Diazepam stada

Farmakodynamické interakce
Pokud se diazepam užívá s jinými centrálně působícími látkami, je třeba pečlivě zvážit farmakologii
použitých látek, zejména u sloučenin, které mohou zesílit nebo jejichž účinek může být zesílen
působením diazepamu; jsou to např. neuroleptika, anxiolytika/sedativa, hypnotika, antidepresiva,
antiepileptika, sedativní antihistaminika, antipsychotika, anestetika k celkové anestezii a opioidní
analgetika. Současné užívání může zesílit sedativní účinky a způsobit útlum respiračních a
kardiovaskulárních funkcí.

Souběžné použití se nedoporučuje
Alkohol
Během léčby diazepamem se nemá konzumovat alkohol, neboť navozuje aditivní inhibici CNS
a zesiluje sedaci (viz bod 4.4).

Kombinace s látkami tlumícími CNS
Buprenorfin
Kombinace buprenorfinu s benzodiazepiny může způsobit úmrtí v důsledku respirační deprese. Je
třeba se vyvarovat případného zneužití. Pokud je současné užívání nutné, je zapotřebí zvážit snížení
dávky jedné nebo obou látek.

Opioidy
Současné užívání sedativ, jako jsou benzodiazepiny nebo příbuzné látky, jako je diazepam, spolu
s opioidy zvyšuje riziko sedace, respirační deprese, kómatu a úmrtí v důsledku aditivního tlumivého
účinku na CNS. Je nutné omezit dávku a délku trvání jejich současného užívání (viz bod 4.4).


Klozapin
Mechanismus: Farmakodynamický synergismus.
Účinek: Těžká hypotenze, respirační deprese, bezvědomí a potenciálně fatální respirační a/nebo
srdeční zástava. Proto se současné užívání nedoporučuje a je třeba se mu vyhnout.

Opioidní analgetika
Souběžné užívání opioidních analgetik může podporovat rozvoj psychické závislosti v důsledku
zvýšení euforických účinků.

Fenobarbital
Mechanismus: Aditivní inhibice CNS.
Účinek: Zvýšené riziko sedace a respirační deprese.

Další centrálně působící látky, jako jsou opiové alkaloidy a deriváty používané k potlačení kašle,
barbituráty, baklofen, thalidomid, pizotifen a centrálně působící antihypertenziva, mohou zesílit nebo
jejich účinek může být zesílen působením diazepamu.

Zvláštní opatrnost při souběžném používání
Myorelaxancia (suxamethonium, tubokurarin)
Mechanismus: Možný farmakodynamický antagonismus.
Účinek: Modifikovaná intenzita neuromuskulární blokády.

Theofylin
Mechanismus: Navrhovaným mechanismem je kompetitivní vazba theofylinu na adenozinové
receptory v mozku.
Účinek: Působení proti farmakodynamickým účinkům diazepamu, např. snížení sedace a
psychomotorické účinky.

Farmakokinetické interakce
Diazepam je metabolizován hlavně na farmakologicky aktivní metabolity N-desmethyldiazepam, hydroxydiazepam (temazepam) a oxazepam. Oxidační metabolismus diazepamu je zprostředkován
izoenzymy CYP2C19 a CYP3A. Výsledky studií in vivo u dobrovolníků potvrdily výsledky
pozorované in vitro.
Oxazepam a temazepam jsou dále konjugovány s kyselinou glukuronovou. Substráty CYP3A4 a/nebo
CYP2C19 mohou potenciálně změnit farmakokinetiku diazepamu. Látky jako atazanavir, cimetidin,
ketokonazol, fluvamin, fluoxetin, omeprazol, disulfiram, isoniazid, propranolol, tiklopidin a rifampicin
inhibují CYP3A a CYP2C19 a mohou zesílit působení diazepamu ve smyslu zvýšené a prodloužené
sedace. Induktory enzymů, jako je rifampicin, Hypericum perforatum a některá antiepileptika, mohou
podstatně snižovat plazmatické koncentrace diazepamu.

Účinky jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku diazepamu

Souběžné užití se nedoporučuje

Induktory
Karbamazepin
Mechanismus: Karbamazepin je známý induktor CYP3A4 a zvyšuje jaterní metabolismus diazepamu.
To může mít za následek až trojnásobně vyšší plazmatickou clearance a kratší poločas diazepamu.
Účinek: Snížený účinek diazepamu.

Fenobarbital
Mechanismus: Fenobarbital je známý induktor CYP3A4 a zvyšuje jaterní metabolismus diazepamu.
Účinek: Snížení účinku diazepamu.

Fenytoin
Mechanismus: Fenytoin je známý induktor CYP3A4 a zvyšuje jaterní metabolismus diazepamu.

Účinek: Snížení účinku diazepamu.

Rifamyciny (rifampicin)
Mechanismus: Rifampicin je silný induktor CYP3A4 a podstatně zvyšuje jaterní metabolismus a
clearance diazepamu. Ve studii se zdravými subjekty, jimž bylo podáváno 600 mg nebo 1,2 g
rifampicinu denně po dobu 7 dnů, byla clearance diazepamu zvýšena asi čtyřnásobně. Současné
podávání rifampicinu vede k podstatně sníženým koncentracím diazepamu.
Účinek: Snížený účinek diazepamu. Je třeba vyhnout se souběžnému užívání rifampicinu a diazepamu.

Inhibitory
Antivirotika (atazanavir, ritonavir, delavirdin, efavirenz, indinavir, nelfinavir, sachinavir)
Mechanismus: Antivirotika mohou inhibovat metabolickou dráhu CYP3A4 diazepamu.
Účinek: Zvýšené riziko sedace a respirační deprese. Proto je třeba vyhnout se souběžnému užívání,
nebo snížit dávku diazepamu.

Azoly (flukonazol, ketokonazol, vorikonazol)
Mechanismus: Zvýšená plazmatická koncentrace benzodiazepinů způsobená inhibicí metabolické
dráhy CYP3A4 a/nebo CYP2C19.
Flukonazol: Podávání 400 mg flukonazolu první den a 200 mg druhý den zvýšilo AUC jedné 5mg
perorální dávky diazepamu 2,5krát a prodloužilo poločas z 31 hodin na 73 hodin.
Ketokonazol: Ketokonazol může zvýšit účinek diazepamu a zvýšit riziko ospalosti.
Vorikonazol: Ve studii se zdravými subjekty bylo zjištěno, že po podání 400 mg vorikonazolu dvakrát
denně první den a 200 mg dvakrát denně druhý den se zvýšila AUC jedné perorální dávky 5 mg
diazepamu 2,2krát a poločas se prodloužil z 31 hodin na 61 hodin.
Účinek: Zvýšené riziko nežádoucích účinků a toxicity benzodiazepinu. Je třeba vyhnout se
souběžnému užívání, nebo snížit dávku diazepamu.

Fluvoxamin
Mechanismus: Fluvoxamin inhibuje CYP3A4 i CYP2C19, což vede k inhibici oxidačního
metabolismu diazepamu. Současné podávání fluvoxaminu má za následek zvýšený poločas a přibližně
190% zvýšení plazmatických koncentrací (AUC) diazepamu.
Účinek: Ospalost, snížený psychomotorický výkon a paměť. Přednostně mají být použity
benzodiazepiny, které jsou metabolizovány neoxidační cestou.

Zvláštní opatrnost při souběžném podávání

Induktory
Kortikosteroidy
Mechanismus: Chronické užívání kortikosteroidů může způsobit zvýšený metabolismus diazepamu
způsobený indukcí izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 nebo enzymů odpovědných za
glukuronidaci.
Účinek: Snížení účinků diazepamu.

Inhibitory
Cimetidin
Mechanismus: Cimetidin inhibuje jaterní metabolismus diazepamu, snižuje jeho clearance
a prodlužuje jeho poločas. V jedné studii, kde bylo podáváno 300 mg cimetidinu čtyřikrát denně po
dobu 2 týdnů, bylo zjištěno, že kombinovaná plazmatická hladina diazepamu a jeho aktivního
metabolitu desmethyldiazepamu byla zvýšena o 57 %, ale reakční časy a jiné motorické testy a testy
intelektu zůstaly nedotčeny.
Účinky: Zvýšené působení diazepamu a zvýšené riziko ospalosti. Může být nezbytné snížit dávku
diazepamu.

Disulfiram
Mechanismus: Snížený metabolismus diazepamu vede k prodloužení poločasu a zvýšení plazmatické
koncentrace diazepamu. Eliminace N-desmethylových metabolitů diazepamu se zpomaluje, což může
vést k výrazným sedativním účinkům.

Účinek: Zvýšené riziko inhibice CNS, jako je sedace.

Esomeprazol
Mechanismus: Esomeprazol inhibuje metabolickou dráhu CYP2C19 diazepamu. Současné podávání
ezomeprazolu má za následek prodloužený poločas a zvýšení plazmatických koncentrací (AUC)
diazepamu přibližně o 80 %.
Účinek: Zvýšení účinku diazepamu. Může být nezbytné snížit dávku diazepamu.

Fluoxetin
Mechanismus: Fluoxetin inhibuje metabolismus diazepamu prostřednictvím CYP2C19 a dalších cest,
což vede ke zvýšení plazmatických koncentrací a snížení clearance diazepamu.
Účinek: Zvýšený účinek diazepamu. Současné užívání je třeba pečlivě monitorovat.

Grapefruitová šťáva
Mechanismus: Grapefruitová šťáva je považována za inhibitor CYP3A4 a zvyšuje plazmatickou
koncentraci diazepamu. Cmax se zvyšuje 1,5krát a AUC 3,2krát.
Účinek: Možné zvýšení účinku diazepamu.

Isoniazid
Mechanismus: Isoniazid inhibuje metabolickou dráhu CYP2C19 a CYP3A4 diazepamu.
Současné podávání 90 mg isoniazidu dvakrát denně po dobu 3 dnů vedlo k prodloužení poločasu
eliminace diazepamu a ke zvýšení plazmatické koncentrace (AUC) diazepamu o 35 %.
Účinek: Zvýšení účinku diazepamu.

Itrakonazol
Mechanismus: Zvýšená plazmatická koncentrace diazepamu způsobená inhibicí metabolické dráhy
CYP3A4. Ve studii u zdravých subjektů, jimž byla podávána dávka 200 mg itrakonazolu denně po
dobu 4 dnů, se AUC po jedné 5 mg perorální dávce diazepamu zvýšila asi o 15 %, ale klinicky
významná interakce stanovená psychomotorickými výkonnostními testy nebyla prokázána.
Účinek: Možné zvýšení účinku diazepamu.

Omeprazol
Mechanismus: Omeprazol inhibuje metabolickou dráhu CYP2C19 diazepamu. Omeprazol prodlužuje
eliminační poločas diazepamu a zvyšuje plazmatické koncentrace (AUC) diazepamu. Účinek je
pozorován u rychlých metabolizátorů CYP2C19, ale nikoli u pomalých metabolizátorů s nízkou
clearance diazepamu.
Účinky: Zvýšení účinků diazepamu. Může být nezbytné snížit dávku diazepamu.

Perorální antikoncepce
Mechanismus: Inhibice oxidačního metabolismu diazepamu.
Účinek: Zvýšení účinků diazepamu.

Další
Cisaprid
Mechanismus: Zrychlená absorpce diazepamu.
Účinek: Dočasné zvýšení sedativních účinků perorálně podávaného diazepamu.

Ketamin
Mechanismus: Vzhledem k podobným oxidačním procesům diazepam kompetitivně inhibuje
metabolismus ketaminu.
Premedikace diazepamem vede k prodlouženému poločasu ketaminu a ke zvýšení účinku.
Účinek: Zvýšená sedace.

Levodopa
Mechanismus: Není znám.
Účinek: U malého počtu případů mělo současné užívání levodopy s diazepamem za následek snížení
účinků levodopy.


Kyselina valproová
Mechanismus: Valproát vytěsňuje diazepam z jeho vazebných míst na albuminu v plazmě a inhibuje
jeho metabolismus.
Účinek: Zvýšené sérové koncentrace diazepamu.
Současné užívání diazepamu a kyseliny valproové zvyšuje riziko psychóz.

Účinky diazepamu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků

Fenytoin
Mechanismus: Metabolismus fenytoinu může být diazepamem v nepředvídatelném rozsahu zvýšen,
snížen nebo zůstat nezměněn.
Účinek: Zvýšená nebo snížená sérová koncentrace fenytoinu. Při přidávání nebo vysazování
diazepamu mají být pečlivěji sledovány koncentrace fenytoinu.

Perorální antikoncepce
Mechanismus – účinek na perorální antikoncepci: Je známo, že společné podávání diazepamu
a kombinované perorální antikoncepce způsobuje krvácení mimo cyklus. Mechanismus této reakce
není znám.
Účinek na perorální antikoncepci: Krvácení mimo cyklus, ale nebylo hlášeno žádné selhání
antikoncepce.