Levosimendan kabi

Farmakoterapeutická skupina: Kardiotonika, kromě srdečních glykosidů, jiná kardiotonika, ATC kód:
C01CX
Farmakodynamické účinky
Levosimendan zvyšuje citlivost kontraktilních proteinů na vápník vazbou na srdeční troponin C
kalcium-dependentním způsobem. Levosimendan zvyšuje kontrakční sílu, ale nezhoršuje ventrikulární
relaxaci. Kromě toho levosimendan otevírá ATP-senzitivní draslíkové kanály v hladkém svalstvu cév,
čímž indukuje vazodilataci systémových a koronárních arteriálních odporových cév a systémových

žilních kapacitních cév. Levosimendan je selektivní inhibitor fosfodiesterázy III in vitro. Význam tohoto
při terapeutických koncentracích není jasný. U pacientů se srdečním selháním mají pozitivní inotropní
a vazodilatační účinky levosimendanu za následek zvýšenou kontrakční sílu a snížení předtížení i
následného zatížení, aniž by nepříznivě ovlivnily diastolickou funkci. Levosimendan aktivuje
ochromený myokard u pacientů po PTCA (perkutánní transluminální koronární angioplastika) nebo
trombolýze.

Hemodynamické studie u zdravých dobrovolníků a pacientů se stabilním a nestabilním srdečním
selháním prokázaly na dávce závislý účinek levosimendanu podávaného intravenózně jako nasycovací
dávka (3 μg/kg až 24 μg/kg) a kontinuální infuze (0,05 až 0,2 μg/kg/min). Ve srovnání s placebem
levosimendan zvýšil srdeční výdej, tepový objem, ejekční frakci a srdeční frekvenci a snížil systolický
krevní tlak, diastolický krevní tlak, tlak v zaklínění plicních kapilár, tlak v pravé síni a periferní
vaskulární odpor.

Infuze levosimendanu zvyšuje koronární průtok krve u pacientů v rekonvalescenci po koronární operaci
a zlepšuje perfuzi myokardu u pacientů se srdečním selháním. Těchto výhod je dosaženo bez výrazného
zvýšení spotřeby kyslíku myokardem. Léčba infuzí levosimendanu významně snižuje cirkulující hladiny
endotelinu-1 u pacientů s městnavým srdečním selháním. Při doporučených rychlostech infuze
nezvyšuje plazmatické hladiny katecholaminů.

Klinické studie u akutního srdečního selhání
Levosimendan byl hodnocen v klinických studiích zahrnujících více než 2800 pacientů se srdečním
selháním. Účinnost a bezpečnost levosimendanu pří léčbě akutního de byla hodnocena v následujících
randomizovaných, dvojitě zaslepených, mezinárodních klinických studiích:

Program REVIVE

REVIVE I
Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované pilotní studii se 100 pacienty s akutní dekompenzací
chronického srdečního selhání, kteří dostávali 24hodinovou infuzi levosimendanu, byla, v porovnání
s pacienty léčenými standartními postupy a placebem, zaznamenána pozitivní odpověď na léčbu, která
byla definována kombinovaným cílem.

REVIVE II
Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná pivotní studie se 600 pacienty, kterým byla podávána
10minutová nasycovací dávka 6–12 μg/kg, po níž následovala protokolem specifikovaná stupňovitá
titrace levosimendanu na 0,05–0,2 μg/kg/min do 24 hodin, což přineslo přínos v klinickém stavu u
pacientů s akutním dekompenzovaným srdečním selháním, kteří zůstali dušní po intravenózní diuretické
léčbě.

Klinický program REVIVE byl navržen tak, aby porovnal účinnost levosimendanu ve spojení se
léčebnými standardy proti placebu ve spojení s léčebnými standardy.

Kritéria pro zařazení zahrnovala pacienty hospitalizované s akutním dekompenzovaným srdečním
selháním, ejekční frakcí levé komory menší nebo rovnou 35 % během předchozích 12 měsíců a klidovou
dyspnoe. Všechny základní terapie byly povoleny, s výjimkou intravenózního milrinonu. Kritéria pro
vyloučení ze studie zahrnovala těžkou obstrukci výtokového traktu komor, kardiogenní šok, systolický
krevní tlak ≤ 90 mmHg nebo srdeční frekvenci ≥120 tepů za minutu (přetrvávající alespoň pět minut)
nebo požadavek na mechanickou ventilaci.

Výsledky primárního cílového ukazatele ukázaly, že větší část pacientů byla kategorizována jako
zlepšená a menší část pacientů byla kategorizována jako zhoršená (hodnota p 0,015), jak bylo měřeno
klinickým složeným cílovým parametrem odrážejícím trvalé přínosy pro klinický stav ve třech časových
bodech: šest hodin, 24 hodin a pět dní. Natriuretický peptid typu B byl významně snížen oproti placebu
a standardní péči po 24 hodinách a po pěti dnech (hodnota p = 0,001).


Skupina s levosimendanem měla po 90 dnech mírně vyšší, i když ne statisticky významnou, úmrtnost
ve srovnání s kontrolní skupinou (15 % vs. 12 %). Post hoc analýzy identifikovaly systolický krevní tlak
< 100 mmHg nebo diastolický krevní tlak < 60 mmHg na začátku studie jako faktory zvyšující riziko
úmrtnosti.

SURVIVE
Dvojitě zaslepená, multicentrická, double-dummy paralelní studie srovnávající levosimendan s
dobutaminem hodnotila 180denní mortalitu u 1327 pacientů s akutní dekompenzací srdečního selhání,
kteří vyžadovali další léčbu po nedostatečné odpovědi na intravenózní diuretika nebo vazodilatancia.
Populace pacientů byla obecně podobná pacientům ve studii REVIVE II. Byli však zahrnuti pacienti
bez předchozí anamnézy srdečního selhání (např. akutní infarkt myokardu), stejně jako pacienti
vyžadující mechanickou ventilaci. Přibližně 90 % pacientů vstoupilo do studie kvůli klidové dušnosti.

Výsledky SURVIVE neprokázaly statisticky významný rozdíl mezi levosimendanem a dobutaminem v
mortalitě ze všech příčin po 180 dnech {Hazard Ratio = 0,91 (95% CI [0,74, 1,13] p-hodnota 0,401)}.
U levosimendanu však byla numerická výhoda v mortalitě 5. den (4 % levosimendan vs. 6 %
dobutamin). Tato výhoda přetrvávala po dobu 31 dnů (12 % levosimendan vs. 14 % dobutamin) a byla
nejvýraznější u těch jedinců, kteří dostávali základní léčbu betablokátory. V obou léčebných skupinách
pacienti s nízkým výchozím krevním tlakem zaznamenali vyšší míru úmrtnosti než pacienti s vyšším
výchozím krevním tlakem.

LIDO
Bylo prokázáno, že levosimendan vede k na dávce závislému zvýšení srdečního výdeje a tepového
objemu a také k na dávce závislému snížení tlaku v zaklínění plicních kapilár, středního arteriálního
tlaku a celkového periferního odporu.

Ve dvojitě zaslepené multicentrické studii bylo 203 pacientů s těžkým srdečním selháním s nízkým
výdejem (ejekční frakce ≤ 0,35, srdeční index < 2,5 l/min/m2, tlak v zaklínění plicnice (PCWP)>mmHg) a potřebují inotropní podporu dostávala levosimendan (nasycovací dávka mikrogramů/kg/min po dobu 10 minut s následnou kontinuální infuzí 0,1–0,2 μg/kg/min) nebo
dobutamin (5–10 μg/kg/min) po dobu 24 hodin. Etiologie srdečního selhání byla ischemická u 47 %
pacientů; 45 % mělo idiopatickou dilatační kardiomyopatii. 76 % pacientů mělo klidovou dušnost.
Hlavní vylučovací kritéria zahrnovala systolický krevní tlak pod 90 mmHg a srdeční frekvenci nad tepů za minutu. Primárním cílovým parametrem bylo zvýšení srdečního výdeje o  30 % a současné
snížení PCWP o  25 % za 24 hodin. Toho bylo dosaženo u 28 % pacientů léčených levosimendanem
ve srovnání s 15 % po léčbě dobutaminem (p=0,025). U 68 % symptomatických pacientů došlo po léčbě
levosimendanem ke zlepšení skóre dušnosti ve srovnání s 59 % po léčbě dobutaminem. Zlepšení skóre
únavy bylo 63 % po léčbě levosimendanem a 47 % po léčbě dobutaminem. 31denní mortalita ze všech
příčin byla 7,8 % u levosimendanu a 17 % u pacientů léčených dobutaminem.

RUSSLAN
V další dvojitě zaslepené multicentrické studii prováděné především za účelem vyhodnocení
bezpečnosti bylo 504 pacientů s dekompenzovaným srdečním selháním po akutním infarktu myokardu,
u kterých bylo zjištěno, že vyžadují inotropní podporu, léčeno levosimendanem nebo placebem po dobu
hodin. Mezi léčebnými skupinami nebyly žádné významné rozdíly ve výskytu hypotenze a ischemie.

Při retrospektivní analýze studií LIDO a RUSSLAN nebyl pozorován žádný nepříznivý účinek na přežití
do 6 měsíců.

Klinické studie v kardiochirurgii
Dvě z největších placebem kontrolovaných studií jsou uvedeny níže.

LEVO-CTS
Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u 882 pacientů podstupujících kardiochirurgický
výkon byl při navození anestezie pacientům zahájena infuze levosimendanu (0,2 μg/kg/min po dobu
60 minut, poté 0,1 μg/kg/min po dobu 23 hodin) s předoperační ejekční frakcí levé komory menší
nebo rovnou 35 %. Studie nesplnila složené primární cílové parametry. Čtyřsložkový primární cílový

bod (smrt do 30. dne, renální substituční terapie do 30. dne, perioperační infarkt myokardu do 5. dne
nebo použití mechanického zařízení na podporu srdeční činnosti do 5. dne) se vyskytl u 24,5 % ve
skupině s levosimendanem a ve 24,5 % ve skupině s placebem (upravený OR, 1,00; 99% CI, 0,66 až
1,54). Dvousložkový primární cílový bod (smrt do 30. dne nebo použití mechanického zařízení na
podporu srdeční činnosti do 5. dne) se vyskytl u 13,1 % ve skupině s levosimendanem a u 11,4 % ve
skupině s placebem (upravený poměr šancí, 1,18; 96 % CI 0,76 až 1,82). Po 90 dnech došlo k úmrtí u
4,7 % pacientů ve skupině s levosimendanem a u 7,1 % pacientů ve skupině s placebem (neupravený
poměr rizik, 0,64; 95% CI, 0,37 až 1,13). Hypotenze byla pozorována u 36 % ve skupině s
levosimendanem a u 33 % ve skupině s placebem. Fibrilace síní byla pozorována u 38 % ve skupině s
levosimendanem a u 33 % ve skupině s placebem.

LICORN
Multicentrická, randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená klinická studie iniciovaná
zkoušejícím zahrnujícím 336 dospělých pacientů s LVEF ≤ 40 % plánovanou na podstoupení bypassu
koronární artérie (s nebo bez operace chlopně). Infuze levosimendanu 0,1 μg/kg/min bez nasycovací
dávky byla podávána po dobu 24 hodin po úvodu do anestezie. Primárním výsledkem byla kombinace
infuze katecholaminů přetrvávající déle než 48 hodin, potřeba mechanických pomocných zařízení pro
oběh v pooperačním období nebo potřeba terapie náhrady ledvin. Primární cílový bod se vyskytl u % pacientů s levosimendanem a 61 % pacientů s placebem (rozdíl v absolutním riziku, -7 %; 95% CI,
-17 % až 3 %). Odhadované 10% snížení rizika souviselo hlavně s potřebou infuze katecholaminů po
48 hodinách.
Mortalita po 180 dnech byla 8 % ve skupině s levosimendanem a 10 % ve skupině s placebem.
Hypotenze byla pozorována u 57 % ve skupině s levosimendanem a u 48 % ve skupině s placebem.
Fibrilace síní byla pozorována v 50 % ve skupině s levosimendanem a ve 40 % ve skupině s placebem.