Leflon

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Více nežádoucích účinků může vzniknout v případě nedávno nebo současně užívaných hepatotoxických či
hematotoxických léčivých přípravků, nebo následuje-li po léčbě leflunomidem podávání těchto léčivých
přípravků bez provedení eliminační kúry (viz také bod 4.4 doporučení týkající se kombinace s jinou
léčbou). Proto se doporučuje důsledné monitorování jaterních enzymů a hematologických

Stránka 5 z parametrů v úvodní fázi po převedení.

Methotrexát
V malé studii (n = 30), kde byl leflunomid (10‒20 mg denně) podáván spolu s methotrexátem (10–
25 mg týdně), bylo pozorováno 2‒3násobné zvýšení hladin jaterních enzymů u 5 ze 30 pacientů.
Všechna zvýšení se normalizovala, ve dvou případech bez přerušení podávání obou léčivých přípravků
a ve 3 případech po vysazení leflunomidu. Více než trojnásobné zvýšení bylo pozorováno u dalších pacientů. Všechna tato zvýšení se rovněž normalizovala, ve dvou případech bez přerušení podávání
obou léčivých přípravků a ve 3 případech po vysazení leflunomidu.

U pacientů s revmatoidní artritidou nebyla mezi leflunomidem (10–20 mg denně) a methotrexátem
(10– 25 mg týdně) prokázána žádná farmakokinetická interakce.

Očkování
O účinnosti a bezpečnosti očkování při léčbě leflunomidem nejsou dostupné žádné klinické údaje.
Očkování živými atenuovanými vakcínami se však nedoporučuje. Je-li po ukončení léčby přípravkem
Leflon zvažováno podání živé vakcíny, je nutno mít na paměti dlouhý poločas leflunomidu.

Warfarin a další kumarinová antikoagulancia
Při souběžném podávání leflunomidu a warfarinu se vyskytly případy prodlouženého protrombinového
času. Farmakodynamické interakce s warfarinem byly pozorovány u A771726 v klinické
farmakologické studii (viz níže). Pokud je tedy warfarin nebo jiné kumarinové antikoagulans podáváno
souběžně, doporučuje se pečlivé monitorování mezinárodního normalizovaného poměru (International
Normalized Ratio, INR).

NSAIDs/Kortikosteriody
Pokud již pacient užívá nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAIDs) a/nebo kortikosteroidy, je
možno v jejich podávání po zahájení léčby leflunomidem pokračovat.

Účinek dalších léčivých přípravků na leflunomid:
Cholestyramin nebo aktivní černé uhlí
U pacientů, kteří užívají leflunomid, se doporučuje nepoužívat současně cholestyramin nebo aktivní
uhlí, protože by to vyvolalo rychlý a významný pokles plazmatické koncentrace A771726 (aktivního
metabolitu leflunomidu; viz také bod 5). Předpokládá se, že je to způsobeno přerušením
enterohepatální recyklace a/nebo gastrointestinální dialýzou A771726.

Inhibitory nebo induktory CYP450
In vitro studie inhibice na lidských jaterních mikrosomech naznačují, že cytochrom P450 (CYP) 1A2,
2C19 a 3A4 se zapojují do metabolismu leflunomidu. In vivo studie interakce s leflunomidem a
cimetidinem [slabý nespecifický inhibitor cytochromu P450 (CYP)] neprokázaly žádný signifikantní
dopad na expozici A771726. Po současném podání jedné dávky leflunomidu pacientům, kteří dostávali
opakované dávky rifampicinu (nespecifický induktor cytochromu P450), se nejvyšší hladiny Azvýšily přibližně o 40 %, zatímco AUC se signifikantně nezměnila. Mechanismus tohoto účinku je
však nejasný.

Účinek leflunomidu na jiné léčivé přípravky:
Perorální antikoncepce
Ve studii, kde byl leflunomid podáván současně s trifazickými perorálními kontraceptivy
obsahujícími 30 μg ethinylestradiolu zdravým dobrovolnicím, nebyla kontracepční aktivita tablet
snížena a farmakokinetika A771726 byla v předpokládaném rozmezí. Farmakokinetická interakce s
perorálními kontraceptivy byla pozorována s A771726 (viz níže).

Následující studie farmakokinetických a farmakodynamických interakcí byly provedeny s A(hlavní aktivní metabolit leflunomidu). Protože podobné lékové interakce nemohou být u leflunomidu v
doporučených dávkách vyloučeny, mají být u pacientů léčených leflunomidem zváženy výsledky

Stránka 6 z následujících studií a uvedená doporučení:

Účinek na repaglinid (substrát CYP2C8)
Zvýšení průměrného Cmax a AUC repaglinidu (Cmax 1,7krát a AUC 2,4krát) po opakovaných dávkách
A771726 ukazuje, že A771726 je in vivo inhibitorem CYP2C8. Z důvodu možné vyšší expozice se
proto doporučuje pečlivé sledování pacientů se souběžnou léčbou léčivými přípravky
metabolizovanými CYP2C8, jako například repaglinidem, paklitaxelem, pioglitazonem nebo
rosiglitazonem.

Účinek na kofein (substrát CYP1A2)
Snížení průměrného Cmax a AUC kofeinu (substrát CYP1A2) po opakovaných dávkách A771726
o 18 % u Cmax a 55% u AUC ukazuje, že A771726 může být slabý induktor CYP1A2 in vivo. Léčivé
přípravky metabolizované CYP1A2 (jako například duloxetin, alosetron, teofylin a tizanid) proto mají
být užívány s opatrností, protože účinnost těchto přípravků může být snížena.

Účinek na substráty transportéru pro organické anionty 3 (Organic anion transporer 3, OAT3)
Zvýšení průměrného Cmax a AUC cefakloru (Cmax 1,43krát a AUC 1,54krát) po opakovaných dávkách
A771726 ukazuje, že A771726 je inhibitor OAT3 in vivo. V případě souběžného podávání se substráty
OAT3, jako například s cefaklorem, benzylpenicilinem, ciprofloxacinem, indometacinem,
ketoprofenem, furosemidem, cimetidinem, methotrexátem, zidovudinem, se doporučuje zvýšená
opatrnost.

Účinky na BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) a/nebo na substráty polypeptidu transportující
organické anionty B1 a B3 (organic anion transporting polypeptide B1a B3, OATP 1B1/B3)
Po opakovaných dávkách A771726 se zvýšilo průměrné Cmax a AUC rosuvastatinu (Cmax 2,65krát
a AUC 2,51krát). Toto zvýšení v plazmě po expozici rosuvastatinem nicméně nemělo zřejmý vliv na
aktivitu HMG-CoA reduktázy. Při souběžném užívání dávka rosuvastatinu nemá překročit 10 mg
jednou denně, pokud jsou užívány dohromady. Opatrnost se doporučuje také při souběžném podávání
se substráty BCRP (např. methotrexát, topotekan, sulfasalazin, daunorubicin, doxorubicin) a s
rodinou OATP, zejména s inhibitory HMG-CoA reduktázy (např. simvastatin, atorvastatin,
pravastatin, methotrexát, nateglinid, repaglinid, rifampicin). Pacienti mají být pečlivě monitorování s
ohledem na známky a příznaky nadměrné expozice léčivým přípravkem a má být zváženo snížení
dávky těchto léčivých přípravků.

Účinek na perorální antikoncepci (0,03 mg ethinylestradiolu a 0,15 mg levonorgestrelu)
Po opakovaných dávkách A771726 se zvýšilo průměrné Cmax a AUC0-24 ethinylestradiolu (Cmax 1,58krát
a AUC0-24 1,54krát) a průměrné Cmax a AUC0-24 levonorgestrelu (Cmax 1,33krát a AUC0-24 1,41krát).
I když se nepředpokládá, že má tato interakce vliv na účinnost perorální antikopcence, mábýt
zvážen typ léčby perorální antikoncepcí.

Účinek na warfarin (substrát CYP2C9)
Podávání opakovaných dávek A771726 nemělo žádný vliv na farmakokinetiku S-warfarinu, což
signalizuje, že A771726 není inhibitorem ani induktorem CYP2C9. V porovnání s warfarinem
samotným bylo nicméně při souběžném podávání A771726 s warfarinem pozorováno 25% snížení
mezinárodního normalizovaného poměru (INR). Pečlivé sledování INR se proto doporučuje, pokud je
warfarin podáván souběžně.