Stránka 1 z Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Lonamo 50 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje monohydrát sitagliptin-hydrochloridu odpovídající 50 mg sitagliptinu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta (tableta).
Kulatá, světle béžová potahovaná tableta o průměru přibližně 8 mm s vyrytým „S“ na jedné straně.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
U dospělých pacientů s diabetem mellitus 2. typu je přípravek Lonamo indikován ke zlepšení kontroly
glykemie:
v monoterapii
• u pacientů, u kterých úprava stravy a cvičení samotné neposkytují dostatečnou kontrolu
glykemie a u kterých metformin není vhodný v důsledku kontraindikací nebo nesnášenlivosti.
v dvoukombinační perorální terapii v kombinaci
• s metforminem, kdy úprava stravy a cvičení při současném užívání metforminu samotného
nezajistí dostatečnou úpravu glykemie.
• s derivátem sulfonylmočoviny, kdy úprava stravy a cvičení při současném užívání maximální
tolerované dávky derivátu sulfonylmočoviny samotného nezajistí dostatečnou úpravu glykemie
a kdy je metformin nevhodný kvůli kontraindikacím nebo nesnášenlivosti.
• s agonistou receptoru aktivovaného peroxisomovým proliferátorem gama (PPAR[]gama)
(tj. thiazolidindionem), kdy použití agonisty PPAR[]gama je vhodné a kdy úprava stravy a
cvičení plus agonista PPAR[]gama samotné neposkytují dostatečnou kontrolu glykemie.
v trojkombinační perorální terapii v kombinaci
• s derivátem sulfonylmočoviny a metforminem, kdy úprava stravy a cvičení při dvoukombinační
terapii těmito léčivými přípravky nezajistí dostatečnou úpravu glykemie.
• s agonistou PPAR[]gama a metforminem, kdy použití agonisty PPAR[]gama je vhodné a kdy
úprava stravy a cvičení plus dvoukombinační terapie těmito léčivými přípravky neposkytuje
dostatečnou kontrolu glykemie.
Přípravek Lonamo je rovněž indikován jako dodatečná terapie k léčbě inzulinem (s metforminem nebo
bez), pokud úprava stravy a cvičení plus stabilní dávka inzulinu neposkytují odpovídající kontrolu
Stránka 2 z glykemie.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dávka je 100 mg sitagliptinu jednou denně. Pokud se používá v kombinaci s metforminem a/nebo
agonistou PPAR[]gama, je nutno zachovat dávku metforminu a/nebo agonisty PPAR[]gama a
přípravek Lonamo podávat souběžně.
Jestliže je přípravek Lonamo užíván v kombinaci s derivátem sulfonylmočoviny nebo inzulinem, pak
je možné zvážit nižší dávku derivátu sulfonylmočoviny nebo inzulinu, aby se snížilo riziko
hypoglykemie (viz bod 4.4).
Při vynechání dávky přípravku Lonamo je třeba ji užít co nejdříve po tom, co si to pacient uvědomí.
V jeden den se nesmí užít dvojitá dávka.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Při zvažování použití sitagliptinu v kombinaci s jiným antidiabetikem je nutno zkontrolovat podmínky
použití takového antidiabetika u pacientů s poruchou funkce ledvin.
U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (rychlost glomerulární filtrace [GFR] 60 až
<90 ml/min) není nutno dávku upravovat.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (GFR ≥45 až <60 ml/min) není nutno dávku
upravovat.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (GFR ≥30 až <45 ml/min) je dávka přípravku
Lonamo 50 mg jednou denně.
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR ≥15 až <30 ml/min) nebo s terminálním
onemocněním ledvin (ESRD), (GFR <15 ml/min), včetně těch, kteří vyžadují hemodialýzu nebo
peritoneální dialýzu, je dávka přípravku Lonamo 25 mg jednou denně. Léčbu lze podávat bez ohledu
na načasování dialýzy.
Protože dávka se s ohledem na funkci ledvin upravuje, doporučuje se před zahájením a pravidelně
v průběhu léčby přípravkem Lonamo vyšetření funkce ledvin.
Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutno dávkování nijak upravovat.
Podávání přípravku Lonamo pacientům s těžkou poruchou funkce jater nebylo hodnoceno a je třeba
opatrnost (viz bod 5.2).
Protože sitagliptin je však primárně eliminován ledvinami, nepředpokládá se, že by těžká porucha
funkce jater ovlivňovala farmakokinetiku sitagliptinu.
Starší pacienti
Dávku není nutno podle věku nijak upravovat.
Pediatrická populace
Sitagliptin nemá být používán u dětí a dospívajících ve věku od 10 do 17 let z důvodu nedostatečné
účinnosti. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2. Sitagliptin nebyl
hodnocen u pediatrických pacientů ve věku do 10 let.
Přípravek Lonamo 25 mg potahované tablety není registrován, tato síla může být k dispozici u jiných
přípravků s obsahem sitagliptinu.
Stránka 3 z Způsob podání
Přípravek Lonamo lze užívat spolu s jídlem nebo bez.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou
v bodě 6.1 (viz body 4.4 a 4.8).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Obecně
Přípravek Lonamo se nemá podávat pacientům s diabetem 1. typu nebo používat k léčbě diabetické
ketoacidózy.
Akutní pankreatitida
Užívání inhibitorů DPP-4 je spojováno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. Pacienty je nutno
poučit o charakteristickém symptomu akutní pankreatitidy: přetrvávající, těžké bolesti břicha.
Po vysazení sitagliptinu (s podpůrnou léčbou nebo bez ní) byl pozorován ústup pankreatitidy, nicméně
byly hlášeny velmi vzácné případy nekrotizující nebo hemoragické pankreatitidy a/nebo úmrtí.
V případě podezření na pankreatitidu se musí přípravek Lonamo a další potenciálně podezřelé léčivé
přípravky vysadit; pokud je akutní pankreatitida potvrzena, přípravek Lonamo nesmí být znovu
nasazen. U pacientů s pankreatitidou v anamnéze je nutno postupovat opatrně.
Hypoglykemie při kombinovaném podávání s jinými antidiabetiky
V klinických hodnoceních sitagliptinu jako monoterapie a jako součásti kombinované léčby s léčivými
přípravky, o nichž není známo, že by jejich podávání vedlo k hypoglykemii (tj. metformin a/nebo
agonista PPAR[]gama), byla četnost hlášených hypoglykemií navozených sitagliptinem podobná
četnostem u pacientů užívajících placebo. Hypoglykemie byla pozorována, pokud byl sitagliptin
používán v kombinaci s inzulinem nebo derivátem sulfonylmočoviny. Ke snížení rizika hypoglykemie
lze tudíž zvážit podávání nižších dávek derivátu sulfonylmočoviny nebo inzulinu (viz bod 4.2).
Porucha funkce ledvin
Sitagliptin se vylučuje ledvinami. K dosažení obdobných plazmatických koncentrací sitagliptinu jako
u pacientů s normální funkcí ledvin se u pacientů s GFR <45 ml/min včetně pacientů s ESRD, kteří
vyžadují hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu, doporučuje nižší dávkování (viz body 4.2 a 5.2).
Při zvažování použití sitagliptinu v kombinaci s jiným antidiabetikem je nutno zkontrolovat podmínky
použití takového antidiabetika u pacientů s poruchou funkce ledvin.
Hypersenzitivní reakce
Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených sitagliptinem hlášeny závažné hypersenzitivní
reakce. Tyto reakce zahrnují anafylaxi, angioedém a kožní exfoliativní stavy včetně Stevens-
Johnsonova syndromu. Propuknutí těchto reakcí nastalo během prvních 3 měsíců po zahájení léčby,
několik hlášení se vyskytlo po první dávce přípravku. Jestliže je podezření na hypersenzitivní reakci,
užívání přípravku Lonamo je nutno přerušit. Je třeba zhodnotit další možné příčiny této příhody a
zahájit jinou léčbu diabetu.
Bulózní pemfigoid
U pacientů užívajících inhibitory DPP-4 včetně sitagliptinu byl po registraci hlášen bulózní pemfigoid.
Při podezření na bulózní pemfigoid je nutno sitagliptin vysadit.
Pomocné látky
Tablety obsahují sodík. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné
tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Stránka 4 z Účinky jiných léků na sitagliptin
Dále popsané klinické údaje naznačují, že riziko klinicky významných interakcí souběžně podávaných
léčivých přípravků je nízké.
Studie in vitro ukázaly, že odpovědnost za omezený metabolismus sitagliptinu má primárně enzym
CYP3A4 za přispění CYP2C8. U pacientů s normální funkcí ledvin hraje metabolismus včetně cesty
CYP3A4 v clearance sitagliptinu pouze malou roli. Metabolismus může hrát důležitější roli
v eliminaci sitagliptinu v souboru pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo terminálním
onemocněním ledvin (ESRD). Z tohoto důvodu je možné, že účinné inhibitory CYP3A4 (jako
ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klarithromycin) by u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
nebo ESRD mohly farmakokinetiku sitagliptinu změnit. Účinky silných inhibitorů CYP3A4 v souboru
pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly v klinické studii hodnoceny.
Studie transportu in vitro ukázaly, že sitagliptin je substrátem pro p-glykoprotein a transportér
organických aniontů – 3 (OAT3). Transport sitagliptinu zprostředkovaný OAT3 byl in vitro inhibován
probenecidem, avšak riziko klinicky významných interakcí je považováno za nízké. Současné
podávání inhibitorů OAT3 nebylo in vivo hodnoceno.
Metformin: současné opakované podávání metforminu v dávce 1000 mg dvakrát denně spolu se
sitagliptinem v dávce 50 mg dvakrát denně nevedlo u pacientů s diabetem 2. typu k významné změně
farmakokinetiky sitagliptinu.
Cyklosporin: byla provedena studie s cílem posoudit účinek cyklosporinu, který je účinným
inhibitorem p-glykoproteinu, na farmakokinetiku sitagliptinu. Současné perorální podání jediné
100mg dávky sitagliptinu a jediné 600mg perorální dávky cyklosporinu zvýšilo hodnotu AUC
sitagliptinu přibližně o 29 % a Cmax sitagliptinu přibližně o 68 %. Tyto změny ve farmakokinetice
sitagliptinu nebyly považovány za klinicky významné. Nedošlo k významné změně renální clearance
sitagliptinu. Proto se ani u jiných inhibitorů p-glykoproteinu významné interakce nepředpokládají.
Účinky sitagliptinu na jiné léčivé přípravky
Digoxin: sitagliptin měl na plazmatické koncentrace digoxinu malý vliv. Při podávání digoxinu
v dávce 0,25 mg současně se 100 mg sitagliptinu denně po dobu 10 dnů se hodnota AUC digoxinu
v plazmě zvýšila v průměru o 11 % a hodnota Cmax v plazmě v průměru o 18 %. Úprava dávky
digoxinu se nedoporučuje. Pacienti s rizikem toxicity digoxinu by však měli být sledováni, pokud se
sitagliptin a digoxin podávají současně.
Údaje in vitro naznačují, že sitagliptin neinhibuje ani neindukuje izoenzymy CYP450. V klinických
studiích neměnil sitagliptin významným způsobem farmakokinetiku metforminu, glyburidu,
simvastatinu, rosiglitazonu, warfarinu ani perorálních kontraceptiv, byly tak in vivo získány důkazy
velmi nízké tendence k vyvolávání interakcí se substráty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 a s organickým
kationtovým transportérem (organic cationic transporter, OCT). Sitagliptin může být mírným
inhibitorem p-glykoproteinu in vivo.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
O podávání sitagliptinu těhotným ženám nejsou odpovídající údaje. Studie se zvířaty prokázaly
reprodukční toxicitu při vysokých dávkách (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.
Vzhledem k nedostatku údajů týkajících se použití u člověka se přípravek Lonamo nesmí během
těhotenství užívat.
Kojení
Není známo, zda se sitagliptin vylučuje do lidského mléka. Studie se zvířaty vylučování sitagliptinu do
mateřského mléka prokázaly. Během kojení se přípravek Lonamo nesmí užívat.
Fertilita
Údaje získané z experimentů na zvířatech nenaznačují žádné účinky léčby sitagliptinem na fertilitu
Stránka 5 z samců ani samic. Údaje týkající se lidí nejsou k dispozici.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Lonamo nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při
řízení nebo obsluze strojů by však mělo být přihlédnuto k tomu, že byly hlášeny závratě a ospalost.
Kromě toho musí být pacienti upozorněni na riziko hypoglykemie, pokud se přípravek Lonamo
používá v kombinaci s derivátem sulfonylmočoviny nebo s inzulinem.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky, včetně pankreatitidy a hypersenzitivních reakcí. V kombinaci
s derivátem sulfonylmočoviny a inzulinem byla hlášena hypoglykemie (4,7 až 13,8 % u derivátů
sulfonylmočoviny, 9,6 % u inzulinu), (viz bod 4.4).
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky jsou uvedeny dále (tabulka 1) podle třídy orgánových systémů a četnosti výskytu.
Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté
(≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000) a není známo
(z dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 1. Četnosti výskytu nežádoucích účinků zjištěných v placebem kontrolovaných
klinických studiích se sitagliptinem v monoterapii a po uvedení přípravku na trh
Nežádoucí účinek Četnost nežádoucího účinku
Poruchy krve a lymfatického systému
trombocytopenie Vzácné
Poruchy imunitního systému
hypersenzitivní reakce včetně anafylaktických
reakcí*,†
Není známo
Poruchy metabolismu a výživy
hypoglykemie† Časté
Poruchy nervového systému
bolest hlavy Časté
závrať Méně časté
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
intersticiální plicní nemoc* Není známo
Gastrointestinální poruchy
zácpa Méně časté
zvracení* Není známo
akutní pankreatitida *,†,‡ Není známo
fatální a nefatální hemoragická a nekrotizující
pankreatitida*,†
Není známo
Poruchy kůže a podkožní tkáně
svědění* Méně časté
angioedém*,† Není známo
vyrážka*,† Není známo
kopřivka*,† Není známo
Stránka 6 z kožní vaskulitida*,† Není známo
exfoliativní kožní stavy včetně Stevens-Johnsonova
syndromu*,† Není známo
bulózní pemfigoid* Není známo
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové
tkáně
artralgie* Není známo
myalgie* Není známo
bolest zad* Není známo
artropatie* Není známo
Poruchy ledvin a močových cest
porucha funkce ledvin* Není známo
akutní selhání ledvin* Není známo
* Nežádoucí účinky byly zaznamenány po uvedení na trh.
† Viz bod 4.4.
‡ Viz níže Kardiovaskulární bezpečnostní studie TECOS
Popis vybraných nežádoucích účinků
Kromě výše uvedených nežádoucích účinků souvisejících s léčivem, nežádoucí účinky hlášené bez
ohledu na kauzální souvislost s medikací a objevující se alespoň u 5 % pacientů léčených sitagliptinem
nebo častěji zahrnovaly infekci horních cest dýchacích a nazofaryngitidu. Další nežádoucí účinky
hlášené bez ohledu na kauzální souvislost s medikací, které se objevovaly častěji u pacientů léčených
sitagliptinem (nedosahující 5% hranici, ale objevující se s četností vyšší o více než 0,5 % u sitagliptinu
než v kontrolní skupině) zahrnovaly osteoartritidu a bolesti končetin.
Některé nežádoucí účinky byly pozorovány častěji ve studiích kombinovaného použití sitagliptinu
s jinými antidiabetickými léčivými přípravky než ve studiích se sitagliptinem v monoterapii. Tyto
nežádoucí účinky zahrnovaly hypoglykemii (četnost velmi častá v kombinaci s deriváty
sulfonylmočoviny a metforminem), chřipku (časté v kombinaci s inzulinem (s metforminem nebo bez
něj)), nevolnost a zvracení (časté v kombinaci s metforminem), nadýmání (časté v kombinaci
s metforminem nebo pioglitazonem), zácpu (časté v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny a
metforminem), periferní edém (časté v kombinaci s pioglitazonem nebo v kombinaci s pioglitazonem
a metforminem), somnolenci a průjem (méně časté v kombinaci s metforminem) a sucho v ústech
(méně časté v kombinaci s inzulinem (s metforminem nebo bez)).
Pediatrická populace
V klinických studiích se sitagliptinem u pediatrických pacientů s diabetem mellitem 2. typu ve věku
od 10 do 17 let byl profil nežádoucích účinků srovnatelný s profilem pozorovaným u dospělých.
Kardiovaskulární bezpečnostní studie TECOS
Studie hodnotící výskyt kardiovaskulárních příhod při léčbě sitagliptinem (TECOS) zahrnovala
v populaci všech zařazených subjektů 7332 pacientů léčených sitagliptinem v dávce 100 mg denně
(nebo 50 mg denně, pokud počáteční hodnota eGFR byla ≥30 a <50 ml/min/1,73 m2) a 7339 pacientů
léčených placebem. V obou skupinách byla léčba přidána k běžné léčbě cílící na dosažení regionálních
standardů HbA1c a na kardiovaskulární rizikové faktory. Celková incidence závažných nežádoucích
příhod byla u pacientů se sitagliptinem podobná jako u pacientů s placebem.
V populaci všech zařazených pacientů byla mezi pacienty, kteří při zahájení studie používali insulin
a/nebo derivát sulfonylmočoviny, incidence závažné hypoglykemie 2,7 % u pacientů se sitagliptinem a
2,5 % u pacientů s placebem; mezi pacienty, kteří při zahájení studie nepoužívali insulin a/nebo
derivát sulfonylmočoviny, byla incidence závažné hypoglykemie 1,0 % u pacientů se sitagliptinem a
0,7 % u pacientů s placebem. Incidence případů pankreatitidy, potvrzených posouzením, byla 0,3 % u
pacientů se sitagliptinem a 0,2 % u pacientů s placebem.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Stránka 7 z Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
V kontrolovaných klinických studiích se zdravými dobrovolníky byly podávány jednorázové dávky až
800 mg sitagliptinu. V jedné studii se sitagliptinem v dávce 800 mg bylo pozorováno minimální
prodloužení QTc, jež se nepovažuje za klinicky významné. S dávkami nad 800 mg nejsou z klinických
studií žádné zkušenosti. Ve studiích fáze I s opakovanými dávkami nebyly u sitagliptinu v dávkách do
600 mg za den podávaných po dobu až 10 dní a v dávkách až 400 mg za den podávaných po dobu až
28 dnů pozorovány žádné na dávce závislé nežádoucí účinky.
V případě předávkování je vhodné použít obvyklých podpůrných opatření, např. odstranit
nevstřebanou látku z trávicího ústrojí, zahájit klinické monitorování (včetně natočení
elektrokardiogramu) a v případě potřeby zavést podpůrnou léčbu.
Sitagliptin je v malé míře dialyzovatelný. V klinických studiích se během 3 až 4hodinové dialýzy
z organismu odstranilo přibližně 13,5 % dávky. Pokud by z klinického hlediska byla vhodná delší
dialýza, lze o ní uvažovat. Není známo, zda lze sitagliptin dialyzovat peritoneální dialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: léky používané při diabetu, inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4),
ATC kód: A10BH
Mechanismus účinku
Sitagliptin patří do skupiny perorálních antidiabetik označovaných jako inhibitory dipeptidyl
peptidázy 4 (DPP-4). Zlepšení kontroly glykemie pozorované při užívání tohoto léčivého přípravku
může být zprostředkováno zvýšením koncentrace aktivních inkretinových hormonů. Inkretinové
hormony včetně glukagonu podobného peptidu 1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) a na glukose
dependentního inzulinotropního polypeptidu (GIP) jsou přes celý den uvolňovány střevy a jejich
koncentrace se v reakci na jídlo zvyšují. Inkretiny jsou součástí endogenního systému podílejícího se
na fyziologické regulaci glukosové homeostázy. Při normálních nebo zvýšených koncentracích
glukosy v krvi zvyšují GLP-1 a GIP syntézu inzulinu a jeho uvolňování z pankreatických beta-buněk
nitrobuněčnými signálními dráhami zahrnujícími cyklický AMP. U zvířecích modelů diabetu 2. typu
se ukázalo, že podávání GLP-1 nebo inhibitorů DPP-4 zlepšuje odpověď beta-buněk na glukosu a
podporuje biosyntézu a uvolňování inzulinu. Při vyšších koncentracích inzulinu se zvyšuje
vychytávání glukosy tkáněmi. Navíc GLP-1 snižuje sekreci glukagonu z alfa-buněk pankreatu.
Snížené koncentrace glukagonu spolu s vyššími koncentracemi inzulinu vedou ke snížení produkce
glukosy játry s výsledným poklesem koncentrace glukosy v krvi. Účinky GLP-1 a GIP jsou závislé na
glukose, a to tak, že při nízkých koncentracích glukosy v krvi není stimulace uvolňování inzulinu ani
potlačování sekrece glukagonu ze strany GLP-1 pozorováno. Pro GLP-1 i GIP platí, že stimulace
uvolňování inzulinu je zesílena při vzestupu glukosy nad normální koncentrace. Dále platí, že GLP-neovlivňuje negativně normální odpověď glukagonu na hypoglykemii. Účinek GLP-1 a GIP je
omezován enzymem DPP-4, který rychle rozkládá inkretinové hormony za vzniku neúčinných
produktů. Sitagliptin zabraňuje hydrolýze inkretinových hormonů enzymem DPP-4 a zvyšuje tak
plazmatické koncentrace aktivních forem GLP-1 a GIP. Zvyšováním hladin aktivních inkretinů
zvyšuje sitagliptin uvolňování inzulinu a snižuje koncentrace glukagonu v závislosti na hodnotách
Stránka 8 z glukosy. U diabetiků 2. typu s hyperglykemií vedou tyto změny v koncentracích inzulinu a glukagonu
k nižším hodnotám hemoglobinu A1c (HbA1c) a nižším koncentracím glukosy nalačno i po jídle.
Glukoso−dependentní mechanismus sitagliptinu je odlišný od mechanismu účinku derivátů
sulfonylmočoviny, která zvyšuje sekreci inzulinu i při nízké koncentraci glukosy, a může tak u
pacientů s diabetem mellitus 2. typu i u zdravých jedinců způsobovat hypoglykemii. Sitagliptin je
silným a vysoce selektivním inhibitorem enzymu DPP-4, přičemž v terapeutických koncentracích
neinhibuje blízce příbuzné enzymy DPP-8 a DPP-9.
Ve dvoudenní studii na zdravých dobrovolnících sitagliptin samotný zvyšoval koncentrace aktivního
GLP-1, zatímco metformin samotný zvyšoval koncentrace aktivního a celkového GLP-1 podobnou
měrou. Současné podání sitagliptinu a metforminu mělo aditivní účinek na koncentrace aktivního
GLP-1. Sitagliptin, nikoli však metformin, zvyšoval koncentrace aktivního GIP.
Klinická účinnost a bezpečnost
Celkově sitagliptin kompenzoval glykemii při užívání v monoterapii nebo při kombinované léčbě u
dospělých pacientů s diabetem 2. typu (viz tabulka 2).
Byly provedeny dvě studie s cílem zhodnotit účinnost a bezpečnost sitagliptinu v monoterapii.
Podávání sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně v monoterapii vedlo ve dvou studiích, jedné
trvající 18 týdnů a druhé trvající 24 týdnů, ke statisticky významnému zlepšení hodnot HbA1c,
koncentrací glukosy v plazmě nalačno (fasting plasma glucose, FPG) a glukosy 2 hodiny po jídle
(PPG po 2 hodinách) oproti placebu. Bylo pozorováno zlepšení hodnot zástupných ukazatelů funkce
beta-buněk, včetně HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), poměru proinzulinu a inzulinu a
měření odpovědi beta-buněk v testu tolerance jídla s častým odběrem vzorků (frequently−sampled
meal tolerance test). Zjištěný výskyt hypoglykemie u pacientů užívajících sitagliptin byl podobný jako
u placeba. V žádné z obou studií nedošlo při užívání sitagliptinu ke zvýšení tělesné hmotnosti oproti
výchozí hodnotě, a to v porovnání s malým snížením pozorovaným u pacientů užívajících placebo.
Ve dvou 24týdenních studiích sitagliptinu jako dodatečné léčby, jednou v kombinaci s metforminem a
jednou v kombinaci s pioglitazonem, poskytl sitagliptin v dávce 100 mg jednou denně v porovnání
s placebem významná zlepšení glykemických parametrů. Změna tělesné hmotnosti v porovnání
s výchozími hodnotami byla u pacientů léčených sitagliptinem podobná jako u pacientů s placebem.
V těchto studiích byla u pacientů léčených sitagliptinem a placebem podobná incidence hlášených
hypoglykemií.
Byla navržena 24týdenní placebem kontrolovaná studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti
sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného ke glimepiridu samotnému nebo ke glimepiridu
v kombinaci s metforminem. Přidání sitagliptinu buď ke glimepiridu samotnému nebo ke glimepiridu
a metforminu poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů. Pacienti léčení sitagliptinem
zaznamenali v porovnání s pacienty léčenými placebem mírné zvýšení tělesné hmotnosti.
Byla navržena 26týdenní placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného ke kombinaci pioglitazonu a metforminu. Přidání
sitagliptinu k pioglitazonu a metforminu poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů.
Změny výchozích hodnot tělesné hmotnosti byly u pacientů léčených sitagliptinem v porovnání
s pacienty léčenými placebem podobné. Incidence hypoglykemie byla u pacientů léčených
sitagliptinem nebo placebem rovněž podobná.
Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného k inzulinu (v ustálené dávce po dobu nejméně 10 týdnů)
s metforminem nebo bez něj (nejméně 1500 mg). U pacientů užívajících premixovaný inzulin byla
průměrná denní dávka 70,9 U/den. U pacientů užívajících nepremixovaný inzulin
(střednědobě/dlouhodobě působící) byla průměrná dávka 44,3 U/den. Přidání sitagliptinu k inzulinu
poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů. V žádné ze skupin nedošlo k významné změně
výchozích hodnot tělesné hmotnosti.
Ve 24týdenní placebem kontrolované faktoriální studii zahajovací léčby sitagliptin 50 mg dvakrát
Stránka 9 z denně v kombinaci s metforminem (500 mg nebo 1000 mg dvakrát denně) poskytl v porovnání
s každou z terapií samotnou významná zlepšení glykemických parametrů. Pokles tělesné hmotnosti u
kombinace sitagliptinu a metforminu byl podobný poklesu pozorovanému u metforminu samotného
nebo u placeba; u pacientů na sitagliptinu samotném nedošlo v porovnání s výchozími hodnotami
k žádné změně. Incidence hypoglykemie byla ve všech léčebných skupinách podobná.
Tabulka 2: Výsledky HbA1c v placebem kontrolovaných studiích monoterapie a kombinované
léčby*
Studie
Střední
hodnota
výchozí
hladiny HbA1c
(%)
Střední hodnota
změny oproti
výchozí hladině
HbA1c (%)†
Dle placeba
korigovaná střední
hodnota změny
HbA1c (%)†
(95% CI)
Studie monoterapie
Sitagliptin 100 mg jednou denně §
(n=193) 8,0 -0,-0,6‡
(-0,8, -0,4)
Sitagliptin 100 mg jednou denně II
(n=229) 8,0 -0,-0,8‡
(-1,0, -0,6)
Studie kombinované léčby
Sitagliptin 100 mg jednou denně
přidaný ke stávající léčbě
metforminem II
(n=453)
8,0 -0,7 -0,7‡ (-0,8, -0,5)
Sitagliptin 100 mg jednou denně
přidaný ke stávající léčbě
pioglitazonem II
(n=163)
8,1 -0,9 -0,7‡ (-0,9, -0,5)
Sitagliptin 100 mg jednou denně
přidaný ke stávající léčbě
glimepiridem II
(n=102)
8,4 -0,3 -0,6‡ (-0,8, -0,3)
Sitagliptin 100 mg jednou denně
přidaný ke stávající léčbě
glimepiridem + metforminem II
(n=115)
8,3 -0,6 -0,9‡ (-1,1, -0,7)
Sitagliptin 100 mg jednou denně
přidán ke stávající léčbě
pioglitazonem + metforminem II
(n=152)
8,8 -1,2 -0,7‡ (-1,0, -0,5)
Zahajovací léčba (dvakrát denně)
II:
sitagliptin 50 mg + metformin
500 mg
(n=183)
8,8 -1,4 -1,6‡ (-1,8, -1,3)
Zahajovací léčba (dvakrát denně)
II:
sitagliptin 50 mg + metformin
1000 mg
(n=178)
8,8 -1,9 -2,1‡ (-2,3, -1,8)
Sitagliptin 100 mg jednou denně
přidán ke stávající léčbě inzulinem
(+/- metformin) II
(n=305)
8,7 -0,6¶ -0,6‡, (-0,7, -0,4)
* Populace všech léčených pacientů (analýza všech léčených pacientů (intention-to-treat analysis)).
† Střední hodnoty získané metodou nejmenších čtverců upravené s ohledem na stav před antihyperglykemickou
Stránka 10 z léčbou a na výchozí hodnotu.
‡ p<0,001 v porovnání s placebem nebo placebem + kombinační léčbou.
§ HbA1c (%) v 18. týdnu.
II HbA1c (%) ve 24. týdnu.
# HbA1c (%) ve 26. týdnu.
¶ Střední hodnota získaná metodou nejmenších čtverců upravená podle používání metforminu při Návštěvě (ano/ne), inzulinu při Návštěvě 1 (premixovaný oproti nepremixovanému [střednědobě nebo dlouhodobě
působící]), a výchozí hodnota. Interakce podle strata léčby (používání metforminu a inzulinu) nebyly významné
(p>0,10).
Byla navržena 24týdenní aktivním komparátorem (metformin) kontrolovaná studie k vyhodnocení
účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně (n=528) v porovnání s metforminem
(n=522) u pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemie pomocí úpravy stravy a cvičení a neléčených
antidiabetiky (neléčeni po dobu alespoň 4 měsíců). Střední hodnota dávky metforminu byla přibližně
1900 mg za den. Snížení HbA1c ze střední hodnoty výchozích hodnot 7,2 % bylo -0,43 % u sitagliptinu
a -0,57 % u metforminu (analýza skupiny léčené dle protokolu ‒ Per Protocol Analysis). Celková
incidence gastrointestinálních nežádoucích účinků považovaných za související s léčivem u pacientů
léčených sitagliptinem byla 2,7 % v porovnání s 12,6 % u pacientů léčených metforminem. Incidence
hypoglykemie nebyla mezi léčenými skupinami významně odlišná (sitagliptin 1,3 %; metformin
1,9 %). V obou skupinách došlo k poklesu tělesné hmotnosti z výchozích hodnot (sitagliptin, -0,6 kg;
metformin -1,9 kg).
Ve studii porovnávající účinnost a bezpečnost přidání 100 mg sitagliptinu jednou denně nebo glipizidu
(derivát sulfonylmočoviny) u pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemie léčených metforminem
v monoterapii byl při snižování HbA1c sitagliptin podobný glipizidu. Střední hodnota použité dávky
glipizidu ve srovnávací skupině byla během studie 10 mg za den, přičemž přibližně 40 % pacientů
vyžadovalo dávku glipizidu 5 mg/den. Ve skupině léčené sitagliptinem však léčbu kvůli nedostatečné
účinnosti ukončilo více pacientů než ve skupině léčené glipizidem. Pacienti léčení sitagliptinem
vykazovali významnou střední hodnotu poklesu tělesné hmotnosti oproti jejím výchozím hodnotám,
zatímco u pacientů léčených glipizidem došlo k významnému zvýšení tělesné hmotnosti (-1,5 kg
oproti +1,1 kg). V této studii byl poměr proinzulinu k inzulinu, což je marker účinnosti syntézy a
uvolňování inzulinu, zlepšen u léčby sitagliptinem a zhoršen u léčby glipizidem. Incidence
hypoglykemie ve skupině léčené sitagliptinem (4,9 %) byla významně nižší než ve skupině léčené
glipizidem (32,0 %).
Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie zahrnující 660 pacientů s cílem vyhodnotit
inzulin šetřící účinnost a bezpečnost sitagliptinu (100 mg jedenkrát denně) přidaného k inzulinu
glargin s metforminem (nejméně 1500 mg) nebo bez něj v průběhu intenzifikace inzulinové terapie.
Výchozí hodnota HbA1c byla 8,74 % a základní dávka inzulinu byla 37 IU/den. Pacienti byli
instruováni, aby titrovali svou dávku inzulinu glargin na základě hodnot glukosy nalačno získaných
z testů krve odebrané z prstu. Ve 24. týdnu bylo zvýšení denní dávky inzulinu o 19 IU/den u pacientů
léčených sitagliptinem a o 24 IU/den u pacientů léčených placebem. Snížení HbA1c u pacientů
léčených sitagliptinem a inzulinem (s metforminem nebo bez něj) bylo -1,31 % v porovnání s -0,87 %
u pacientů léčených placebem a inzulinem (s metforminem nebo bez něj), což je rozdíl o -0,45 %
[95% interval spolehlivosti: -0,60, -0,29]. Incidence hypoglykemie byla 25,2 % u pacientů léčených
sitagliptinem a inzulinem (s metforminem nebo bez) a 36,8 % u pacientů léčených placebem a
inzulinem (s metforminem nebo bez). Rozdíl byl způsoben především vyšším procentem pacientů
ve skupině užívající placebo, kteří zaznamenali 3 a více případů hypoglykemie (9,4 oproti 19,1 %). Ve
výskytu závažné hypoglykemie nebyl zjištěn žádný rozdíl.
U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin byla provedena studie porovnávající
sitagliptin v dávce 25 nebo 50 mg jednou denně s glipizidem v dávce 2,5 až 20 mg/den. Tato studie
zahrnovala 423 pacientů s chronickou poruchou funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární
filtrace <50 ml/min). Po 54 týdnech byla střední hodnota snížení výchozích hodnot HbA1c -0,76 % u
sitagliptinu a -0,64 % u glipizidu (analýza pacientů dokončivších studii dle protokolu (Per-Protocol
Analysis)). V této studii byl profil účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu v dávce 25 nebo 50 mg jednou
denně obecně podobný profilu pozorovanému v jiných studiích monoterapie u pacientů s normální
funkcí ledvin. Incidence hypoglykemie ve skupině léčené sitagliptinem (6,2 %) byla významně nižší,
Stránka 11 z než ve skupině léčené glipizidem (17,0 %). Rovněž zde byl významný rozdíl mezi skupinami, pokud
jde o změnu výchozí tělesné hmotnosti (sitagliptin -0,6 kg; glipizid +1,2 kg).
Jiná studie porovnávající sitagliptin v dávce 25 mg jednou denně s glipizidem v dávce 2,5 až
20 mg/den byla provedena u 129 pacientů s ESRD, kteří byli na dialýze. Po 54 týdnech byla střední
hodnota snížení výchozích hodnot HbA1c -0,72 % u sitagliptinu a -0,87 % u glipizidu. V této studii byl
profil účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu v dávce 25 mg jednou denně obecně podobný profilu
pozorovanému v jiných studiích monoterapie u pacientů s normální funkcí ledvin. Incidence
hypoglykemie se mezi léčenými skupinami významně nelišila (sitagliptin, 6,3 %; glipizid, 10,8 %).
V další studii zahrnující 91 pacientů s diabetem typu 2 a chronickou poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu <50 ml/min) byla bezpečnost a snášenlivost léčby sitagliptinem v dávce 25 nebo
50 mg jednou denně obecně podobná jako u placeba. Navíc byly po 12 týdnech střední hodnoty
snížení HbA1c (sitagliptin -0,59 %; placebo -0,18 %) a FPG (sitagliptin -25,5 mg/dl;
placebo -3,0 mg/dl) obecně podobné jako u jiných studií monoterapie u pacientů s normální funkcí
ledvin (viz bod 5.2).
Studie TECOS byla randomizovaná studie, do níž bylo celkem zařazeno 14671 pacientů s HbA1c mezi
6,5 % a 8,0 % a s potvrzeným kardiovaskulárním onemocněním. Pacientům byl podáván sitagliptin
(7332 pacientů) v dávce 100 mg denně (nebo 50 mg denně, pokud počáteční hodnota eGFR byla ≥30 a
<50 ml/min/1,73 m2) nebo placebo (7339 pacientů) navíc k běžné léčbě cílící na regionální standardy
HbA1c a na kardiovaskulární rizikové faktory. Pacienti s eGFR <30 ml/min/1,73 m2 do studie nemohli
být zařazeni. Populace zařazená do studie zahrnovala 2004 pacientů ve věku ≥75 let a 3324 pacientů
s poruchou funkce ledvin (eGFR <60 ml/min/1,73 m2).
V průběhu studie byla celková odhadovaná střední hodnota rozdílu v HbA1c mezi skupinami se
sitagliptinem a placebem 0,29 % (0,01), 95% interval spolehlivosti (-0,32; -0,27), p<0,001.
Primárním kardiovaskulárním kritériem hodnocení byl komplex prvního výskytu kardiovaskulárního
úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody nebo hospitalizace v důsledku
nestabilní anginu pectoris. Sekundární kardiovaskulární kritéria hodnocení zahrnovala první výskyt
kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu nebo nefatální cévní mozkové příhody; první
výskyt jednotlivých složek primárního složeného kritéria hodnocení; úmrtí z jakékoli příčiny a
hospitalizaci v důsledku městnavého srdečního selhání.
Po mediánu následného sledování 3 roky sitagliptin přidaný k běžné léčbě nezvýšil ve srovnání
s běžnou léčbou bez sitagliptinu u pacientů s diabetem mellitus 2. typu riziko závažných
kardiovaskulárních nežádoucích účinků nebo riziko hospitalizace kvůli srdečnímu selhání (tabulka 3).
Tabulka 3: Výskyt příhod složeného kardiovaskulárního cíle a klíčových sekundárních cílů
Sitagliptin 100 mg Placebo
Poměr rizik
(95% CI) Hodnota p
†
n (%)
Incidence na
100 paciento-
roků*
n (%)
Incidence na
100 paciento-
roků*
Analýza populace všech zařazených pacientů
Počet pacientů 7332 7339
Primární složený cíl
(Kardiovaskulární úmrtí,
nefatální infarkt myokardu,
nefatální cévní mozková
příhoda nebo hospitalizace
pro nestabilní anginu pectoris)
839 (11,4) 4,1 851 (11,6) 4,2 0,98 (0,89-1,08) <0,Stránka 12 z Sekundární složený cíl
(Kardiovaskulární úmrtí,
nefatální infarkt myokardu
nebo nefatální cévní mozková
příhoda)
745 (10,2) 3,6 746 (10,2) 3,6 0,99 (0,89–1,10) <0,Sekundární příhody
Kardiovaskulární úmrtí 380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,89‒1.19) 0,Každý infarkt myokardu
(fatální i nefatální) 300 (4,1) 1,4 316 (4,3) 1,0,95 (0,1,11) 0,Každá cévní mozková
příhoda (fatální i nefatální) 178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,0,97 (0,1,19) 0,Hospitalizace pro nestabilní
anginu pectoris 116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,0,90 (0,1,16) 0,Úmrtí z jakékoli příčiny 547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,90–1,14) 0,Hospitalizace pro srdeční
selhání‡ 228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1,00 (0,1,20) 0,* Incidence na 100 paciento-roků se vypočítá jako 100x (celkový počet pacientů s ≥1 příhodou během určitého
období expozice na celkový počet paciento-roků následného sledování).
† Na základě Coxova modelu stratifikovaného po regionech. Pro složená kritéria hodnocení odpovídají hodnoty p
testu non-inferiority, který měl ukázat, že poměr rizik je nižší než 1,3. Pro všechna ostatní kritéria hodnocení
odpovídají hodnoty p testu rozdílů v poměru rizik.
‡ Analýza hospitalizace v důsledku srdečního selhání byla upravena podle anamnézy srdečního selhání při
zahájení studie.
Pediatrická populace
Byla provedena 54týdenní dvojitě zaslepená studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu
v dávce 100 mg jednou denně u pediatrických pacientů (ve věku od 10 do 17 let) s diabetem 2. typu,
kteří nebyli léčeni anti-hyperglykemickou terapií po dobu minimálně 12 týdnů (s HbA1c od 6,5 % do
10 %) nebo užívali stabilní dávku inzulinu po dobu minimálně 12 týdnů (s HbA1c od 7 % do 10 %).
Pacienti byli randomizováni do léčebných skupin užívajících sitagliptin 100 mg jednou denně nebo
placebo po dobu 20 týdnů.
Střední hodnota výchozí hladiny HbA1c byla 7,5 %. Léčba sitagliptinem v dávce 100 mg neposkytla po
20 týdnech signifikantní zlepšení HbA1c. Snížení HbA1c u pacientů léčených sitagliptinem (n=95) bylo
0,0 % ve srovnání s 0,2 % u pacientů léčených placebem (n=95), což je rozdíl o -0,2 % (95% CI: -0,7;
0,3). Viz bod 4.2.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po perorálním podání 100 mg dávky zdravým dobrovolníkům se sitagliptin rychle vstřebával,
s vrcholem plazmatické koncentrace (medián Tmax) 1 až 4 hodiny po podání, střední hodnota AUC
sitagliptinu v plazmě byla 8,52 μM×hod, Cmax bylo 950 nM. Absolutní biologická dostupnost
sitagliptinu je přibližně 87 %. Protože současná konzumace vysoce tučného jídla a sitagliptinu nemá
na farmakokinetiku vliv, lze přípravek Lonamo užívat spolu s jídlem nebo bez něj.
Hodnota AUC sitagliptinu v plazmě rostla v závislosti s dávkou. Závislost na dávce nebyla prokázána
pro Cmax a C24hod (Cmax rostlo rychleji než hodnota dávky a C24hod rostlo pomaleji než hodnota dávky).
Distribuce
Střední hodnota distribučního objemu v ustáleném stavu po jediné 100mg intravenózní dávce
sitagliptinu zdravým dobrovolníkům je přibližně 198 litrů. Podíl sitagliptinu reverzibilně vázaného na
Stránka 13 z bílkoviny v plazmě je nízký (38 %).
Biotransformace
Sitagliptin se vylučuje v nezměněné podobě převážně močí, přičemž metabolismus představuje méně
důležitou cestu. Přibližně 79 % sitagliptinu se vylučuje v nezměněné podobě močí.
Po perorální dávce radioaktivně označeného [14C] sitagliptinu se přibližně 16 % vyloučilo ve formě
metabolitů sitagliptinu. Ve stopových koncentracích bylo zjištěno šest metabolitů a nepředpokládá se,
že by přispívaly k inhibičnímu účinku sitagliptinu na DPP-4 v plazmě. Studie in vitro prokázaly, že
hlavním enzymem odpovídajícím za omezený metabolismus sitagliptinu je CYP3A4 s přispěním
CYP2C8.
Údaje in vitro ukázaly, že sitagliptin není inhibitorem CYP izoenzymů CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2,
2C19 nebo 2B6 a neindukuje CYP3A4 a CYP1A2.
Eliminace
Po podání perorální dávky radioaktivně označeného [14C] sitagliptinu zdravým dobrovolníkům se
přibližně 100 % podané radioaktivity vyloučilo během jednoho týdne stolicí (13 %) nebo močí (87 %).
Zdánlivý terminální poločas t1/2 po 100mg perorální dávce sitagliptinu byl přibližně 12,4 hodiny.
Sitagliptin se při opakovaném dávkování hromadí pouze minimálně. Renální clearance byla přibližně
350 ml/min.
K eliminaci sitagliptinu dochází primárně renální exkrecí, která zahrnuje aktivní tubulární sekreci.
Sitagliptin je substrátem lidského transportéru organických aniontů 3 (human organic anion
transporter-3, hOAT-3), který se může na vylučování sitagliptinu ledvinami podílet. Klinický význam
hOAT-3 v transportu sitagliptinu zatím nebyl stanoven. Sitagliptin je i substrátem p-glykoproteinu,
který se na zprostředkovávání vylučování sitagliptinu ledvinami může podílet rovněž. Cyklosporin,
který je inhibitorem p-glykoproteinu, však rychlost vylučování sitagliptinu ledvinami nesnižoval.
Sitagliptin není substrátem transportérů OCT2, ani OAT1, ani PEPT1/2. In vitro sitagliptin neinhibuje
OAT3 (IC50 = 160 μM) ani p-glykoprotein (až do 250 μM), které zprostředkovávají transport
v terapeuticky relevantních plazmatických koncentracích. V klinické studii měl sitagliptin malý vliv
na plazmatické koncentrace digoxinu, což ukazuje, že sitagliptin může být mírným inhibitorem
p-glykoproteinu.
Charakteristiky u pacientů
Farmakokinetika sitagliptinu byla u zdravých dobrovolníků a pacientů s diabetem 2. typu všeobecně
podobná.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Byla provedena otevřená studie s jednorázovou dávkou s cílem stanovit farmakokinetiku snížené
dávky sitagliptinu (50 mg) u pacientů s různým stupněm chronické poruchy funkce ledvin ve srovnání
s normálními zdravými kontrolními jedinci. Do studie byli zařazeni pacienti s mírnou, středně těžkou a
těžkou poruchou funkce ledvin, včetně pacientů s ESRD, kteří vyžadují hemodialýzu. Navíc byl
prostřednictvím populačních farmakokinetických analýz hodnocen vliv poruchy funkce ledvin na
farmakokinetiku sitagliptinu u pacientů s diabetem 2. typu a mírnou, středně těžkou nebo těžkou
poruchou funkce ledvin (včetně ESRD).
Ve srovnání s normálními zdravými kontrolními subjekty byla plazmatická AUC sitagliptinu přibližně
1,2krát vyšší u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (GFR ≥60 až <90 ml/min) a přibližně
1,6krát vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou ledvin (GFR ≥45 až <60 ml/min). Protože zvýšení
tohoto rozsahu nejsou klinicky relevantní, úprava dávkování u těchto pacientů není nutná.
Plazmatická AUC sitagliptinu byla přibližně 2krát vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou funkce
ledvin (GFR ≥30 až <45 ml/min) a přibližně 4krát vyšší u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
(GFR <30 ml/min), včetně pacientů s ESRD, kteří vyžadují dialýzu. Sitagliptin se v menší míře
odstraňoval z organismu hemodialýzou (13,5 % během 3-4hodinové hemodialýzy zahájené 4 hodiny
Stránka 14 z po podání dávky). K dosažení podobných plazmatických koncentrací sitagliptinu jako u pacientů
s normální funkcí ledvin se u pacientů s GFR <45 ml/min doporučuje nižší dávkování (viz bod 4.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre 9) není nutno
dávku přípravku Lonamo upravovat. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre
>9) nejsou k dispozici žádné klinické zkušenosti. Protože se však sitagliptin vylučuje převážně
ledvinami, nepředpokládá se, že by těžká porucha funkce jater farmakokinetiku sitagliptinu nějak
ovlivňovala.
Starší pacienti
Úprava dávky podle věku není nutná. Podle údajů z populační farmakokinetické analýzy studií fáze I a
II neměl věk na farmakokinetiku sitagliptinu klinicky významný vliv. Ve srovnání s mladšími jedinci
byly u starších jedinců (65 až 80 let) zjištěny vyšší plazmatické koncentrace sitagliptinu, přibližně o
19 %.
Pediatrická populace
Farmakokinetika sitagliptinu (jednorázová dávka 50 mg, 100 mg nebo 200 mg) byla studována u
pediatrických pacientů (ve věku od 10 do 17 let) s diabetem 2. typu. Plazmatická AUC sitagliptinu
upravená na dávku byla u této populace o přibližně 18 % nižší v porovnání s dospělými pacienty
s diabetem 2. typu užívajícími 100mg dávku. Toto není považováno za klinicky významný rozdíl při
srovnání s dospělými pacienty vzhledem k ploché závislosti PK/PD mezi dávkami 50 mg a 100 mg. U
pediatrických pacientů ve věku <10 let nebyly provedeny žádné studie se sitagliptinem.
Další skupiny pacientů
Úprava dávky podle pohlaví, věku, rasy ani indexu tělesné hmotnosti (body mass index, BMI) není
nutná. Podle souhrnné analýzy farmakokinetických údajů ze studií fáze I a analýzy
farmakokinetických údajů z populačních studií fáze I a II neměly tyto charakteristiky na
farmakokinetiku sitagliptinu žádný klinicky významný vliv.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
U hlodavců po systémové expozici 58násobně vyšší, než je expozice u člověka, byla pozorována
renální a hepatická toxicita, přičemž při 19násobné expozici dosahované u člověka nebyl zjištěn žádný
účinek. Při expozici 67krát vyšší, než je hodnota v klinické praxi, byl u potkanů pozorován abnormální
vývoj řezáků; na základě 14týdenní studie byla ohledně tohoto nálezu hladina bez účinku zjištěna při
58násobně vyšší expozici. Význam těchto zjištění pro člověka není znám. U psů byly při expozici
přibližně 23násobně vyšší, než v klinické praxi pozorovány přechodné fyzické známky v souvislosti
s léčbou, z nichž některé naznačují neurální toxicitu, jako dýchání otevřenou tlamou, slinění, zvracení
bílé pěny, ataxie, třes, snížená aktivita a/nebo shrbený postoj. Navíc při dávkách vedoucích
k systémové expozici přibližně 23krát vyšší, než je expozice u člověka, prokázalo histologické
vyšetření velmi mírnou až mírnou degeneraci kosterního svalu. Hladina s žádným účinkem v tomto
smyslu byla zjištěna při expozici 6krát vyšší, než je hodnota expozice v klinické praxi.
V preklinických studiích se genotoxicita sitagliptinu neprokázala. U myší neměl sitagliptin
kancerogenní účinky. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence jaterních adenomů a karcinomů
při systémové expozici 58krát vyšší, než je expozice u člověka. Protože se prokázalo, že u potkanů
hepatotoxicita koreluje s indukcí jaterní neoplazie, byla zvýšená incidence jaterních nádorů u potkanů
nejspíše důsledkem chronické jaterní toxicity při uvedené vysoké dávce. Vzhledem k velkému
bezpečnostnímu odstupu (19násobek hodnoty bez negativního účinku) nejsou tyto neoplastické změny
pro člověka považovány za významné.
U samců ani samic potkanů, jimž se podával sitagliptin před pářením a při něm, nebyly zjištěny žádné
nežádoucí účinky na plodnost.
Ve studii pre/postnatálního vývoje u potkanů nebyly žádné nežádoucí účinky sitagliptinu prokázány.
Stránka 15 z Studie reprodukční toxicity prokázaly mírně zvýšenou incidenci malformací žeber plodů (bez žeber,
hypoplastická nebo zvlněná žebra) související s podáváním látky potomkům potkanů při úrovni
systémové expozice 29krát vyšší, než je expozice u člověka. U králíků byla toxicita u matek
pozorována při více než 29krát vyšší expozici, než s jakou se počítá u člověka. Vzhledem k velkému
bezpečnostnímu odstupu uvedená zjištění o významném riziku pro lidskou reprodukci nesvědčí.
Sitagliptin se vylučuje ve značném množství do mléka kojících potkanů (poměr mléko/plazma: 4:1).
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
hydrogenfosforečnan vápenatý
mikrokrystalická celulosa (E460)
sodná sůl kroskarmelosy (E468)
koloidní bezvodý oxid křemičitý
natrium-stearyl-fumarát
magnesium-stearát (E470b)
Potahová vrstva tablety:
částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol (E1203)
oxid titaničitý (E171)
makrogol 3350 (E1521)
mastek (E553b)
žlutý oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Neprůhledné blistry (PVC/PE/PVDC a Al).
Balení po 28, 30, 56, 60, 84, 90, 112, 120, 140, 150, 168, 180 potahovaných tabletách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Egis Pharmaceuticals PLC
Stránka 16 z 1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.
Maďarsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
18/130/20-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 9. 11.
10. DATUM REVIZE TEXTU
28. 9.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Lonamo 50 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje monohydrát sitagliptin-hydrochloridu odpovídající 50 mg sitagliptinu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta (tableta).
Kulatá, světle béžová potahovaná tableta o průměru přibližně 8 mm s vyrytým „S“ na jedné straně.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
U dospělých pacientů s diabetem mellitus 2. typu je přípravek Lonamo indikován ke zlepšení kontroly
glykemie:
v monoterapii
• u pacientů, u kterých úprava stravy a cvičení samotné neposkytují dostatečnou kontrolu
glykemie a u kterých metformin není vhodný v důsledku kontraindikací nebo nesnášenlivosti.
v dvoukombinační perorální terapii v kombinaci
• s metforminem, kdy úprava stravy a cvičení při současném užívání metforminu samotného
nezajistí dostatečnou úpravu glykemie.
• s derivátem sulfonylmočoviny, kdy úprava stravy a cvičení při současném užívání maximální
tolerované dávky derivátu sulfonylmočoviny samotného nezajistí dostatečnou úpravu glykemie
a kdy je metformin nevhodný kvůli kontraindikacím nebo nesnášenlivosti.
• s agonistou receptoru aktivovaného peroxisomovým proliferátorem gama (PPAR[]gama)
(tj. thiazolidindionem), kdy použití agonisty PPAR[]gama je vhodné a kdy úprava stravy a
cvičení plus agonista PPAR[]gama samotné neposkytují dostatečnou kontrolu glykemie.
v trojkombinační perorální terapii v kombinaci
• s derivátem sulfonylmočoviny a metforminem, kdy úprava stravy a cvičení při dvoukombinační
terapii těmito léčivými přípravky nezajistí dostatečnou úpravu glykemie.
• s agonistou PPAR[]gama a metforminem, kdy použití agonisty PPAR[]gama je vhodné a kdy
úprava stravy a cvičení plus dvoukombinační terapie těmito léčivými přípravky neposkytuje
dostatečnou kontrolu glykemie.
Přípravek Lonamo je rovněž indikován jako dodatečná terapie k léčbě inzulinem (s metforminem nebo
bez), pokud úprava stravy a cvičení plus stabilní dávka inzulinu neposkytují odpovídající kontrolu
Stránka 2 z glykemie.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dávka je 100 mg sitagliptinu jednou denně. Pokud se používá v kombinaci s metforminem a/nebo
agonistou PPAR[]gama, je nutno zachovat dávku metforminu a/nebo agonisty PPAR[]gama a
přípravek Lonamo podávat souběžně.
Jestliže je přípravek Lonamo užíván v kombinaci s derivátem sulfonylmočoviny nebo inzulinem, pak
je možné zvážit nižší dávku derivátu sulfonylmočoviny nebo inzulinu, aby se snížilo riziko
hypoglykemie (viz bod 4.4).
Při vynechání dávky přípravku Lonamo je třeba ji užít co nejdříve po tom, co si to pacient uvědomí.
V jeden den se nesmí užít dvojitá dávka.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Při zvažování použití sitagliptinu v kombinaci s jiným antidiabetikem je nutno zkontrolovat podmínky
použití takového antidiabetika u pacientů s poruchou funkce ledvin.
U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (rychlost glomerulární filtrace [GFR] 60 až
<90 ml/min) není nutno dávku upravovat.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (GFR ≥45 až <60 ml/min) není nutno dávku
upravovat.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (GFR ≥30 až <45 ml/min) je dávka přípravku
Lonamo 50 mg jednou denně.
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR ≥15 až <30 ml/min) nebo s terminálním
onemocněním ledvin (ESRD), (GFR <15 ml/min), včetně těch, kteří vyžadují hemodialýzu nebo
peritoneální dialýzu, je dávka přípravku Lonamo 25 mg jednou denně. Léčbu lze podávat bez ohledu
na načasování dialýzy.
Protože dávka se s ohledem na funkci ledvin upravuje, doporučuje se před zahájením a pravidelně
v průběhu léčby přípravkem Lonamo vyšetření funkce ledvin.
Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutno dávkování nijak upravovat.
Podávání přípravku Lonamo pacientům s těžkou poruchou funkce jater nebylo hodnoceno a je třeba
opatrnost (viz bod 5.2).
Protože sitagliptin je však primárně eliminován ledvinami, nepředpokládá se, že by těžká porucha
funkce jater ovlivňovala farmakokinetiku sitagliptinu.
Starší pacienti
Dávku není nutno podle věku nijak upravovat.
Pediatrická populace
Sitagliptin nemá být používán u dětí a dospívajících ve věku od 10 do 17 let z důvodu nedostatečné
účinnosti. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2. Sitagliptin nebyl
hodnocen u pediatrických pacientů ve věku do 10 let.
Přípravek Lonamo 25 mg potahované tablety není registrován, tato síla může být k dispozici u jiných
přípravků s obsahem sitagliptinu.
Stránka 3 z Způsob podání
Přípravek Lonamo lze užívat spolu s jídlem nebo bez.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou
v bodě 6.1 (viz body 4.4 a 4.8).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Obecně
Přípravek Lonamo se nemá podávat pacientům s diabetem 1. typu nebo používat k léčbě diabetické
ketoacidózy.
Akutní pankreatitida
Užívání inhibitorů DPP-4 je spojováno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. Pacienty je nutno
poučit o charakteristickém symptomu akutní pankreatitidy: přetrvávající, těžké bolesti břicha.
Po vysazení sitagliptinu (s podpůrnou léčbou nebo bez ní) byl pozorován ústup pankreatitidy, nicméně
byly hlášeny velmi vzácné případy nekrotizující nebo hemoragické pankreatitidy a/nebo úmrtí.
V případě podezření na pankreatitidu se musí přípravek Lonamo a další potenciálně podezřelé léčivé
přípravky vysadit; pokud je akutní pankreatitida potvrzena, přípravek Lonamo nesmí být znovu
nasazen. U pacientů s pankreatitidou v anamnéze je nutno postupovat opatrně.
Hypoglykemie při kombinovaném podávání s jinými antidiabetiky
V klinických hodnoceních sitagliptinu jako monoterapie a jako součásti kombinované léčby s léčivými
přípravky, o nichž není známo, že by jejich podávání vedlo k hypoglykemii (tj. metformin a/nebo
agonista PPAR[]gama), byla četnost hlášených hypoglykemií navozených sitagliptinem podobná
četnostem u pacientů užívajících placebo. Hypoglykemie byla pozorována, pokud byl sitagliptin
používán v kombinaci s inzulinem nebo derivátem sulfonylmočoviny. Ke snížení rizika hypoglykemie
lze tudíž zvážit podávání nižších dávek derivátu sulfonylmočoviny nebo inzulinu (viz bod 4.2).
Porucha funkce ledvin
Sitagliptin se vylučuje ledvinami. K dosažení obdobných plazmatických koncentrací sitagliptinu jako
u pacientů s normální funkcí ledvin se u pacientů s GFR <45 ml/min včetně pacientů s ESRD, kteří
vyžadují hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu, doporučuje nižší dávkování (viz body 4.2 a 5.2).
Při zvažování použití sitagliptinu v kombinaci s jiným antidiabetikem je nutno zkontrolovat podmínky
použití takového antidiabetika u pacientů s poruchou funkce ledvin.
Hypersenzitivní reakce
Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených sitagliptinem hlášeny závažné hypersenzitivní
reakce. Tyto reakce zahrnují anafylaxi, angioedém a kožní exfoliativní stavy včetně Stevens-
Johnsonova syndromu. Propuknutí těchto reakcí nastalo během prvních 3 měsíců po zahájení léčby,
několik hlášení se vyskytlo po první dávce přípravku. Jestliže je podezření na hypersenzitivní reakci,
užívání přípravku Lonamo je nutno přerušit. Je třeba zhodnotit další možné příčiny této příhody a
zahájit jinou léčbu diabetu.
Bulózní pemfigoid
U pacientů užívajících inhibitory DPP-4 včetně sitagliptinu byl po registraci hlášen bulózní pemfigoid.
Při podezření na bulózní pemfigoid je nutno sitagliptin vysadit.
Pomocné látky
Tablety obsahují sodík. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné
tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Stránka 4 z Účinky jiných léků na sitagliptin
Dále popsané klinické údaje naznačují, že riziko klinicky významných interakcí souběžně podávaných
léčivých přípravků je nízké.
Studie in vitro ukázaly, že odpovědnost za omezený metabolismus sitagliptinu má primárně enzym
CYP3A4 za přispění CYP2C8. U pacientů s normální funkcí ledvin hraje metabolismus včetně cesty
CYP3A4 v clearance sitagliptinu pouze malou roli. Metabolismus může hrát důležitější roli
v eliminaci sitagliptinu v souboru pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo terminálním
onemocněním ledvin (ESRD). Z tohoto důvodu je možné, že účinné inhibitory CYP3A4 (jako
ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klarithromycin) by u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
nebo ESRD mohly farmakokinetiku sitagliptinu změnit. Účinky silných inhibitorů CYP3A4 v souboru
pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly v klinické studii hodnoceny.
Studie transportu in vitro ukázaly, že sitagliptin je substrátem pro p-glykoprotein a transportér
organických aniontů – 3 (OAT3). Transport sitagliptinu zprostředkovaný OAT3 byl in vitro inhibován
probenecidem, avšak riziko klinicky významných interakcí je považováno za nízké. Současné
podávání inhibitorů OAT3 nebylo in vivo hodnoceno.
Metformin: současné opakované podávání metforminu v dávce 1000 mg dvakrát denně spolu se
sitagliptinem v dávce 50 mg dvakrát denně nevedlo u pacientů s diabetem 2. typu k významné změně
farmakokinetiky sitagliptinu.
Cyklosporin: byla provedena studie s cílem posoudit účinek cyklosporinu, který je účinným
inhibitorem p-glykoproteinu, na farmakokinetiku sitagliptinu. Současné perorální podání jediné
100mg dávky sitagliptinu a jediné 600mg perorální dávky cyklosporinu zvýšilo hodnotu AUC
sitagliptinu přibližně o 29 % a Cmax sitagliptinu přibližně o 68 %. Tyto změny ve farmakokinetice
sitagliptinu nebyly považovány za klinicky významné. Nedošlo k významné změně renální clearance
sitagliptinu. Proto se ani u jiných inhibitorů p-glykoproteinu významné interakce nepředpokládají.
Účinky sitagliptinu na jiné léčivé přípravky
Digoxin: sitagliptin měl na plazmatické koncentrace digoxinu malý vliv. Při podávání digoxinu
v dávce 0,25 mg současně se 100 mg sitagliptinu denně po dobu 10 dnů se hodnota AUC digoxinu
v plazmě zvýšila v průměru o 11 % a hodnota Cmax v plazmě v průměru o 18 %. Úprava dávky
digoxinu se nedoporučuje. Pacienti s rizikem toxicity digoxinu by však měli být sledováni, pokud se
sitagliptin a digoxin podávají současně.
Údaje in vitro naznačují, že sitagliptin neinhibuje ani neindukuje izoenzymy CYP450. V klinických
studiích neměnil sitagliptin významným způsobem farmakokinetiku metforminu, glyburidu,
simvastatinu, rosiglitazonu, warfarinu ani perorálních kontraceptiv, byly tak in vivo získány důkazy
velmi nízké tendence k vyvolávání interakcí se substráty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 a s organickým
kationtovým transportérem (organic cationic transporter, OCT). Sitagliptin může být mírným
inhibitorem p-glykoproteinu in vivo.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
O podávání sitagliptinu těhotným ženám nejsou odpovídající údaje. Studie se zvířaty prokázaly
reprodukční toxicitu při vysokých dávkách (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.
Vzhledem k nedostatku údajů týkajících se použití u člověka se přípravek Lonamo nesmí během
těhotenství užívat.
Kojení
Není známo, zda se sitagliptin vylučuje do lidského mléka. Studie se zvířaty vylučování sitagliptinu do
mateřského mléka prokázaly. Během kojení se přípravek Lonamo nesmí užívat.
Fertilita
Údaje získané z experimentů na zvířatech nenaznačují žádné účinky léčby sitagliptinem na fertilitu
Stránka 5 z samců ani samic. Údaje týkající se lidí nejsou k dispozici.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Lonamo nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při
řízení nebo obsluze strojů by však mělo být přihlédnuto k tomu, že byly hlášeny závratě a ospalost.
Kromě toho musí být pacienti upozorněni na riziko hypoglykemie, pokud se přípravek Lonamo
používá v kombinaci s derivátem sulfonylmočoviny nebo s inzulinem.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky, včetně pankreatitidy a hypersenzitivních reakcí. V kombinaci
s derivátem sulfonylmočoviny a inzulinem byla hlášena hypoglykemie (4,7 až 13,8 % u derivátů
sulfonylmočoviny, 9,6 % u inzulinu), (viz bod 4.4).
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky jsou uvedeny dále (tabulka 1) podle třídy orgánových systémů a četnosti výskytu.
Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté
(≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000) a není známo
(z dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 1. Četnosti výskytu nežádoucích účinků zjištěných v placebem kontrolovaných
klinických studiích se sitagliptinem v monoterapii a po uvedení přípravku na trh
Nežádoucí účinek Četnost nežádoucího účinku
Poruchy krve a lymfatického systému
trombocytopenie Vzácné
Poruchy imunitního systému
hypersenzitivní reakce včetně anafylaktických
reakcí*,†
Není známo
Poruchy metabolismu a výživy
hypoglykemie† Časté
Poruchy nervového systému
bolest hlavy Časté
závrať Méně časté
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
intersticiální plicní nemoc* Není známo
Gastrointestinální poruchy
zácpa Méně časté
zvracení* Není známo
akutní pankreatitida *,†,‡ Není známo
fatální a nefatální hemoragická a nekrotizující
pankreatitida*,†
Není známo
Poruchy kůže a podkožní tkáně
svědění* Méně časté
angioedém*,† Není známo
vyrážka*,† Není známo
kopřivka*,† Není známo
Stránka 6 z kožní vaskulitida*,† Není známo
exfoliativní kožní stavy včetně Stevens-Johnsonova
syndromu*,† Není známo
bulózní pemfigoid* Není známo
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové
tkáně
artralgie* Není známo
myalgie* Není známo
bolest zad* Není známo
artropatie* Není známo
Poruchy ledvin a močových cest
porucha funkce ledvin* Není známo
akutní selhání ledvin* Není známo
* Nežádoucí účinky byly zaznamenány po uvedení na trh.
† Viz bod 4.4.
‡ Viz níže Kardiovaskulární bezpečnostní studie TECOS
Popis vybraných nežádoucích účinků
Kromě výše uvedených nežádoucích účinků souvisejících s léčivem, nežádoucí účinky hlášené bez
ohledu na kauzální souvislost s medikací a objevující se alespoň u 5 % pacientů léčených sitagliptinem
nebo častěji zahrnovaly infekci horních cest dýchacích a nazofaryngitidu. Další nežádoucí účinky
hlášené bez ohledu na kauzální souvislost s medikací, které se objevovaly častěji u pacientů léčených
sitagliptinem (nedosahující 5% hranici, ale objevující se s četností vyšší o více než 0,5 % u sitagliptinu
než v kontrolní skupině) zahrnovaly osteoartritidu a bolesti končetin.
Některé nežádoucí účinky byly pozorovány častěji ve studiích kombinovaného použití sitagliptinu
s jinými antidiabetickými léčivými přípravky než ve studiích se sitagliptinem v monoterapii. Tyto
nežádoucí účinky zahrnovaly hypoglykemii (četnost velmi častá v kombinaci s deriváty
sulfonylmočoviny a metforminem), chřipku (časté v kombinaci s inzulinem (s metforminem nebo bez
něj)), nevolnost a zvracení (časté v kombinaci s metforminem), nadýmání (časté v kombinaci
s metforminem nebo pioglitazonem), zácpu (časté v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny a
metforminem), periferní edém (časté v kombinaci s pioglitazonem nebo v kombinaci s pioglitazonem
a metforminem), somnolenci a průjem (méně časté v kombinaci s metforminem) a sucho v ústech
(méně časté v kombinaci s inzulinem (s metforminem nebo bez)).
Pediatrická populace
V klinických studiích se sitagliptinem u pediatrických pacientů s diabetem mellitem 2. typu ve věku
od 10 do 17 let byl profil nežádoucích účinků srovnatelný s profilem pozorovaným u dospělých.
Kardiovaskulární bezpečnostní studie TECOS
Studie hodnotící výskyt kardiovaskulárních příhod při léčbě sitagliptinem (TECOS) zahrnovala
v populaci všech zařazených subjektů 7332 pacientů léčených sitagliptinem v dávce 100 mg denně
(nebo 50 mg denně, pokud počáteční hodnota eGFR byla ≥30 a <50 ml/min/1,73 m2) a 7339 pacientů
léčených placebem. V obou skupinách byla léčba přidána k běžné léčbě cílící na dosažení regionálních
standardů HbA1c a na kardiovaskulární rizikové faktory. Celková incidence závažných nežádoucích
příhod byla u pacientů se sitagliptinem podobná jako u pacientů s placebem.
V populaci všech zařazených pacientů byla mezi pacienty, kteří při zahájení studie používali insulin
a/nebo derivát sulfonylmočoviny, incidence závažné hypoglykemie 2,7 % u pacientů se sitagliptinem a
2,5 % u pacientů s placebem; mezi pacienty, kteří při zahájení studie nepoužívali insulin a/nebo
derivát sulfonylmočoviny, byla incidence závažné hypoglykemie 1,0 % u pacientů se sitagliptinem a
0,7 % u pacientů s placebem. Incidence případů pankreatitidy, potvrzených posouzením, byla 0,3 % u
pacientů se sitagliptinem a 0,2 % u pacientů s placebem.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Stránka 7 z Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
V kontrolovaných klinických studiích se zdravými dobrovolníky byly podávány jednorázové dávky až
800 mg sitagliptinu. V jedné studii se sitagliptinem v dávce 800 mg bylo pozorováno minimální
prodloužení QTc, jež se nepovažuje za klinicky významné. S dávkami nad 800 mg nejsou z klinických
studií žádné zkušenosti. Ve studiích fáze I s opakovanými dávkami nebyly u sitagliptinu v dávkách do
600 mg za den podávaných po dobu až 10 dní a v dávkách až 400 mg za den podávaných po dobu až
28 dnů pozorovány žádné na dávce závislé nežádoucí účinky.
V případě předávkování je vhodné použít obvyklých podpůrných opatření, např. odstranit
nevstřebanou látku z trávicího ústrojí, zahájit klinické monitorování (včetně natočení
elektrokardiogramu) a v případě potřeby zavést podpůrnou léčbu.
Sitagliptin je v malé míře dialyzovatelný. V klinických studiích se během 3 až 4hodinové dialýzy
z organismu odstranilo přibližně 13,5 % dávky. Pokud by z klinického hlediska byla vhodná delší
dialýza, lze o ní uvažovat. Není známo, zda lze sitagliptin dialyzovat peritoneální dialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: léky používané při diabetu, inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4),
ATC kód: A10BH
Mechanismus účinku
Sitagliptin patří do skupiny perorálních antidiabetik označovaných jako inhibitory dipeptidyl
peptidázy 4 (DPP-4). Zlepšení kontroly glykemie pozorované při užívání tohoto léčivého přípravku
může být zprostředkováno zvýšením koncentrace aktivních inkretinových hormonů. Inkretinové
hormony včetně glukagonu podobného peptidu 1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) a na glukose
dependentního inzulinotropního polypeptidu (GIP) jsou přes celý den uvolňovány střevy a jejich
koncentrace se v reakci na jídlo zvyšují. Inkretiny jsou součástí endogenního systému podílejícího se
na fyziologické regulaci glukosové homeostázy. Při normálních nebo zvýšených koncentracích
glukosy v krvi zvyšují GLP-1 a GIP syntézu inzulinu a jeho uvolňování z pankreatických beta-buněk
nitrobuněčnými signálními dráhami zahrnujícími cyklický AMP. U zvířecích modelů diabetu 2. typu
se ukázalo, že podávání GLP-1 nebo inhibitorů DPP-4 zlepšuje odpověď beta-buněk na glukosu a
podporuje biosyntézu a uvolňování inzulinu. Při vyšších koncentracích inzulinu se zvyšuje
vychytávání glukosy tkáněmi. Navíc GLP-1 snižuje sekreci glukagonu z alfa-buněk pankreatu.
Snížené koncentrace glukagonu spolu s vyššími koncentracemi inzulinu vedou ke snížení produkce
glukosy játry s výsledným poklesem koncentrace glukosy v krvi. Účinky GLP-1 a GIP jsou závislé na
glukose, a to tak, že při nízkých koncentracích glukosy v krvi není stimulace uvolňování inzulinu ani
potlačování sekrece glukagonu ze strany GLP-1 pozorováno. Pro GLP-1 i GIP platí, že stimulace
uvolňování inzulinu je zesílena při vzestupu glukosy nad normální koncentrace. Dále platí, že GLP-neovlivňuje negativně normální odpověď glukagonu na hypoglykemii. Účinek GLP-1 a GIP je
omezován enzymem DPP-4, který rychle rozkládá inkretinové hormony za vzniku neúčinných
produktů. Sitagliptin zabraňuje hydrolýze inkretinových hormonů enzymem DPP-4 a zvyšuje tak
plazmatické koncentrace aktivních forem GLP-1 a GIP. Zvyšováním hladin aktivních inkretinů
zvyšuje sitagliptin uvolňování inzulinu a snižuje koncentrace glukagonu v závislosti na hodnotách
Stránka 8 z glukosy. U diabetiků 2. typu s hyperglykemií vedou tyto změny v koncentracích inzulinu a glukagonu
k nižším hodnotám hemoglobinu A1c (HbA1c) a nižším koncentracím glukosy nalačno i po jídle.
Glukoso−dependentní mechanismus sitagliptinu je odlišný od mechanismu účinku derivátů
sulfonylmočoviny, která zvyšuje sekreci inzulinu i při nízké koncentraci glukosy, a může tak u
pacientů s diabetem mellitus 2. typu i u zdravých jedinců způsobovat hypoglykemii. Sitagliptin je
silným a vysoce selektivním inhibitorem enzymu DPP-4, přičemž v terapeutických koncentracích
neinhibuje blízce příbuzné enzymy DPP-8 a DPP-9.
Ve dvoudenní studii na zdravých dobrovolnících sitagliptin samotný zvyšoval koncentrace aktivního
GLP-1, zatímco metformin samotný zvyšoval koncentrace aktivního a celkového GLP-1 podobnou
měrou. Současné podání sitagliptinu a metforminu mělo aditivní účinek na koncentrace aktivního
GLP-1. Sitagliptin, nikoli však metformin, zvyšoval koncentrace aktivního GIP.
Klinická účinnost a bezpečnost
Celkově sitagliptin kompenzoval glykemii při užívání v monoterapii nebo při kombinované léčbě u
dospělých pacientů s diabetem 2. typu (viz tabulka 2).
Byly provedeny dvě studie s cílem zhodnotit účinnost a bezpečnost sitagliptinu v monoterapii.
Podávání sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně v monoterapii vedlo ve dvou studiích, jedné
trvající 18 týdnů a druhé trvající 24 týdnů, ke statisticky významnému zlepšení hodnot HbA1c,
koncentrací glukosy v plazmě nalačno (fasting plasma glucose, FPG) a glukosy 2 hodiny po jídle
(PPG po 2 hodinách) oproti placebu. Bylo pozorováno zlepšení hodnot zástupných ukazatelů funkce
beta-buněk, včetně HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), poměru proinzulinu a inzulinu a
měření odpovědi beta-buněk v testu tolerance jídla s častým odběrem vzorků (frequently−sampled
meal tolerance test). Zjištěný výskyt hypoglykemie u pacientů užívajících sitagliptin byl podobný jako
u placeba. V žádné z obou studií nedošlo při užívání sitagliptinu ke zvýšení tělesné hmotnosti oproti
výchozí hodnotě, a to v porovnání s malým snížením pozorovaným u pacientů užívajících placebo.
Ve dvou 24týdenních studiích sitagliptinu jako dodatečné léčby, jednou v kombinaci s metforminem a
jednou v kombinaci s pioglitazonem, poskytl sitagliptin v dávce 100 mg jednou denně v porovnání
s placebem významná zlepšení glykemických parametrů. Změna tělesné hmotnosti v porovnání
s výchozími hodnotami byla u pacientů léčených sitagliptinem podobná jako u pacientů s placebem.
V těchto studiích byla u pacientů léčených sitagliptinem a placebem podobná incidence hlášených
hypoglykemií.
Byla navržena 24týdenní placebem kontrolovaná studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti
sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného ke glimepiridu samotnému nebo ke glimepiridu
v kombinaci s metforminem. Přidání sitagliptinu buď ke glimepiridu samotnému nebo ke glimepiridu
a metforminu poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů. Pacienti léčení sitagliptinem
zaznamenali v porovnání s pacienty léčenými placebem mírné zvýšení tělesné hmotnosti.
Byla navržena 26týdenní placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného ke kombinaci pioglitazonu a metforminu. Přidání
sitagliptinu k pioglitazonu a metforminu poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů.
Změny výchozích hodnot tělesné hmotnosti byly u pacientů léčených sitagliptinem v porovnání
s pacienty léčenými placebem podobné. Incidence hypoglykemie byla u pacientů léčených
sitagliptinem nebo placebem rovněž podobná.
Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného k inzulinu (v ustálené dávce po dobu nejméně 10 týdnů)
s metforminem nebo bez něj (nejméně 1500 mg). U pacientů užívajících premixovaný inzulin byla
průměrná denní dávka 70,9 U/den. U pacientů užívajících nepremixovaný inzulin
(střednědobě/dlouhodobě působící) byla průměrná dávka 44,3 U/den. Přidání sitagliptinu k inzulinu
poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů. V žádné ze skupin nedošlo k významné změně
výchozích hodnot tělesné hmotnosti.
Ve 24týdenní placebem kontrolované faktoriální studii zahajovací léčby sitagliptin 50 mg dvakrát
Stránka 9 z denně v kombinaci s metforminem (500 mg nebo 1000 mg dvakrát denně) poskytl v porovnání
s každou z terapií samotnou významná zlepšení glykemických parametrů. Pokles tělesné hmotnosti u
kombinace sitagliptinu a metforminu byl podobný poklesu pozorovanému u metforminu samotného
nebo u placeba; u pacientů na sitagliptinu samotném nedošlo v porovnání s výchozími hodnotami
k žádné změně. Incidence hypoglykemie byla ve všech léčebných skupinách podobná.
Tabulka 2: Výsledky HbA1c v placebem kontrolovaných studiích monoterapie a kombinované
léčby*
Studie
Střední
hodnota
výchozí
hladiny HbA1c
(%)
Střední hodnota
změny oproti
výchozí hladině
HbA1c (%)†
Dle placeba
korigovaná střední
hodnota změny
HbA1c (%)†
(95% CI)
Studie monoterapie
Sitagliptin 100 mg jednou denně §
(n=193) 8,0 -0,-0,6‡
(-0,8, -0,4)
Sitagliptin 100 mg jednou denně II
(n=229) 8,0 -0,-0,8‡
(-1,0, -0,6)
Studie kombinované léčby
Sitagliptin 100 mg jednou denně
přidaný ke stávající léčbě
metforminem II
(n=453)
8,0 -0,7 -0,7‡ (-0,8, -0,5)
Sitagliptin 100 mg jednou denně
přidaný ke stávající léčbě
pioglitazonem II
(n=163)
8,1 -0,9 -0,7‡ (-0,9, -0,5)
Sitagliptin 100 mg jednou denně
přidaný ke stávající léčbě
glimepiridem II
(n=102)
8,4 -0,3 -0,6‡ (-0,8, -0,3)
Sitagliptin 100 mg jednou denně
přidaný ke stávající léčbě
glimepiridem + metforminem II
(n=115)
8,3 -0,6 -0,9‡ (-1,1, -0,7)
Sitagliptin 100 mg jednou denně
přidán ke stávající léčbě
pioglitazonem + metforminem II
(n=152)
8,8 -1,2 -0,7‡ (-1,0, -0,5)
Zahajovací léčba (dvakrát denně)
II:
sitagliptin 50 mg + metformin
500 mg
(n=183)
8,8 -1,4 -1,6‡ (-1,8, -1,3)
Zahajovací léčba (dvakrát denně)
II:
sitagliptin 50 mg + metformin
1000 mg
(n=178)
8,8 -1,9 -2,1‡ (-2,3, -1,8)
Sitagliptin 100 mg jednou denně
přidán ke stávající léčbě inzulinem
(+/- metformin) II
(n=305)
8,7 -0,6¶ -0,6‡, (-0,7, -0,4)
* Populace všech léčených pacientů (analýza všech léčených pacientů (intention-to-treat analysis)).
† Střední hodnoty získané metodou nejmenších čtverců upravené s ohledem na stav před antihyperglykemickou
Stránka 10 z léčbou a na výchozí hodnotu.
‡ p<0,001 v porovnání s placebem nebo placebem + kombinační léčbou.
§ HbA1c (%) v 18. týdnu.
II HbA1c (%) ve 24. týdnu.
# HbA1c (%) ve 26. týdnu.
¶ Střední hodnota získaná metodou nejmenších čtverců upravená podle používání metforminu při Návštěvě (ano/ne), inzulinu při Návštěvě 1 (premixovaný oproti nepremixovanému [střednědobě nebo dlouhodobě
působící]), a výchozí hodnota. Interakce podle strata léčby (používání metforminu a inzulinu) nebyly významné
(p>0,10).
Byla navržena 24týdenní aktivním komparátorem (metformin) kontrolovaná studie k vyhodnocení
účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně (n=528) v porovnání s metforminem
(n=522) u pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemie pomocí úpravy stravy a cvičení a neléčených
antidiabetiky (neléčeni po dobu alespoň 4 měsíců). Střední hodnota dávky metforminu byla přibližně
1900 mg za den. Snížení HbA1c ze střední hodnoty výchozích hodnot 7,2 % bylo -0,43 % u sitagliptinu
a -0,57 % u metforminu (analýza skupiny léčené dle protokolu ‒ Per Protocol Analysis). Celková
incidence gastrointestinálních nežádoucích účinků považovaných za související s léčivem u pacientů
léčených sitagliptinem byla 2,7 % v porovnání s 12,6 % u pacientů léčených metforminem. Incidence
hypoglykemie nebyla mezi léčenými skupinami významně odlišná (sitagliptin 1,3 %; metformin
1,9 %). V obou skupinách došlo k poklesu tělesné hmotnosti z výchozích hodnot (sitagliptin, -0,6 kg;
metformin -1,9 kg).
Ve studii porovnávající účinnost a bezpečnost přidání 100 mg sitagliptinu jednou denně nebo glipizidu
(derivát sulfonylmočoviny) u pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemie léčených metforminem
v monoterapii byl při snižování HbA1c sitagliptin podobný glipizidu. Střední hodnota použité dávky
glipizidu ve srovnávací skupině byla během studie 10 mg za den, přičemž přibližně 40 % pacientů
vyžadovalo dávku glipizidu 5 mg/den. Ve skupině léčené sitagliptinem však léčbu kvůli nedostatečné
účinnosti ukončilo více pacientů než ve skupině léčené glipizidem. Pacienti léčení sitagliptinem
vykazovali významnou střední hodnotu poklesu tělesné hmotnosti oproti jejím výchozím hodnotám,
zatímco u pacientů léčených glipizidem došlo k významnému zvýšení tělesné hmotnosti (-1,5 kg
oproti +1,1 kg). V této studii byl poměr proinzulinu k inzulinu, což je marker účinnosti syntézy a
uvolňování inzulinu, zlepšen u léčby sitagliptinem a zhoršen u léčby glipizidem. Incidence
hypoglykemie ve skupině léčené sitagliptinem (4,9 %) byla významně nižší než ve skupině léčené
glipizidem (32,0 %).
Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie zahrnující 660 pacientů s cílem vyhodnotit
inzulin šetřící účinnost a bezpečnost sitagliptinu (100 mg jedenkrát denně) přidaného k inzulinu
glargin s metforminem (nejméně 1500 mg) nebo bez něj v průběhu intenzifikace inzulinové terapie.
Výchozí hodnota HbA1c byla 8,74 % a základní dávka inzulinu byla 37 IU/den. Pacienti byli
instruováni, aby titrovali svou dávku inzulinu glargin na základě hodnot glukosy nalačno získaných
z testů krve odebrané z prstu. Ve 24. týdnu bylo zvýšení denní dávky inzulinu o 19 IU/den u pacientů
léčených sitagliptinem a o 24 IU/den u pacientů léčených placebem. Snížení HbA1c u pacientů
léčených sitagliptinem a inzulinem (s metforminem nebo bez něj) bylo -1,31 % v porovnání s -0,87 %
u pacientů léčených placebem a inzulinem (s metforminem nebo bez něj), což je rozdíl o -0,45 %
[95% interval spolehlivosti: -0,60, -0,29]. Incidence hypoglykemie byla 25,2 % u pacientů léčených
sitagliptinem a inzulinem (s metforminem nebo bez) a 36,8 % u pacientů léčených placebem a
inzulinem (s metforminem nebo bez). Rozdíl byl způsoben především vyšším procentem pacientů
ve skupině užívající placebo, kteří zaznamenali 3 a více případů hypoglykemie (9,4 oproti 19,1 %). Ve
výskytu závažné hypoglykemie nebyl zjištěn žádný rozdíl.
U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin byla provedena studie porovnávající
sitagliptin v dávce 25 nebo 50 mg jednou denně s glipizidem v dávce 2,5 až 20 mg/den. Tato studie
zahrnovala 423 pacientů s chronickou poruchou funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární
filtrace <50 ml/min). Po 54 týdnech byla střední hodnota snížení výchozích hodnot HbA1c -0,76 % u
sitagliptinu a -0,64 % u glipizidu (analýza pacientů dokončivších studii dle protokolu (Per-Protocol
Analysis)). V této studii byl profil účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu v dávce 25 nebo 50 mg jednou
denně obecně podobný profilu pozorovanému v jiných studiích monoterapie u pacientů s normální
funkcí ledvin. Incidence hypoglykemie ve skupině léčené sitagliptinem (6,2 %) byla významně nižší,
Stránka 11 z než ve skupině léčené glipizidem (17,0 %). Rovněž zde byl významný rozdíl mezi skupinami, pokud
jde o změnu výchozí tělesné hmotnosti (sitagliptin -0,6 kg; glipizid +1,2 kg).
Jiná studie porovnávající sitagliptin v dávce 25 mg jednou denně s glipizidem v dávce 2,5 až
20 mg/den byla provedena u 129 pacientů s ESRD, kteří byli na dialýze. Po 54 týdnech byla střední
hodnota snížení výchozích hodnot HbA1c -0,72 % u sitagliptinu a -0,87 % u glipizidu. V této studii byl
profil účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu v dávce 25 mg jednou denně obecně podobný profilu
pozorovanému v jiných studiích monoterapie u pacientů s normální funkcí ledvin. Incidence
hypoglykemie se mezi léčenými skupinami významně nelišila (sitagliptin, 6,3 %; glipizid, 10,8 %).
V další studii zahrnující 91 pacientů s diabetem typu 2 a chronickou poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu <50 ml/min) byla bezpečnost a snášenlivost léčby sitagliptinem v dávce 25 nebo
50 mg jednou denně obecně podobná jako u placeba. Navíc byly po 12 týdnech střední hodnoty
snížení HbA1c (sitagliptin -0,59 %; placebo -0,18 %) a FPG (sitagliptin -25,5 mg/dl;
placebo -3,0 mg/dl) obecně podobné jako u jiných studií monoterapie u pacientů s normální funkcí
ledvin (viz bod 5.2).
Studie TECOS byla randomizovaná studie, do níž bylo celkem zařazeno 14671 pacientů s HbA1c mezi
6,5 % a 8,0 % a s potvrzeným kardiovaskulárním onemocněním. Pacientům byl podáván sitagliptin
(7332 pacientů) v dávce 100 mg denně (nebo 50 mg denně, pokud počáteční hodnota eGFR byla ≥30 a
<50 ml/min/1,73 m2) nebo placebo (7339 pacientů) navíc k běžné léčbě cílící na regionální standardy
HbA1c a na kardiovaskulární rizikové faktory. Pacienti s eGFR <30 ml/min/1,73 m2 do studie nemohli
být zařazeni. Populace zařazená do studie zahrnovala 2004 pacientů ve věku ≥75 let a 3324 pacientů
s poruchou funkce ledvin (eGFR <60 ml/min/1,73 m2).
V průběhu studie byla celková odhadovaná střední hodnota rozdílu v HbA1c mezi skupinami se
sitagliptinem a placebem 0,29 % (0,01), 95% interval spolehlivosti (-0,32; -0,27), p<0,001.
Primárním kardiovaskulárním kritériem hodnocení byl komplex prvního výskytu kardiovaskulárního
úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody nebo hospitalizace v důsledku
nestabilní anginu pectoris. Sekundární kardiovaskulární kritéria hodnocení zahrnovala první výskyt
kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu nebo nefatální cévní mozkové příhody; první
výskyt jednotlivých složek primárního složeného kritéria hodnocení; úmrtí z jakékoli příčiny a
hospitalizaci v důsledku městnavého srdečního selhání.
Po mediánu následného sledování 3 roky sitagliptin přidaný k běžné léčbě nezvýšil ve srovnání
s běžnou léčbou bez sitagliptinu u pacientů s diabetem mellitus 2. typu riziko závažných
kardiovaskulárních nežádoucích účinků nebo riziko hospitalizace kvůli srdečnímu selhání (tabulka 3).
Tabulka 3: Výskyt příhod složeného kardiovaskulárního cíle a klíčových sekundárních cílů
Sitagliptin 100 mg Placebo
Poměr rizik
(95% CI) Hodnota p
†
n (%)
Incidence na
100 paciento-
roků*
n (%)
Incidence na
100 paciento-
roků*
Analýza populace všech zařazených pacientů
Počet pacientů 7332 7339
Primární složený cíl
(Kardiovaskulární úmrtí,
nefatální infarkt myokardu,
nefatální cévní mozková
příhoda nebo hospitalizace
pro nestabilní anginu pectoris)
839 (11,4) 4,1 851 (11,6) 4,2 0,98 (0,89-1,08) <0,Stránka 12 z Sekundární složený cíl
(Kardiovaskulární úmrtí,
nefatální infarkt myokardu
nebo nefatální cévní mozková
příhoda)
745 (10,2) 3,6 746 (10,2) 3,6 0,99 (0,89–1,10) <0,Sekundární příhody
Kardiovaskulární úmrtí 380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,89‒1.19) 0,Každý infarkt myokardu
(fatální i nefatální) 300 (4,1) 1,4 316 (4,3) 1,0,95 (0,1,11) 0,Každá cévní mozková
příhoda (fatální i nefatální) 178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,0,97 (0,1,19) 0,Hospitalizace pro nestabilní
anginu pectoris 116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,0,90 (0,1,16) 0,Úmrtí z jakékoli příčiny 547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,90–1,14) 0,Hospitalizace pro srdeční
selhání‡ 228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1,00 (0,1,20) 0,* Incidence na 100 paciento-roků se vypočítá jako 100x (celkový počet pacientů s ≥1 příhodou během určitého
období expozice na celkový počet paciento-roků následného sledování).
† Na základě Coxova modelu stratifikovaného po regionech. Pro složená kritéria hodnocení odpovídají hodnoty p
testu non-inferiority, který měl ukázat, že poměr rizik je nižší než 1,3. Pro všechna ostatní kritéria hodnocení
odpovídají hodnoty p testu rozdílů v poměru rizik.
‡ Analýza hospitalizace v důsledku srdečního selhání byla upravena podle anamnézy srdečního selhání při
zahájení studie.
Pediatrická populace
Byla provedena 54týdenní dvojitě zaslepená studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu
v dávce 100 mg jednou denně u pediatrických pacientů (ve věku od 10 do 17 let) s diabetem 2. typu,
kteří nebyli léčeni anti-hyperglykemickou terapií po dobu minimálně 12 týdnů (s HbA1c od 6,5 % do
10 %) nebo užívali stabilní dávku inzulinu po dobu minimálně 12 týdnů (s HbA1c od 7 % do 10 %).
Pacienti byli randomizováni do léčebných skupin užívajících sitagliptin 100 mg jednou denně nebo
placebo po dobu 20 týdnů.
Střední hodnota výchozí hladiny HbA1c byla 7,5 %. Léčba sitagliptinem v dávce 100 mg neposkytla po
20 týdnech signifikantní zlepšení HbA1c. Snížení HbA1c u pacientů léčených sitagliptinem (n=95) bylo
0,0 % ve srovnání s 0,2 % u pacientů léčených placebem (n=95), což je rozdíl o -0,2 % (95% CI: -0,7;
0,3). Viz bod 4.2.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po perorálním podání 100 mg dávky zdravým dobrovolníkům se sitagliptin rychle vstřebával,
s vrcholem plazmatické koncentrace (medián Tmax) 1 až 4 hodiny po podání, střední hodnota AUC
sitagliptinu v plazmě byla 8,52 μM×hod, Cmax bylo 950 nM. Absolutní biologická dostupnost
sitagliptinu je přibližně 87 %. Protože současná konzumace vysoce tučného jídla a sitagliptinu nemá
na farmakokinetiku vliv, lze přípravek Lonamo užívat spolu s jídlem nebo bez něj.
Hodnota AUC sitagliptinu v plazmě rostla v závislosti s dávkou. Závislost na dávce nebyla prokázána
pro Cmax a C24hod (Cmax rostlo rychleji než hodnota dávky a C24hod rostlo pomaleji než hodnota dávky).
Distribuce
Střední hodnota distribučního objemu v ustáleném stavu po jediné 100mg intravenózní dávce
sitagliptinu zdravým dobrovolníkům je přibližně 198 litrů. Podíl sitagliptinu reverzibilně vázaného na
Stránka 13 z bílkoviny v plazmě je nízký (38 %).
Biotransformace
Sitagliptin se vylučuje v nezměněné podobě převážně močí, přičemž metabolismus představuje méně
důležitou cestu. Přibližně 79 % sitagliptinu se vylučuje v nezměněné podobě močí.
Po perorální dávce radioaktivně označeného [14C] sitagliptinu se přibližně 16 % vyloučilo ve formě
metabolitů sitagliptinu. Ve stopových koncentracích bylo zjištěno šest metabolitů a nepředpokládá se,
že by přispívaly k inhibičnímu účinku sitagliptinu na DPP-4 v plazmě. Studie in vitro prokázaly, že
hlavním enzymem odpovídajícím za omezený metabolismus sitagliptinu je CYP3A4 s přispěním
CYP2C8.
Údaje in vitro ukázaly, že sitagliptin není inhibitorem CYP izoenzymů CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2,
2C19 nebo 2B6 a neindukuje CYP3A4 a CYP1A2.
Eliminace
Po podání perorální dávky radioaktivně označeného [14C] sitagliptinu zdravým dobrovolníkům se
přibližně 100 % podané radioaktivity vyloučilo během jednoho týdne stolicí (13 %) nebo močí (87 %).
Zdánlivý terminální poločas t1/2 po 100mg perorální dávce sitagliptinu byl přibližně 12,4 hodiny.
Sitagliptin se při opakovaném dávkování hromadí pouze minimálně. Renální clearance byla přibližně
350 ml/min.
K eliminaci sitagliptinu dochází primárně renální exkrecí, která zahrnuje aktivní tubulární sekreci.
Sitagliptin je substrátem lidského transportéru organických aniontů 3 (human organic anion
transporter-3, hOAT-3), který se může na vylučování sitagliptinu ledvinami podílet. Klinický význam
hOAT-3 v transportu sitagliptinu zatím nebyl stanoven. Sitagliptin je i substrátem p-glykoproteinu,
který se na zprostředkovávání vylučování sitagliptinu ledvinami může podílet rovněž. Cyklosporin,
který je inhibitorem p-glykoproteinu, však rychlost vylučování sitagliptinu ledvinami nesnižoval.
Sitagliptin není substrátem transportérů OCT2, ani OAT1, ani PEPT1/2. In vitro sitagliptin neinhibuje
OAT3 (IC50 = 160 μM) ani p-glykoprotein (až do 250 μM), které zprostředkovávají transport
v terapeuticky relevantních plazmatických koncentracích. V klinické studii měl sitagliptin malý vliv
na plazmatické koncentrace digoxinu, což ukazuje, že sitagliptin může být mírným inhibitorem
p-glykoproteinu.
Charakteristiky u pacientů
Farmakokinetika sitagliptinu byla u zdravých dobrovolníků a pacientů s diabetem 2. typu všeobecně
podobná.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Byla provedena otevřená studie s jednorázovou dávkou s cílem stanovit farmakokinetiku snížené
dávky sitagliptinu (50 mg) u pacientů s různým stupněm chronické poruchy funkce ledvin ve srovnání
s normálními zdravými kontrolními jedinci. Do studie byli zařazeni pacienti s mírnou, středně těžkou a
těžkou poruchou funkce ledvin, včetně pacientů s ESRD, kteří vyžadují hemodialýzu. Navíc byl
prostřednictvím populačních farmakokinetických analýz hodnocen vliv poruchy funkce ledvin na
farmakokinetiku sitagliptinu u pacientů s diabetem 2. typu a mírnou, středně těžkou nebo těžkou
poruchou funkce ledvin (včetně ESRD).
Ve srovnání s normálními zdravými kontrolními subjekty byla plazmatická AUC sitagliptinu přibližně
1,2krát vyšší u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (GFR ≥60 až <90 ml/min) a přibližně
1,6krát vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou ledvin (GFR ≥45 až <60 ml/min). Protože zvýšení
tohoto rozsahu nejsou klinicky relevantní, úprava dávkování u těchto pacientů není nutná.
Plazmatická AUC sitagliptinu byla přibližně 2krát vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou funkce
ledvin (GFR ≥30 až <45 ml/min) a přibližně 4krát vyšší u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
(GFR <30 ml/min), včetně pacientů s ESRD, kteří vyžadují dialýzu. Sitagliptin se v menší míře
odstraňoval z organismu hemodialýzou (13,5 % během 3-4hodinové hemodialýzy zahájené 4 hodiny
Stránka 14 z po podání dávky). K dosažení podobných plazmatických koncentrací sitagliptinu jako u pacientů
s normální funkcí ledvin se u pacientů s GFR <45 ml/min doporučuje nižší dávkování (viz bod 4.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre 9) není nutno
dávku přípravku Lonamo upravovat. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre
>9) nejsou k dispozici žádné klinické zkušenosti. Protože se však sitagliptin vylučuje převážně
ledvinami, nepředpokládá se, že by těžká porucha funkce jater farmakokinetiku sitagliptinu nějak
ovlivňovala.
Starší pacienti
Úprava dávky podle věku není nutná. Podle údajů z populační farmakokinetické analýzy studií fáze I a
II neměl věk na farmakokinetiku sitagliptinu klinicky významný vliv. Ve srovnání s mladšími jedinci
byly u starších jedinců (65 až 80 let) zjištěny vyšší plazmatické koncentrace sitagliptinu, přibližně o
19 %.
Pediatrická populace
Farmakokinetika sitagliptinu (jednorázová dávka 50 mg, 100 mg nebo 200 mg) byla studována u
pediatrických pacientů (ve věku od 10 do 17 let) s diabetem 2. typu. Plazmatická AUC sitagliptinu
upravená na dávku byla u této populace o přibližně 18 % nižší v porovnání s dospělými pacienty
s diabetem 2. typu užívajícími 100mg dávku. Toto není považováno za klinicky významný rozdíl při
srovnání s dospělými pacienty vzhledem k ploché závislosti PK/PD mezi dávkami 50 mg a 100 mg. U
pediatrických pacientů ve věku <10 let nebyly provedeny žádné studie se sitagliptinem.
Další skupiny pacientů
Úprava dávky podle pohlaví, věku, rasy ani indexu tělesné hmotnosti (body mass index, BMI) není
nutná. Podle souhrnné analýzy farmakokinetických údajů ze studií fáze I a analýzy
farmakokinetických údajů z populačních studií fáze I a II neměly tyto charakteristiky na
farmakokinetiku sitagliptinu žádný klinicky významný vliv.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
U hlodavců po systémové expozici 58násobně vyšší, než je expozice u člověka, byla pozorována
renální a hepatická toxicita, přičemž při 19násobné expozici dosahované u člověka nebyl zjištěn žádný
účinek. Při expozici 67krát vyšší, než je hodnota v klinické praxi, byl u potkanů pozorován abnormální
vývoj řezáků; na základě 14týdenní studie byla ohledně tohoto nálezu hladina bez účinku zjištěna při
58násobně vyšší expozici. Význam těchto zjištění pro člověka není znám. U psů byly při expozici
přibližně 23násobně vyšší, než v klinické praxi pozorovány přechodné fyzické známky v souvislosti
s léčbou, z nichž některé naznačují neurální toxicitu, jako dýchání otevřenou tlamou, slinění, zvracení
bílé pěny, ataxie, třes, snížená aktivita a/nebo shrbený postoj. Navíc při dávkách vedoucích
k systémové expozici přibližně 23krát vyšší, než je expozice u člověka, prokázalo histologické
vyšetření velmi mírnou až mírnou degeneraci kosterního svalu. Hladina s žádným účinkem v tomto
smyslu byla zjištěna při expozici 6krát vyšší, než je hodnota expozice v klinické praxi.
V preklinických studiích se genotoxicita sitagliptinu neprokázala. U myší neměl sitagliptin
kancerogenní účinky. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence jaterních adenomů a karcinomů
při systémové expozici 58krát vyšší, než je expozice u člověka. Protože se prokázalo, že u potkanů
hepatotoxicita koreluje s indukcí jaterní neoplazie, byla zvýšená incidence jaterních nádorů u potkanů
nejspíše důsledkem chronické jaterní toxicity při uvedené vysoké dávce. Vzhledem k velkému
bezpečnostnímu odstupu (19násobek hodnoty bez negativního účinku) nejsou tyto neoplastické změny
pro člověka považovány za významné.
U samců ani samic potkanů, jimž se podával sitagliptin před pářením a při něm, nebyly zjištěny žádné
nežádoucí účinky na plodnost.
Ve studii pre/postnatálního vývoje u potkanů nebyly žádné nežádoucí účinky sitagliptinu prokázány.
Stránka 15 z Studie reprodukční toxicity prokázaly mírně zvýšenou incidenci malformací žeber plodů (bez žeber,
hypoplastická nebo zvlněná žebra) související s podáváním látky potomkům potkanů při úrovni
systémové expozice 29krát vyšší, než je expozice u člověka. U králíků byla toxicita u matek
pozorována při více než 29krát vyšší expozici, než s jakou se počítá u člověka. Vzhledem k velkému
bezpečnostnímu odstupu uvedená zjištění o významném riziku pro lidskou reprodukci nesvědčí.
Sitagliptin se vylučuje ve značném množství do mléka kojících potkanů (poměr mléko/plazma: 4:1).
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
hydrogenfosforečnan vápenatý
mikrokrystalická celulosa (E460)
sodná sůl kroskarmelosy (E468)
koloidní bezvodý oxid křemičitý
natrium-stearyl-fumarát
magnesium-stearát (E470b)
Potahová vrstva tablety:
částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol (E1203)
oxid titaničitý (E171)
makrogol 3350 (E1521)
mastek (E553b)
žlutý oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Neprůhledné blistry (PVC/PE/PVDC a Al).
Balení po 28, 30, 56, 60, 84, 90, 112, 120, 140, 150, 168, 180 potahovaných tabletách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Egis Pharmaceuticals PLC
Stránka 16 z 1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.
Maďarsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
18/130/20-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 9. 11.
10. DATUM REVIZE TEXTU
28. 9.
Lonamo
薬局からのオファーでの商品の選択
