 63 067 kontrolám
v populaci, přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi kumulativní
dávkou a odezvou byl předveden s OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), která vzrostla na 3,9 (3,0–4,9) při
vysokých dávkách (~25 000 mg) a na 7,7 (5,7–10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky
(~100 000 mg) (viz též bod 4.4).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Losartan
Po perorálním podání se losartan dobře vstřebává a podstupuje metabolismus prvního průchodu játry,
přičemž se vytváří aktivní metabolit kyseliny karboxylové a další neaktivní metabolity. Systémová
biologická dostupnost losartanu v tabletách je přibližně 33 %. Průměrných maximálních koncentrací
losartanu se dosáhne během jedné hodiny a jeho aktivního metabolitu během 3–4 hodin. Podávání
léku se standardizovaným jídlem nemělo na koncentraci losartanu v plazmě žádný klinicky významný
vliv.

Distribuce

Losartan
Jak losartan, tak jeho aktivní metabolit jsou z  99 % vázány na bílkoviny plazmy, především na
albumin. Distribuční objem losartanu je 34 litrů. Studie na potkanech ukazují, že losartan prostupuje
hematoencefalickou bariérou velmi špatně, pokud vůbec.

Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid prostupuje placentární bariérou, ale neprostupuje hematoencefalickou bariérou a je
vylučován do mateřského mléka.

Biotransformace

Losartan
Asi 14 % intravenózně či perorálně podané dávky losartanu se přeměňuje na aktivní metabolit.

Po perorálním a intravenózním podání draselné soli losartanu značeného 14C je oběh radioaktivity
v plazmě přisuzován především losartanu a jeho aktivnímu metabolitu. Asi u 1 % sledovaných jedinců
byla zjištěna minimální přeměna losartanu na aktivní metabolit.

Kromě aktivního metabolitu se tvoří neaktivní metabolity, včetně dvou hlavních metabolitů tvořených
hydroxylací butylového postranního řetězce a vedlejšího metabolitu, N-2 tetrazolglukuronidu.

Eliminace

Losartan
Plazmatická clearance losartanu je asi 600 ml/min a jeho aktivního metabolitu 50 ml/min. Renální
clearance losartanu je asi 74 ml/min a jeho aktivního metabolitu 26 ml/min. Při perorálním podávání
losartanu se přibližně 4 % dávky vyloučí v nezměněné podobě močí a asi 6 % dávky se vyloučí močí
v podobě aktivního metabolitu. Farmakokinetika losartanu a jeho aktivního metabolitu je v rozmezí
dávek až do 200 mg draselné soli losartanu, podané perorálně, lineární.

Po perorálním podání klesá plazmatická koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu
polyexponenciálně s konečným poločasem asi 2 hodiny (losartan), respektive 6–9 hodin (aktivní
metabolit). Při podávání dávky 100 mg 1x denně se losartan ani jeho aktivní metabolit v plazmě
významně nehromadí.

Losartan a jeho metabolity jsou vylučovány jak močí, tak žlučí. Po perorální dávce losartanu
značeného 14C člověku se okolo 35 % radioaktivity objeví v moči a 58 % ve stolici.

Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid není metabolizován, ale je rychle vylučován ledvinami. Při sledování
plazmatických hladin po dobu alespoň 24 hodin bylo zjištěno, že plazmatický poločas se pohybuje
mezi 5,6 a 14,8 hodinami. Za 24 hodin je nezměněno vyloučeno alespoň 61 procent perorálně podané
dávky.

Individuální rozdíly u pacientů

Kombinace losartan – hydrochlorothiazid
Plazmatické koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu a absorpce hydrochlorothiazidu
u starších hypertoniků nejsou významně odlišné od plasmatických koncentrací u mladých hypertoniků.

Losartan
U pacientů s lehkou až středně těžkou alkoholovou jaterní cirhózou byly plazmatické hladiny
losartanu a jeho aktivního metabolitu po perorálním podání 5krát, respektive 1,7krát vyšší, než
u mladých mužských dobrovolníků.

Farmakokinetické studie prokázaly, že AUC losartanu se u zdravých subjektů-mužů Japonců a ne-
Japonců neliší. Avšak AUC metabolitu karboxylové kyseliny (E-3174) je v těchto dvou skupinách
odlišná, přibližně 1,5 krát vyšší výskyt u Japonců v porovnání s ne-Japonci. Klinický význam těchto
výsledků není znám.

Ani losartan, ani jeho aktivní metabolit nelze hemodialýzou odstranit.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií obecné farmakologie,
genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka..
Toxický potenciál kombinace losartan/hydrochlorothiazid byl hodnocen v chronických studiích
toxicity trvajících až šest měsíců na potkanech a psech po perorálním podání, přičemž změny
pozorované v těchto studiích kombinace byly hlavně navozeny losartanovou složkou. Podávání
kombinace losartan/hydrochlorothiazid navodilo pokles parametrů červených krvinek (erytrocyty,

hemoglobin, hematokrit), vzestup močovinového dusíku v séru, pokles hmotnosti srdce (bez
histologického korelátu) a gastrointestinální změny (slizniční léze, vředy, eroze a hemoragie).
U potkanů nebo králíků ošetřovaných kombinací losartan/hydrochlorothiazid nebyl zjištěn žádný
důkaz teratogenity. Fetální toxicita u potkanů, jak je doloženo mírným vzestupem nadpočetných žeber
u generace F1, byla pozorována, pokud byly samice ošetřeny před zabřeznutím a v průběhu březosti.
Jak bylo pozorováno ve studiích s losartanem samotným, nežádoucí fetální a neonatální účinky, včetně
renální toxicity a smrti plodu, se objevily, pokud byly březí potkaní samice ošetřovány kombinací
losartan/hydrochlorothiazid během pozdní březosti a/nebo laktace.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
předbobtnalý kukuřičný škrob
mikrokrystalická celulosa
monohydrát laktosy
magnesium-stearát

Potahová vrstva:
hypromelosa
makrogol chinolinová žluť (E 104)
mastek
oxid titaničitý (E 171)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC//Al blistr, krabička
Velikosti balení: 10, 28, 30, 50, 56, 60, 90 a 98 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko



8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Losartan/Hydrochlorothiazid Krka 50 mg/12,5 mg: 58/587/10-C
Losartan/Hydrochlorothiazid Krka 100 mg/25 mg: 58/588/10-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11. 8. 2010
Datum posledního prodloužení registrace: 12. 9.

10. DATUM REVIZE TEXTU

9. 3.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního
ústavu pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).