Lonamo

Absorpce
Po perorálním podání 100 mg dávky zdravým dobrovolníkům se sitagliptin rychle vstřebával,
s vrcholem plazmatické koncentrace (medián Tmax) 1 až 4 hodiny po podání, střední hodnota AUC
sitagliptinu v plazmě byla 8,52 μM×hod, Cmax bylo 950 nM. Absolutní biologická dostupnost
sitagliptinu je přibližně 87 %. Protože současná konzumace vysoce tučného jídla a sitagliptinu nemá
na farmakokinetiku vliv, lze přípravek Lonamo užívat spolu s jídlem nebo bez něj.

Hodnota AUC sitagliptinu v plazmě rostla v závislosti s dávkou. Závislost na dávce nebyla prokázána
pro Cmax a C24hod (Cmax rostlo rychleji než hodnota dávky a C24hod rostlo pomaleji než hodnota dávky).

Distribuce
Střední hodnota distribučního objemu v ustáleném stavu po jediné 100mg intravenózní dávce
sitagliptinu zdravým dobrovolníkům je přibližně 198 litrů. Podíl sitagliptinu reverzibilně vázaného na
Stránka 13 z bílkoviny v plazmě je nízký (38 %).

Biotransformace
Sitagliptin se vylučuje v nezměněné podobě převážně močí, přičemž metabolismus představuje méně
důležitou cestu. Přibližně 79 % sitagliptinu se vylučuje v nezměněné podobě močí.

Po perorální dávce radioaktivně označeného [14C] sitagliptinu se přibližně 16 % vyloučilo ve formě
metabolitů sitagliptinu. Ve stopových koncentracích bylo zjištěno šest metabolitů a nepředpokládá se,
že by přispívaly k inhibičnímu účinku sitagliptinu na DPP-4 v plazmě. Studie in vitro prokázaly, že
hlavním enzymem odpovídajícím za omezený metabolismus sitagliptinu je CYP3A4 s přispěním
CYP2C8.

Údaje in vitro ukázaly, že sitagliptin není inhibitorem CYP izoenzymů CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2,
2C19 nebo 2B6 a neindukuje CYP3A4 a CYP1A2.

Eliminace
Po podání perorální dávky radioaktivně označeného [14C] sitagliptinu zdravým dobrovolníkům se
přibližně 100 % podané radioaktivity vyloučilo během jednoho týdne stolicí (13 %) nebo močí (87 %).
Zdánlivý terminální poločas t1/2 po 100mg perorální dávce sitagliptinu byl přibližně 12,4 hodiny.
Sitagliptin se při opakovaném dávkování hromadí pouze minimálně. Renální clearance byla přibližně
350 ml/min.

K eliminaci sitagliptinu dochází primárně renální exkrecí, která zahrnuje aktivní tubulární sekreci.
Sitagliptin je substrátem lidského transportéru organických aniontů 3 (human organic anion
transporter-3, hOAT-3), který se může na vylučování sitagliptinu ledvinami podílet. Klinický význam
hOAT-3 v transportu sitagliptinu zatím nebyl stanoven. Sitagliptin je i substrátem p-glykoproteinu,
který se na zprostředkovávání vylučování sitagliptinu ledvinami může podílet rovněž. Cyklosporin,
který je inhibitorem p-glykoproteinu, však rychlost vylučování sitagliptinu ledvinami nesnižoval.
Sitagliptin není substrátem transportérů OCT2, ani OAT1, ani PEPT1/2. In vitro sitagliptin neinhibuje
OAT3 (IC50 = 160 μM) ani p-glykoprotein (až do 250 μM), které zprostředkovávají transport
v terapeuticky relevantních plazmatických koncentracích. V klinické studii měl sitagliptin malý vliv
na plazmatické koncentrace digoxinu, což ukazuje, že sitagliptin může být mírným inhibitorem
p-glykoproteinu.

Charakteristiky u pacientů
Farmakokinetika sitagliptinu byla u zdravých dobrovolníků a pacientů s diabetem 2. typu všeobecně
podobná.

Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Byla provedena otevřená studie s jednorázovou dávkou s cílem stanovit farmakokinetiku snížené
dávky sitagliptinu (50 mg) u pacientů s různým stupněm chronické poruchy funkce ledvin ve srovnání
s normálními zdravými kontrolními jedinci. Do studie byli zařazeni pacienti s mírnou, středně těžkou a
těžkou poruchou funkce ledvin, včetně pacientů s ESRD, kteří vyžadují hemodialýzu. Navíc byl
prostřednictvím populačních farmakokinetických analýz hodnocen vliv poruchy funkce ledvin na
farmakokinetiku sitagliptinu u pacientů s diabetem 2. typu a mírnou, středně těžkou nebo těžkou
poruchou funkce ledvin (včetně ESRD).

Ve srovnání s normálními zdravými kontrolními subjekty byla plazmatická AUC sitagliptinu přibližně
1,2krát vyšší u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (GFR ≥60 až <90 ml/min) a přibližně
1,6krát vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou ledvin (GFR ≥45 až <60 ml/min). Protože zvýšení
tohoto rozsahu nejsou klinicky relevantní, úprava dávkování u těchto pacientů není nutná.

Plazmatická AUC sitagliptinu byla přibližně 2krát vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou funkce
ledvin (GFR ≥30 až <45 ml/min) a přibližně 4krát vyšší u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
(GFR <30 ml/min), včetně pacientů s ESRD, kteří vyžadují dialýzu. Sitagliptin se v menší míře
odstraňoval z organismu hemodialýzou (13,5 % během 3-4hodinové hemodialýzy zahájené 4 hodiny
Stránka 14 z po podání dávky). K dosažení podobných plazmatických koncentrací sitagliptinu jako u pacientů
s normální funkcí ledvin se u pacientů s GFR <45 ml/min doporučuje nižší dávkování (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre 9) není nutno
dávku přípravku Lonamo upravovat. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre
>9) nejsou k dispozici žádné klinické zkušenosti. Protože se však sitagliptin vylučuje převážně
ledvinami, nepředpokládá se, že by těžká porucha funkce jater farmakokinetiku sitagliptinu nějak
ovlivňovala.

Starší pacienti
Úprava dávky podle věku není nutná. Podle údajů z populační farmakokinetické analýzy studií fáze I a
II neměl věk na farmakokinetiku sitagliptinu klinicky významný vliv. Ve srovnání s mladšími jedinci
byly u starších jedinců (65 až 80 let) zjištěny vyšší plazmatické koncentrace sitagliptinu, přibližně o
19 %.

Pediatrická populace
Farmakokinetika sitagliptinu (jednorázová dávka 50 mg, 100 mg nebo 200 mg) byla studována u
pediatrických pacientů (ve věku od 10 do 17 let) s diabetem 2. typu. Plazmatická AUC sitagliptinu
upravená na dávku byla u této populace o přibližně 18 % nižší v porovnání s dospělými pacienty
s diabetem 2. typu užívajícími 100mg dávku. Toto není považováno za klinicky významný rozdíl při
srovnání s dospělými pacienty vzhledem k ploché závislosti PK/PD mezi dávkami 50 mg a 100 mg. U
pediatrických pacientů ve věku <10 let nebyly provedeny žádné studie se sitagliptinem.

Další skupiny pacientů
Úprava dávky podle pohlaví, věku, rasy ani indexu tělesné hmotnosti (body mass index, BMI) není
nutná. Podle souhrnné analýzy farmakokinetických údajů ze studií fáze I a analýzy
farmakokinetických údajů z populačních studií fáze I a II neměly tyto charakteristiky na
farmakokinetiku sitagliptinu žádný klinicky významný vliv.