Stránka 1 z
Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Delipid Plus 10 mg/10 mg tvrdé tobolky
Delipid Plus 20 mg/10 mg tvrdé tobolky
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Delipid Plus 10 mg/10 mg tvrdé tobolky
Jedna tobolka obsahuje 10 mg rosuvastatinu (ve formě zinečnaté soli rosuvastatinu) a 10 mg ezetimibu.
Delipid Plus 20 mg/10 mg tvrdé tobolky
Jedna tobolka obsahuje 20 mg rosuvastatinu (ve formě zinečnaté soli rosuvastatinu) a 10 mg ezetimibu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tvrdá tobolka.
Delipid Plus 10 mg/10 mg: neoznačené samouzavírací tvrdé želatinové tobolky typu Coni Snap,
velikost 0, se žlutým víčkem a žlutým tělem, naplněné dvěma tabletami. Délka tobolky je asi 21,7 mm
(±0,5 mm).
Delipid Plus 20 mg/10 mg: neoznačené samouzavírací tvrdé želatinové tobolky typu Coni Snap,
velikost 0, s víčkem karamelové barvy a žlutým tělem, naplněné dvěma tabletami. Délka tobolky je asi
21,7 mm (±0,5 mm).
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Primární hypercholesterolemie
Delipid Plus je indikován jako přídatný prostředek k dietě při léčbě primární hypercholesterolemie jako
substituční léčba u dospělých pacientů náležitě léčených jednotlivými léčivými látkami podávanými
souběžně ve stejných dávkách jako ve fixní dávkové kombinaci, ale ve formě samostatných přípravků.
Prevence kardiovaskulárních příhod
Delipid Plus je indikován jako substituční léčba u dospělých pacientů s ischemickou chorobou srdeční
(ICHS) a akutním koronárním syndromem (AKS) v anamnéze, kteří jsou dostatečně kontrolováni
jednotlivými látkami podávanými současně ve stejné dávce jako ve fixní kombinaci léčivého přípravku,
ale ve formě samostatných přípravků.
Stránka 2 z
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Delipid Plus je indikován k léčbě dospělých pacientů náležitě léčených samostatně podávanými
jednosložkovými přípravky ve stejných dávkách jako v doporučeném kombinovaném přípravku.
Pacient má držet vhodnou hypolipidemickou dietu, ve které má pokračovat i během léčby přípravkem
Delipid Plus.
Doporučená denní dávka je jedna tobolka příslušné síly s jídlem nebo bez jídla.
Delipid Plus není vhodný pro zahajovací terapii. V případě potřeby mají být zahájení léčby nebo úprava
dávky provedeny pouze s jednosložkovými přípravky a po nastavení odpovídající dávky je možný
přechod na fixní dávkovou kombinaci příslušné síly.
Delipid Plus 10 mg/10 mg a 20 mg/10 mg, tvrdé tobolky nejsou vhodné k léčbě pacientů vyžadujících
rosuvastatin v dávce 40 mg.
Současné podávání přípravku se sekvestranty kyseliny žlučové
Delipid Plus se má užívat buď ≥2 hodiny před nebo ≥4 hodiny po podání sekvestrantu žlučových
kyselin.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Delipid Plus u dětí ve věku do 18 let nebyly stanoveny. V současnosti
dostupné údaje jsou popsány v bodě 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze doporučit dávkování u
dětí.
Starší pacienti
U pacientů starších než 70 let je doporučena počáteční dávka 5 mg rosuvastatinu (viz bod 4.4). Tato
kombinace není vhodná pro zahajovací terapii.
V případě potřeby mají být zahájení léčby nebo úprava dávky provedeny pouze s jednosložkovými
přípravky a po nastavení odpovídající dávky je možný přechod na fixní dávkovou kombinaci příslušné
síly.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin není třeba upravovat dávkování.
U pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <60 ml/min) je
doporučená počáteční dávka 5 mg rosuvastatinu. Fixní dávková kombinace není vhodná pro zahajovací
terapii. K zahájení léčby nebo úpravě dávky mají být použity jednosložkové přípravky. U pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin je podávání rosuvastatinu kontraindikováno pro všechny dávky (viz
bod 4.3 a 5.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre 5 až 6) není nutná úprava dávky. Léčba
přípravkem Delipid Plus se nedoporučuje u pacientů se středně závažnou (Child-Pugh skóre 7 až 9)
nebo těžkou (Child-Pugh skóre >9) jaterní dysfunkcí (viz body 4.4 a 5.2.). Delipid Plus je
kontraindikován u pacientů s aktivním onemocněním jater (viz bod 4.3).
Rasa
U pacientů asijského původu byla pozorována zvýšená systémová expozice rosuvastatinu (viz body 4.a 5.2). Doporučovaná počáteční dávka rosuvastatinu u pacientů asijského původu je 5 mg. Fixní
dávková kombinace není vhodná pro zahajovací terapii. K zahájení léčby nebo úpravě dávky mají být
použity jednosložkové přípravky.
Genetické polymorfismy
Jsou známy specifické typy genetických polymorfismů, které mohou vést ke zvýšení expozice
Stránka 3 z rosuvastatinu (viz bod 5.2). U pacientů, u kterých je známo, že mají takové specifické typy
polymorfismů, se doporučuje podávat nižší denní dávku přípravku Delipid Plus.
Dávkování u pacientů s predispozicí k myopatii
Doporučená počáteční dávka u pacientů s predispozicí k myopatii je 5 mg rosuvastatinu (viz bod 4.4).
Fixní dávková kombinace není vhodná pro zahajovací terapii. K zahájení léčby nebo úpravě dávky mají
být použity jednosložkové přípravky.
Současná léčba
Rosuvastatin je substrát různých transportních proteinů (např. OATP1B1 a BCRP). Riziko myopatie
(včetně rhabdomyolýzy) se zvyšuje, když je Delipid Plus podáván současně s některými léčivými
přípravky, které mohou zvyšovat plazmatické koncentrace rosuvastatinu v důsledku interakcí s těmito
transportními proteiny (např. cyklosporinem a některými inhibitory proteázy včetně kombinací
ritonaviru s atazanavirem, lopinavirem a/nebo tipranavirem, viz body 4.4 a 4.5). Pokud je to možné, má
být zvážena alternativní medikace a v případě nutnosti je třeba zvážit dočasné přerušení léčby
přípravkem Delipid Plus. V situacích, kdy je současné podávání těchto léčivých přípravků s přípravkem
Delipid Plus nezbytné, je nutné pečlivě zvážit úpravu dávkování rosuvastatinu a poměr přínosu a rizika
současné léčby (viz bod 4.5).
Způsob podání
Pro perorální podání.
Delipid Plus by se měl užívat jednou denně ve stejnou denní dobu, s jídlem nebo bez jídla.
Tobolky se polykají celé a zapíjejí se vodou.
4.3 Kontraindikace
Delipid Plus je kontraindikován:
− u pacientů s hypersenzitivitou na léčivé látky (rosuvastatin, ezetimib) nebo na kteroukoli
pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;
− u pacientů s aktivním onemocněním jater, včetně přetrvávající nevysvětlené zvýšené koncentrace
sérových transamináz a při zvýšení transamináz nad trojnásobek horní hranice normy (ULN);
− po dobu těhotenství a kojení a u žen ve fertilním věku bez přiměřených kontracepčních opatření;
− u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 ml/min);
− u pacientů s myopatií;
− u pacientů, kteří souběžně užívají kombinaci sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (viz bod 4.5);
− u pacientů, kteří užívají současně cyklosporin.
(Viz body 4.4, 4.5 a 5.2)
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Závažné kožní nežádoucí účinky
U rosuvastatinu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky včetně Stevensova-Johnsonova syndromu
(SJS) a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující
nebo fatální. Při předepisování mají být pacienti poučeni o známkách a příznacích závažných kožních
reakcí a mají být pečlivě sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky naznačující výskyt této reakce,
je nutné podávání přípravku Delipid Plus okamžitě přerušit a zvážit alternativní léčbu.
Pokud se u pacienta při užívání přípravku Delipid Plus rozvinula závažná reakce jako SJS nebo DRESS,
nesmí se u tohoto pacienta léčba přípravkem Delipid Plus již nikdy znovu zahajovat.
Účinky na kosterní svalstvo
Při podávání rosuvastatinu ve všech dávkách, zvláště pak v dávkách nad 20 mg byly hlášeny nežádoucí
Stránka 4 z účinky na kosterní svalstvo, např. myalgie, myopatie a vzácně rhabdomyolýza.
Po uvedení ezetimibu na trh byly hlášeny případy myopatie a rhabdomyolýzy. Nicméně rhabdomyolýza
byla hlášena velmi vzácně při podávání ezetimibu v monoterapii a také při přidání ezetimibu k jiným
látkám, o nichž je známo, že jsou spojeny se zvýšeným rizikem rhabdomyolýzy. Existuje-li podezření
na myopatii na základě svalových příznaků nebo je potvrzena hladinou kreatinkinázy, musí být současná
léčba ezetimibem, jakýmkoliv statinem a kteroukoliv látkou, o níž je známo, že je spojena se zvýšeným
rizikem rhabdomyolýzy, okamžitě přerušena. Všechny pacienty zahajující léčbu je třeba poučit o riziku
myopatie, aby okamžitě hlásili jakoukoli nevysvětlitelnou bolest svalů, citlivost nebo slabost (viz bod
4.8).
V několika případech bylo hlášeno, že statiny de novo indukují nebo zhoršují již existující onemocnění
myasthenia gravis nebo oční formu myastenie (viz bod 4.8). Přípravek Delipid Plus musí být v případě
zhoršení příznaků vysazen. Byly hlášeny případy recidivy při (opětovném) podávání stejného nebo
jiného statinu.
Stanovení kreatinkinázy
Kreatinkináza (CK) se nemá měřit po namáhavém cvičení nebo v přítomnosti pravděpodobné
alternativní příčiny zvýšení CK, která může narušovat interpretaci výsledku.
Pokud jsou hladiny CK významně zvýšené na začátku (5x ULN), je třeba během 5 až 7 dnů provést
opakovaný test. Pokud opakovaný test potvrdí, že výchozí CK5x ULN, léčba se nemá zahajovat.
Před léčbou
Delipid Plus, podobně jako jiné inhibitory reduktázy HMG-CoA, by se měl předepisovat s opatrností u
pacientů s predisponujícími faktory pro myopatii/rhabdomyolýzu. Mezi tyto faktory patří:
− porucha funkce ledvin
− hypotyreóza
− osobní nebo rodinná anamnéza hereditárních svalových onemocnění
− předcházející anamnéza svalové toxicity u jiného inhibitoru reduktázy HMG-CoA nebo fibrátu
− nadměrné užívání alkoholu
− věk nad 70 let
− situace, kdy může dojít ke zvýšení plazmatických hladin (viz bod 5.2)
− současné užívání fibrátů.
U těchto pacientů je třeba zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem léčby a doporučuje se
jejich klinické monitorování. Jestliže jsou hodnoty CK před zahájením léčby významně zvýšené
(5x ULN), léčba se nemá zahajovat.
V průběhu léčby
Pacienty je třeba požádat, aby okamžitě hlásili nevysvětlitelné bolesti svalů, svalovou slabost nebo
křeče, zvláště pokud jsou spojeny s malátností nebo horečkou. U těchto pacientů je třeba stanovit
hladinu kreatinkinázy. Jestliže dojde k výraznému vzestupu hladiny kreatinkinázy (>5x ULN) nebo jsou
svalové příznaky závažné a působí problémy během dne (i když jsou hodnoty CK≤5x ULN), je třeba
léčbu přerušit. U asymptomatických pacientů není potřeba pravidelně sledovat hodnoty kreatinkinázy.
Byla zaznamenána velmi vzácná hlášení imunologicky zprostředkované nekrotizující myopatie
(IMNM) v průběhu léčby nebo po přerušení léčby statiny, včetně rosuvastatinu. IMNM je klinicky
charakterizovaná slabostí proximální části svalů a zvýšenou hodnotou sérové kreatinkinázy, která
přetrvává bez ohledu na přerušení léčby statiny.
V klinickém hodnocení rosuvastatinu na malém počtu pacientů nebylo v kombinaci s jinou léčbou
prokázáno zesílení nežádoucích účinků na kosterní svalstvo. Avšak u pacientů, kteří užívali jiné
inhibitory HMG-CoA reduktázy spolu s deriváty kyseliny fibrové včetně gemfibrozilu,
s cyklosporinem, kyselinou nikotinovou, azolovými antimykotiky, inhibitory proteáz a makrolidovými
antibiotiky, byl pozorován zvýšený výskyt myositidy a myopatií. Gemfibrozil zvyšuje riziko myopatie,
jestliže se podává současně s některými inhibitory HMG-CoA reduktázy. Proto se nedoporučuje
kombinace přípravku Delipid Plus a gemfibrozilu. Přínos další úpravy hladin lipidů současným
Stránka 5 z podáváním přípravku Delipid Plus a fibrátů nebo niacinu je třeba pečlivě zvážit s ohledem na možná
rizika takových kombinací.
Delipid Plus se nesmí podávat pacientům s akutním závažným onemocněním s podezřením na myopatii
a pacientům v akutním závažném stavu, který může predisponovat ke vzniku renální nedostatečnosti
v důsledku rhabdomyolýzy (např. sepse, hypotenze, velké chirurgické zákroky, trauma, závažné
metabolické, endokrinní a elektrolytové poruchy nebo nekontrolované křeče).
Kyselina fusidová
Přípravek Delipid Plus se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo
během 7 dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání
kyseliny fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba
statinem. Byly hlášeny případy rhabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně
kyselinu fusidovou a statiny (viz bod 4.5). Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc,
pokud se u něj objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.
Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dnů po poslední dávce kyseliny fusidové.
Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např.
při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání přípravku Delipid
Plus a kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.
Účinky na játra
V kontrolovaných studiích u pacientů léčených současně ezetimibem a statinem bylo pozorováno
následné zvýšení hladiny transamináz (≥3násobek horní hranice normy [ULN]).
Doporučuje se provést testy jaterních funkcí před zahájením léčby a 3 měsíce po zahájení léčby
rosuvastatinem. Je-li hladina sérových transamináz větší než trojnásobek horní hranice normy, je třeba
léčbu rosuvastatinem ukončit nebo snížit dávku.
U pacientů se sekundární hypercholesterolemií způsobenou hypotyreózou nebo nefrotickým
syndromem je třeba před zahájením léčby přípravkem Delipid Plus nejprve léčit základní onemocnění.
Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu se u pacientů se středně těžkou nebo
těžkou poruchou funkce jater přípravek Delipid Plus nedoporučuje (viz bod 5.2).
Účinky na ledviny
Proteinurie zjištěná pomocí diagnostických proužků, která je většinou tubulárního původu, byla
pozorována u pacientů léčených vyššími dávkami rosuvastatinu, zejména dávkou 40 mg, a byla ve
většině případů přechodná nebo intermitentní. Bylo prokázáno, že proteinurie není prediktivní pro
akutní nebo progresivní onemocnění ledvin (viz bod 4.8).
Rasa
Výsledky farmakokinetických studií rosuvastatinu ukazují zvýšenou expozici u asijské populace ve
srovnání s příslušníky bělošské populace (viz body 4.2 a 5.2).
Inhibitory proteáz
U subjektů, kterým byl podáván rosuvastatin současně s různými inhibitory proteáz v kombinaci
s ritonavirem, byla pozorována zvýšená systémová expozice rosuvastatinu. Vždy je třeba zvážit jak
prospěch z léčby přípravkem Delipid Plus na snížení hladiny lipidů u HIV pacientů, kterým jsou
podávány inhibitory proteáz, tak riziko zvýšených plazmatických koncentrací rosuvastatinu při zahájení
léčby a zvyšování dávky rosuvastatinu u pacientů léčených inhibitory proteáz. Současné užívání
s některými inhibitory proteáz se nedoporučuje, pokud nedojde k úpravě dávky přípravku Delipid Plus
(viz body 4.2 a 4.5).
Intersticiální plicní onemocnění
Výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění byly hlášeny při užívání některých statinů,
zejména během dlouhodobé léčby (viz bod 4.8). Konkrétní příznaky mohou zahrnovat dyspnoe,
Stránka 6 z neproduktivní kašel a zhoršení celkového stavu (únavu, ztrátu tělesné hmotnosti a horečku). Pokud je
u pacienta podezření na rozvoj intersticiálního plicního onemocnění, terapie statiny musí být ukončena.
Diabetes mellitus
Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukosy v krvi a u některých pacientů s vysokým
rizikem vzniku diabetu mohou vyvolat hyperglykémii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto
riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto
důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti s rizikem pro vznik diabetu (glukosa nalačno 5,6 až
6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) by měli být klinicky a biochemicky
monitorováni v souladu s národními doporučeními.
Ve studii JUPITER byla hlášena celková frekvence výskytu diabetu 2,8 % u pacientů léčených
rosuvastatinem a 2,3 % u pacientů léčených placebem, většinou u pacientů s hodnotami glykémie
nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l.
Fibráty
Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného spolu s fibráty nebyla stanovena.
Při podezření na cholelitiázu se pacientům užívajícím přípravek Delipid Plus a fenofibrát indikuje
vyšetření žlučníku a léčba by měla být přerušena (viz body 4.5 a 4.8).
Antikoagulancia
Pokud se přípravek Delipid Plus přidává k warfarinu, jiným kumarinovým antikoagulanciím nebo
fluindionu, je nutno odpovídajícím způsobem sledovat mezinárodní normalizovaný poměr (INR), (viz
bod 4.5).
Cyklosporin
Viz body 4.3 a 4.5.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Delipid Plus u dětí ve věku do 18 let nebyly stanoveny, proto se jeho
použití v této věkové skupině nedoporučuje.
Onemocnění jater a alkohol
Delipid Plus by měl být používán s opatrností u pacientů, kteří konzumují nadměrné množství alkoholu
a/nebo mají v anamnéze onemocnění jater.
Delipid Plus obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tvrdé tobolce, to znamená,
že je v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Kontraindikace
Cyklosporin: Současné podávání rosuvastatinu a cyklosporinu vedlo v průměru k sedminásobnému
zvýšení hodnot AUC rosuvastatinu ve srovnání se zdravými dobrovolníky (viz bod 4.3). Současné
podávání rosuvastatinu a cyklosporinu nemělo vliv na plazmatické koncentrace cyklosporinu.
Delipid Plus je kontraindikován u pacientů současně léčených cyklosporinem (viz bod 4.3).
Ve studii u osmi pacientů po transplantaci ledvin s clearance kreatininu >50 ml/min, kteří užívali stabilní
dávku cyklosporinu, vedlo podání jedné dávky 10 mg ezetimibu k 3,4násobnému (2,3 až 7,9násobnému)
zvýšení průměrné hodnoty AUC celkového ezetimibu ve srovnání se zdravou populací z kontrolní
skupiny, která dostávala ezetimib samostatně v jiné studii (n=17). V odlišné studii, vedené u pacienta
po transplantaci ledvin se závažnou poruchou funkce ledvin, který dostával cyklosporin a další
mnohonásobnou terapii, se projevila 12násobně vyšší expozice celkovému ezetimibu ve srovnání se
souběžnými kontrolními subjekty, které dostávaly ezetimib samostatně. Ve dvoufázové zkřížené studii,
provedené na 12 zdravých jedincích, vedlo denní podávání ezetimibu v dávce 20 mg po dobu 8 dní spolu
s jednorázovým podáním cyklosporinu v dávce 100 mg sedmý den k průměrnému 15% zvětšení plochy
Stránka 7 z cyklosporinu pod křivkou (AUC), (rozmezí 10% pokles až 51% zvýšení) ve srovnání s jednorázovým
podáním 100mg dávky samotného cyklosporinu. Kontrolovaná studie vlivu současného podávání
ezetimibu na expozici cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledvin nebyla dosud provedena.
Nedoporučované kombinace
Inhibitory proteáz: Současné užívání rosuvastatinu a inhibitorů proteáz může značně zvýšit expozici
rosuvastatinu, i když je přesný mechanismus interakce neznámý (viz bod 4.5, Tabulka). Například ve
farmakokinetické studii se zdravými dobrovolníky se současné užívání 10 mg rosuvastatinu a
kombinovaného přípravku dvou inhibitorů proteáz (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) projevilo
zvýšením hodnot AUC rosuvastatinu přibližně třikrát a Cmax přibližně sedmkrát. Současné podávání
rosuvastatinu a některých inhibitorů proteáz je možné pouze po pečlivém zvážení úpravy dávky
rosuvastatinu na základě očekávaného zvýšení expozice rosuvastatinu (viz body 4.2, 4.4 a 4.5, Tabulka).
Tato kombinace není vhodná pro zahajovací terapii. V případě potřeby mají být zahájení léčby nebo
úprava dávky provedeny pouze s jednosložkovými přípravky a po nastavení odpovídající dávky je
možný přechod na fixní dávkovou kombinaci příslušné síly.
Inhibitory transportních proteinů: Rosuvastatin je substrátem pro některé transportní proteiny včetně
hepatálního absorpčního proteinu OATP1B1 a efluxního transportéru BCRP. Souběžné podávání
přípravku Delipid Plus s léčivými přípravky, které inhibují tyto transportní proteiny, může vést ke
zvýšeným plazmatickým koncentracím rosuvastatinu a ke zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.2, 4.a 4.5, Tabulka).
Gemfibrozil a jiné léčivé přípravky pro snižování hladiny lipidů: Současné užívání rosuvastatinu a
gemfibrozilu vedlo ke zvýšení hodnot Cmax a AUC rosuvastatinu na dvojnásobek (viz bod 4.4). Na
základě údajů ze specifických studií interakcí se neočekává žádná farmakokineticky relevantní interakce
s fenofibrátem, avšak některá farmakodynamická interakce se vyskytnout může.
Gemfibrozil, fenofibrát, ostatní fibráty a dávky niacinu (kyseliny nikotinové) snižující hladiny lipidů
(≥1 g/den) zvyšují riziko myopatie při současném podávání s inhibitory HMG-CoA reduktázy
pravděpodobně proto, že mohou vyvolávat myopatii, jsou-li podávány samostatně.
U pacientů užívajících fenofibráty a ezetimib si lékaři musí být vědomi možného rizika cholelitiázy a
onemocnění žlučníku (viz body 4.4 a 4.8). Při podezření na cholelitiázu se pacientům užívajícím
ezetimib a fenofibráty indikuje vyšetření žlučníku a léčba by měla být přerušena (viz bod 4.8). Současné
užívání s fenofibrátem mírně zvýšilo celkovou koncentraci ezetimibu přibližně 1,5krát a
s gemfibrozilem 1,7krát. Současné užívání ezetimibu s jinými fibráty nebylo zkoumáno. Fibráty mohou
zvýšit vylučování cholesterolu do žluče, což vede ke vzniku cholelitiázy. Ve studiích na zvířatech
ezetimib někdy zvýšil hladinu cholesterolu ve žlučníkové žluči, ale ne u všech druhů zvířat (viz bod
5.3). Litogenní riziko spojené s terapeutickým užíváním ezetimibu nelze vyloučit.
Kyselina fusidová: Interakční studie s rosuvastatinem a kyselinou fusidovou nebyly provedeny.
Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se
statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo
farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena
rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí).
Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba rosuvastatinem. Viz také bod 4.4.
Jiné interakce
Antacida: Současné podávání rosuvastatinu a suspenze antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a
hydroxidu hořečnatého vedlo k poklesu plazmatických koncentrací rosuvastatinu asi o 50 %. Tento vliv
byl menší, pokud se antacidum podalo 2 hodiny po podání rosuvastatinu. Klinický význam této interakce
nebyl zkoumán.
Současné podávání antacid snížilo rychlost absorpce ezetimibu, ale nemělo žádný vliv na jeho
biologickou dostupnost. Tato snížená rychlost absorpce není považován za klinicky významnou.
Stránka 8 z Erythromycin: Současné podávání rosuvastatinu a erythromycinu vedlo k 20% snížení hodnoty AUC0-t
a 30% snížení hodnoty Cmax rosuvastatinu. Tato interakce může být způsobena zvýšením hybnosti střev
vyvolané erythromycinem.
Enzymy cytochromu P450: Výsledky studií in vitro a in vivo ukázaly, že rosuvastatin není ani
inhibitorem, ani induktorem izoenzymů cytochromu P450. Kromě toho je rosuvastatin slabým
substrátem pro tyto izoenzymy. Lékové interakce v souvislosti s metabolismem zprostředkovaným
cytochromem P450 se proto neočekávají. Mezi rosuvastatinem a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 a
CYP3A4) nebo ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 a CYP3A4) nebyly pozorovány žádné interakce.
V předklinických studiích se ukázalo, že ezetimib neindukuje enzymy cytochromu P450, které
metabolizují léky. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce mezi
ezetimibem a přípravky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány enzymy cytochromu P450 1A2, 2D6,
2C8, 2C9 a 3A4 nebo N-acetyltransferázou.
Antagonisté vitaminu K: Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy může zahájení léčby či
zvýšení dávky rosuvastatinu u pacientů současně léčených antagonisty vitaminu K (např. warfarin nebo
jiné kumarinové antikoagulanty) vést ke zvýšení protrombinového času (INR). Přerušení léčby
rosuvastatinem nebo snížení dávky může vést ke snížení INR. Za těchto okolností je vhodná
odpovídající kontrola INR.
Současné podávání ezetimibu (10 mg jednou denně) nemělo žádný vliv na biologickou dostupnost
warfarinu a protrombinový čas ve studii u dvanácti zdravých dospělých mužů. Nicméně po uvedení
přípravku na trh byly hlášeny případy zvýšeného protrombinového času (INR) u pacientů, kteří měli
ezetimib přidán k warfarinu nebo fluindionu. Pokud se přípravek Delipid Plus přidává k warfarinu,
jiným kumarinovým antikoagulanciím nebo fluindionu, je nutno odpovídajícím způsobem sledovat
mezinárodní normalizovaný poměr (INR), (viz bod 4.4).
Tikagrelor: Tikagrelor může ovlivnit renální vylučování rosuvastatinu, což zvyšuje riziko akumulace
rosuvastatinu. Ačkoli přesný mechanismus účinku není znám, v některých případech vedlo souběžné
užívání tikagreloru a rosuvastatinu ke snížení funkce ledvin, zvýšení hladiny CPK a rhabdomyolýze.
Perorální kontraceptiva/substituční hormonální léčba: Současné podávání rosuvastatinu a perorálních
kontraceptiv vedlo ke zvětšení hodnot AUC ethinylestradiolu o 26 % a norgestrelu o 34 %. Toto zvýšení
hladin v plazmě je třeba brát v úvahu při určení dávek perorálního kontraceptiva. U pacientek
užívajících současně rosuvastatin a substituční hormonální léčbu nejsou dostupné farmakokinetické
údaje, a proto se nedá vyloučit, že může dojít k podobnému efektu. Tato kombinace se však podávala
velkému počtu žen v klinických studiích a byla dobře tolerována.
V klinických studiích zaměřených na interakce neměl ezetimib žádný vliv na farmakokinetiku
perorálních kontraceptiv (ethinylestradiol a levonorgestrel).
Kolestyramin: Současné podávání kolestyraminu snížilo průměrnou velikost plochy pod křivkou (AUC)
celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib glukuronid) přibližně o 55 %. Postupné snižování hladin
cholesterolu nízkodenzitních lipoproteinů (LDL-C) se jako důsledek přidání ezetimibu ke kolestyraminu
může touto interakcí oslabit (viz bod 4.2).
Statiny: Při současném podávání ezetimibu s atorvastatinem, simvastatinem, pravastatinem,
lovastatinem, fluvastatinem nebo rosuvastatinem nebyly zjištěny žádné klinicky významné
farmakokinetické interakce.
Jiné léčivé přípravky: Na základě údajů získaných ze specifických interakčních studií se neočekává
žádná klinicky významná interakce mezi rosuvastatinem a digoxinem.
V klinických studiích zaměřených na interakce neměl ezetimib při současném podávání žádný vliv na
farmakokinetiku dapsonu, dextromethorfanu, digoxinu, glipizidu, tolbutamidu nebo midazolamu.
Cimetidin, podávaný současně s ezetimibem, neměl žádný vliv na biologickou dostupnost ezetimibu.
Interakce vyžadující úpravu dávkování rosuvastatinu (viz též tabulka 1 níže): Pokud je nutné
Stránka 9 z podávat rosuvastatin současně s jinými léčivými přípravky, o nichž je známo, že zvyšují expozici
rosuvastatinu, musí být dávkování rosuvastatinu upraveno. V případě, že je očekávané zvýšení expozice
rosuvastatinu (AUC) přibližně dvojnásobné a vyšší, podává se úvodní dávka rosuvastatinu 5 mg jednou
denně. Maximální denní dávka rosuvastatinu se upraví tak, aby očekávaná expozice rosuvastatinu
nepřekročila expozici při podávání denní dávky rosuvastatinu 40 mg bez interagujících léčivých
přípravků, např. rosuvastatin 20 mg s gemfibrozilem (1,9násobné zvýšení) a rosuvastatin 10 mg
v kombinaci s atazanavirem/ritonavirem (3,1násobné zvýšení).
Pokud léčivý přípravek zvyšuje AUC rosuvastatinu méně než dvojnásobně, není nutné upravovat úvodní
dávku, ale je třeba postupovat opatrně při zvýšení dávky rosuvastatinu nad 20 mg.
Tabulka 1 Vliv současně podávaných léčivých přípravků na expozici rosuvastatinu (AUC;
v pořadí snižující se velikosti) z publikovaných klinických studií
2násobné nebo více než 2násobné zvýšení AUC rosuvastatinu
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim rosuvastatinu Změna AUC* rosuvastatinu
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
(400 mg-100 mg-100 mg) +
voxilaprevir (100 mg) OD po dobu
15 dnů
10 mg, jednorázově 7,4násobný ↑
cyklosporin 75 mg BID až 200 mg
BID, 6 měsíců 10 mg OD, 10 dnů 7,1násobný ↑
darolutamid 600 mg BID, 5 dnů 5 mg, jednorázově 5,2násobný ↑
regorafenib 160 mg OD, 14 dnů 5 mg, jednorázově 3,8násobný ↑
atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg
OD, 8 dnů 10 mg, jednorázově 3,1násobný ↑
velpatasvir 100 mg OD 10 mg, jednorázově 2,7násobný ↑
ombitasvir 25 mg/paritaprevir
150 mg/ritonavir 100 mg OD/dasabuvir
400 mg BID, 14 dnů
mg, jednorázově 2,6násobný ↑
grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg
OD, 11 dnů 10 mg, jednorázově 2,3násobný ↑
glekaprevir 400 mg/pibrentasvir
120 mg OD, 7 dnů 5 mg OD, 7 dnů 2,2násobný ↑
lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg
BID, 17 dnů 20 mg OD, 7 dnů 2,1násobný ↑
klopidogrel 300 mg iniciální dávka,
pokračovací dávka 75 mg za 24 hodin 20 mg, jednorázově 2násobný ↑
Méně než 2násobné zvýšení AUC rosuvastatinu
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim rosuvastatinu Změna AUC* rosuvastatinu
gemfibrozil 600 mg BID, 7 dnů 80 mg, jednorázově 1,9násobný ↑
eltrombopag 75 mg OD, 5 dnů 10 mg, jednorázově 1,6násobný ↑
darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg
BID, 7 dnů 10 mg OD, 7 dnů 1,5násobný ↑
tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg
BID, 11 dnů 10 mg, jednorázově 1,4násobný ↑
dronedaron 400 mg BID Není známo 1,4násobný ↑
Stránka 10 z itrakonazol 200 mg OD, 5 dnů 10 mg, jednorázově 1,4násobný ↑**
Snížení AUC rosuvastatinu
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim rosuvastatinu Změna AUC* rosuvastatinu
erythromycin 500 mg QID, 7 dnů 80 mg, jednorázově 20 % ↓
baikalin 50 mg TID, 14 dnů 20 mg, jednorázově 47 % ↓
* Údaje uvedené jako x-násobek představují poměr mezi současným podáváním a samotným
rosuvastatinem. Údaje uvedené jako % změna představují % rozdíl vzhledem k samotnému
rosuvastatinu.
Zvýšení je uvedeno jako „↑“, snížení jako „↓“.
** Bylo provedeno několik interakčních studií s různými dávkami rosuvastatinu, tabulka ukazuje
nejvýznamnější poměr.
AUC = plocha pod křivkou; OD = jednou denně; BID = dvakrát denně; TID = třikrát denně; QID =
čtyřikrát denně
Následující léčivé přípravky/kombinace neměly klinicky významný účinek na poměr AUC
rosuvastatinu při současném podávání:
aleglitazar 0,3 mg po dobu 7 dnů; fenofibrát 67 mg TID po dobu 7 dnů; flukonazol 200 mg OD po dobu
11 dnů; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID po dobu 8 dnů; ketokonazol 200 mg BID po dobu
dnů; rifampicin 450 mg OD po dobu 7 dnů; silymarin 140 mg TID po dobu 5 dnů.
Tato kombinace není vhodná pro zahajovací terapii. V případě potřeby mají být zahájení léčby nebo
úprava dávky provedeny pouze s jednosložkovými přípravky a po nastavení odpovídající dávky je
možný přechod na fixní dávkovou kombinaci příslušné síly.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Přípravek Delipid Plus je kontraindikován v průběhu těhotenství a kojení.
Ženy v reprodukčním věku by měly používat vhodné antikoncepční metody.
Těhotenství
Rosuvastatin:
Vzhledem k tomu, že cholesterol a jiné látky biosyntézy cholesterolu jsou nenahraditelné pro vývoj
plodu, potenciální riziko inhibice HMG-CoA reduktázy převažuje nad výhodami léčby v průběhu
těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly omezený vliv na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Pokud
pacientka otěhotní v průběhu užívání přípravku Delipid Plus, je nutné jeho podávání okamžitě přerušit.
Ezetimib:
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o užívání ezetimibu během těhotenství.
Studie se zvířaty zabývající se použitím ezetimibu v monoterapii nepřinesly žádný důkaz přímých ani
nepřímých škodlivých účinků na těhotenství, embryofetální vývoj, porod ani postnatální vývoj (viz bod
5.3).
Kojení
Rosuvastatin:
Rosuvastatin se vylučuje do mléka potkanů. Neexistují údaje o vylučování rosuvastatinu do lidského
mateřského mléka (viz bod 4.3).
Ezetimib:
Studie na potkanech prokázaly, že se ezetimib vylučuje do mateřského mléka. Není známo, zda se
ezetimib vylučuje do lidského mateřského mléka.
Stránka 11 z Fertilita
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o účincích ezetimibu na lidskou fertilitu. Ezetimib neměl žádný
vliv na fertilitu samců ani samic potkanů (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Delipid Plus nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Studie
hodnotící účinky rosuvastatinu a/nebo ezetimibu na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly
provedeny. Avšak při řízení vozidel nebo obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že se po dobu léčby může
objevit závrať.
4.8 Nežádoucí účinky
Přehled bezpečnostního profilu
Nežádoucí účinky, které byly pozorovány u rosuvastatinu, jsou obvykle mírné a přechodné.
V kontrolovaných klinických studiích léčbu přerušilo pro nežádoucí účinky méně než 4 % pacientů
léčených rosuvastatinem.
V klinických studiích, které trvaly až 112 týdnů, byl ezetimib v dávce 10 mg denně podáván samostatně
2396 pacientům, nebo spolu se statinem 11308 pacientům, nebo s fenofibrátem 185 pacientům.
Nežádoucí účinky byly obvykle mírné a přechodné. Celková incidence nežádoucích účinků ezetimibu
byla podobná jako u placeba. Podobně byla míra vysazení přípravku z důvodu nežádoucích účinků
srovnatelná mezi ezetimibem a placebem.
Podle dostupných údajů z klinických studií užívalo 1200 pacientů rosuvastatin v kombinaci
s ezetimibem. Jak bylo uvedeno v publikované literatuře, nejčastější nežádoucí účinky spojené s léčbou
kombinací rosuvastatinu s ezetimibem u pacientů s hypercholesterolemií jsou zvýšené jaterní
transaminázy, zažívací potíže a bolesti svalů. Jedná se o známé nežádoucí účinky účinných látek.
Nicméně pokud jde o nežádoucí účinky, nelze vyloučit farmakodynamické interakce mezi
rosuvastatinem a ezetimibem (viz bod 5.2).
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Četnost výskytu nežádoucích účinků je vyjádřena podle následující konvence: časté (1/100 až 1/10);
méně časté (1/1000 až 1/100); vzácné (1/10000 až 1/1000); velmi vzácné (1/10000); není známo
(z dostupných údajů nelze určit).
Třída
orgánových
systémů podle
MedDRA
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému
trombocytopenie2 trombocytopeniePoruchy
imunitního
systému
hypersenzitivní
reakce včetně
angioedému hypersenzitivita,
včetně vyrážky,
kopřivky,
anafylaxe a
angioedémuEndokrinní
poruchy
diabetes
mellitus1,
Poruchy
metabolismu a
snížená chuť
k jídlu
Stránka 12 z výživy
Psychiatrické
poruchy
deprese2,Poruchy
nervového
systému
bolest
hlavy2,3,
závratěparestézie3 polyneuropa
tie2, ztráta
pamětiperiferní
neuropatie2,
poruchy spánku
(včetně
nespavosti a
nočních můr) 2,
závratě3,
myasthenia
gravis
Poruchy oka oční forma
myastenie
Cévní poruchy návaly
horka3;
hypertenze
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
kašel3 kašel2, dyspnoe2,Gastrointestinál
ní poruchy
zácpa2,
nauzea2,
bolest
břicha2,3,
průjem3;
flatulence
dyspepsie3;
gastroezofag
eální reflux3;
nauzeasucho
v ústech3;
gastritidapankreatitida2 průjem2,
pankreatitida3;
zácpaPoruchy jater a
žlučových cest
zvýšení jaterních
transaminázžloutenka2,
hepatitidahepatitida3,
cholelitiáza3,
cholecystitidaPoruchy kůže a
podkožní tkáně
pruritus2,3,
vyrážka2,3,
kopřivka2, Stevens-
Johnsonův
syndrom2,
léková reakce
s eozinofilií a
systémovými
příznaky
(DRESS)2;
erythema
multiformePoruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
myalgiearthralgie3;
svalové
spasmy3;
bolest krkubolest zad3;
svalová
slabost3;
bolest
končetinmyopatie (včetně
myozitidy)2,
rhabdomyolýza2,
lupus-like
syndrom2,
ruptura svaluartralgie2 imunitně
zprostředkovaná
nekrotizující
myopatie2,
poruchy šlach
někdy
komplikované
rupturou2,
myopatie/
rabdomyolýza(viz bod 4.4)
Poruchy ledvin a
močových cest
hematurie2
Stránka 13 z Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
gynekomast
ie
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
astenieúnavabolest na
hrudi3,
bolestastenie3;
periferní
edém edém
Vyšetření zvýšení
ALT
a/nebo
ASTzvýšení CPK
v krvi3;
zvýšení
gamma-
glutamyl-
transferázy3;
abnormální
test jaterních
funkcí
Frekvence výskytu bude u rosuvastatinu záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů
(glukosa nalačno ≥5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze v anamnéze).
Profil nežádoucích účinků u rosuvastatinu na základě údajů z klinických studií a rozsáhlého post-
marketingového sledování.
Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích s ezetimibem (v monoterapii nebo současně se
statinem) nebo ezetimibem buď samostatně, nebo se statinem, hlášené po uvedení na trh. Nežádoucí
účinky byly pozorovány u pacientů léčených ezetimibem (n=2396) s vyšší incidencí než u placeba
(n=1159) nebo u pacientů léčených ezetimibem v kombinaci se statinem (n=11308) s vyšší incidencí
než u samotného statinu (n=9361). Po uvedení na trh byly nežádoucí účinky odvozeny z hlášení
obsahujících ezetimib podávaný buď samostatně, nebo se statinem.
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je výskyt nežádoucích účinků častější při
zvyšování dávky přípravku.
Účinky na ledviny: U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin, byla při vyšetření moči pomocí
diagnostických proužků zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu. Změna z negativního nálezu,
resp. stopového množství bílkoviny na ++ či více křížů v určitém časovém období léčby byla
pozorována u méně než 1 % pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin 10 mg a 20 mg, a přibližně u
% pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin 40 mg. Při podávání dávky 20 mg byl zjištěn malý
vzestup proteinurie z negativního nálezu, resp. stopového množství na +. V průběhu pokračující léčby
došlo ve většině případů ke spontánnímu snížení, resp. vymizení proteinurie. Výsledky klinických studií
a post marketingového sledování neukázaly příčinnou souvislost mezi proteinurií a akutním nebo
progresivním onemocněním ledvin.
U pacientů, kteří užívali rosuvastatin, se vyskytla hematurie. Podle výsledků klinických studií je její
výskyt nízký.
Účinky na kosterní svalstvo: Při podávání rosuvastatinu v jakékoli dávce, zvláště pak v dávkách nad
20 mg byly hlášeny nežádoucí účinky na kosterní svalstvo, např. myalgie, myopatie (včetně myositidy)
a vzácně rhabdomyolýza s nebo bez akutního renálního selhání.
U pacientů užívajících rosuvastatin byl pozorován vzestup kreatinkinázy (CK) závislý na dávce. Ve
většině případů byl tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný. Pokud se hladina CK zvýší (>5x
ULN), léčbu je třeba přerušit (viz bod 4.4).
Účinky na játra: Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u malého počtu pacientů
užívajících rosuvastatin pozorován vzestup hladin transamináz závislý na dávce. Ve většině případů byl
Stránka 14 z tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný.
Při užívání některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky:
• sexuální dysfunkce
• výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zejména během dlouhodobé léčby (viz
bod 4.4).
Četnost hlášení případů rhabdomyolýzy, závažných nežádoucích renálních a hepatálních účinků
(většinou zvýšené hladiny jaterních transamináz) je vyšší při dávce 40 mg rosuvastatinu.
Laboratorní hodnoty
V kontrolovaných klinických studiích byla incidence klinicky významných zvýšení sérových
transamináz (ALT a/nebo AST ≥3x ULN, opakovaně) podobná u monoterapie ezetimibu (0,5 %) i
placeba (0,3 %). Ve studiích současného podávání byla incidence 1,3 % u pacientů léčených ezetimibem
spolu se statinem a 0,4 % u pacientů léčených samotným statinem. Tato zvýšení byla obecně
asymptomatická, nebyla spojena s cholestázou a vrátila se k normálu po ukončení terapie nebo při
pokračování léčby (viz bod 4.4).
V klinických studiích byla CPK >10x ULN hlášena u 4 z 1674 (0,2 %) pacientů při podávání samotného
ezetimibu oproti 1 ze 786 (0,1 %) pacientů při podávání placeba, a u 1 z 917 (0,1 %) pacientů při
podávání ezetimibu v kombinaci se statinem oproti 4 z 929 (0,4 %) pacientů při podávání samotného
statinu. Při užívání ezetimibu nedošlo ke zvýšenému výskytu myopatie ani rhabdomyolýzy ve srovnání
s hodnotami v odpovídajícím kontrolním rameni studie (placebo nebo samotný statin), (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Delipid Plus u dětí ve věku do 18 let nebyly ještě stanoveny (viz bod
5.1).
Rosuvastatin: V klinické studii u dětí a dospívajících, kterým byl podáván rosuvastatin po dobu
52 týdnů, bylo ve srovnání s klinickými studiemi u dospělých častěji pozorováno zvýšení hodnot CK
>10x ULN a svalové symptomy po cvičení nebo zvýšené fyzické aktivitě. V ostatních ohledech byl
bezpečnostní profil rosuvastatinu u dětí a dospívajících podobný jako u dospělých.
Ezetimib:
Pediatrická populace (ve věku 6 až 17 let)
Ve studii zahrnující pediatrické (6 až 10 let věku) pacienty s heterozygotní familiární nebo nefamiliární
hypercholesterolemií (n=138) bylo zvýšení ALT a/nebo AST (≥3násobek ULN, několikrát po sobě)
pozorováno u 1,1 % (1 pacient) pacientů léčených ezetimibem ve srovnání s 0 % ve skupině léčené
placebem. Neobjevilo se žádné zvýšení CPK (≥10násobek ULN). Nebyly hlášeny žádné případy
myopatie.
V samostatné studii zahrnující dospívající pacienty (ve věku 10 až 17 let) s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií (n=248) byla u 3 % pacientů (4 pacienti) léčených kombinací ezetimib/simvastatin
pozorováno zvýšení ALT a/nebo AST (≥3násobek ULN, několikrát po sobě) v porovnání se 2 %
(2 pacienti) ve skupině léčené simvastatinem v monoterapii; pokud jde o zvýšení CPK (≥10násobek
ULN), byla tato čísla v uvedeném pořadí 2 % (2 pacienti) a 0 %. Nebyly hlášeny žádné případy
myopatie. Tato hodnocení nebyla uspořádána k porovnání vzácných nežádoucích účinků.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
Stránka 15 z
4.9 Předávkování
O předávkování rosuvastatinem nejsou k dispozici žádné publikované údaje.
Neexistuje žádná specifická léčba předávkování rosuvastatinem.
Podávání ezetimibu v klinických studiích v dávce 50 mg/den 15 zdravým dobrovolníkům po dobu až
14 dnů nebo 40 mg/den 18 pacientům s primární hypercholesterolemií po dobu až 56 dní bylo celkově
dobře snášeno. U zvířat nebyla pozorována žádná toxicita po jednorázovém podání perorálních dávek
5000 mg/kg ezetimibu potkanům a myším a 3000 mg/kg psům.
Bylo hlášeno několik případů předávkování ezetimibem; většina nebyla spojena s nežádoucími účinky.
Hlášené nežádoucí účinky nebyly závažné.
V případě předávkování by měla být poskytnuta symptomatická a podpůrná léčba. Je nutné sledovat
funkce jater a hladinu kreatinkinázy. Hemodialýza pravděpodobně nemá význam.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující hladinu lipidů, inhibitory HMG-CoA reduktázy
v kombinaci s jinými léčivy ovlivňujícími hladinu lipidů
ATC kód: C10BA
Rosuvastatin
Mechanismus účinku
Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, který limituje
rychlost konverze 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor cholesterolu.
Primárním místem účinku rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán při snižování hladiny cholesterolu.
Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje vychytávání a
katabolismus LDL a inhibuje syntézu VLDL v játrech. Tím snižuje celkový počet VLDL a LDL částic.
Farmakodynamické účinky
Rosuvastatin snižuje zvýšenou hladinu LDL-cholesterolu, celkového cholesterolu a triglyceridů a
zvyšuje hladinu HDL-cholesterolu. Rosuvastatin také snižuje ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG
a zvyšuje ApoA-I (viz Tabulka níže). Rosuvastatin také snižuje poměr LDL-C/HDL-C, celkový C/HDL-
C, nonHDL-C/HDL-C a ApoB/ApoA-I.
Na dávce závislá odpověď pacientů s primární hypercholesterolemií (typ IIa a IIb)
(upravená průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty)
Dávka N LDL-C Celkový C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 5 mg 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 10 mg 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 20 mg 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 40 mg 18 -63 -46 10 -28 -60 -54
Terapeutická odpověď se projeví v průběhu jednoho týdne od počátku léčby a 90 % maximální
odpovědi je dosaženo během 2 týdnů. Maximální odpovědi je obvykle dosaženo v průběhu 4 týdnů a
udržuje se dále.
Ezetimib
Stránka 16 z Mechanismus účinku
Ezetimib patří mezi hypolipidemické látky nové skupiny, které selektivně inhibují intestinální absorpci
cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů. Ezetimib je účinný po perorálním podání a má
mechanismus účinku, který se liší od mechanismu účinku jiných skupin látek snižujících hladiny
cholesterolu (např. statiny, sekvestranty žlučových kyselin [pryskyřice], deriváty kyseliny fibrové a
rostlinné stanoly). Molekulárním cílem ezetimibu je přenašeč sterolu, Niemann-Pick C1-Like (NPC1L1), který je odpovědný za intestinální absorpci cholesterolu a fytosterolů.
Ezetimib se lokalizuje v kartáčovém lemu tenkého střeva a inhibuje absorpci cholesterolu, což vede ke
snížení přísunu cholesterolu ze střev do jater; statiny snižují syntézu cholesterolu v játrech a tyto
rozdílné mechanismy společně zajišťují komplementární snížení hladiny cholesterolu. Ve dvoutýdenní
klinické studii u 18 pacientů s hypercholesterolemií inhiboval ezetimib intestinální absorpci
cholesterolu ve srovnání s placebem o 54 %.
Farmakodynamické účinky
Byla provedena řada preklinických studií s cílem zjistit selektivitu ezetimibu při inhibici absorpce
cholesterolu. Ezetimib inhiboval absorpci [14C]-cholesterolu bez účinku na absorpci triglyceridů,
mastných kyselin, žlučových kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu nebo v tucích rozpustných
vitaminů A a D.
Epidemiologické studie prokázaly, že kardiovaskulární morbidita a mortalita se mění přímo úměrně
s hladinou celkového cholesterolu a LDL-C, a nepřímo úměrně s hladinou HDL-C.
Podávání ezetimibu se statinem je účinné při snižování rizika kardiovaskulárních příhod u pacientů
s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem (AKS) v anamnéze.
Současné podávání rosuvastatinu a ezetimibu
Klinická účinnost a bezpečnost
Šestitýdenní randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie s paralelními skupinami hodnotila
bezpečnost a účinnost ezetimibu (10 mg) přidaného ke stabilní terapii rosuvastatinem ve srovnání
s titrací dávky rosuvastatinu od 5 do 10 mg nebo od 10 do 20 mg (n = 440). Souhrnné údaje ukázaly, že
ezetimib přidaný ke stabilní dávce rosuvastatinu 5 mg nebo 10 mg snížil hladinu LDL cholesterolu o
21 %. Naproti tomu zdvojnásobení dávky rosuvastatinu na 10 mg nebo 20 mg snížilo hladinu LDL
cholesterolu o 5,7 % (rozdíl mezi skupinami 15,2 %, p<0,001). Ezetimib a rosuvastatin 5 mg snížily
hladinu LDL cholesterolu více než rosuvastatin 10 mg (rozdíl 12,3 %, p<0,001) a ezetimib a
rosuvastatin 10 mg snížily hladinu LDL cholesterolu více než rosuvastatin 20 mg (rozdíl 17,5 %,
p<0,001).
Šestitýdenní randomizovaná studie byla navržena tak, aby zjistila účinnost a bezpečnost rosuvastatinu
40 mg podávaného samostatně nebo v kombinaci s ezetimibem 10 mg u pacientů s vysokým rizikem
ischemické choroby srdeční (n=469). Cílové hodnoty LDL cholesterolu podle kritéria ATP III dosáhlo
významně více pacientů užívajících rosuvastatin s ezetimibem než pacientů užívajících samotný
rosuvastatin (<100 mg/dl, 94,0 % oproti 79,1 %, p<0,001). Rosuvastatin 40 mg byl u této vysoce
rizikové populace účinný při zlepšení aterogenního lipidového profilu.
Randomizovaná, otevřená, dvanáctitýdenní studie zkoumala míru snížení LDL ve všech ramenech léčby
(rosuvastatin 10 mg/ezetimib 10 mg, rosuvastatin 20 mg/ezetimib 10 mg, simvastatin 40 mg/ezetimib
10 mg, simvastatin 80 mg/ezetimib 10 mg). Snížení LDL u kombinace s nízkými dávkami rosuvastatinu
oproti výchozí hodnotě bylo 59,7 %, což bylo výrazně lepší než u kombinace s nízkými dávkami
simvastatinu 55,2 % (p<0,05). Léčba kombinací s vysokými dávkami rosuvastatinu snižuje LDL
cholesterol o 63,5 % ve srovnání s poklesem o 57,4 % u kombinace s vysokými dávkami simvastatinu
(p<0,001).
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
Stránka 17 z s přípravkem Delipid Plus u všech podskupin pediatrické populace v léčbě zvýšené hladiny cholesterolu
(viz bod 4.2 informace o pediatrickém použití).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Kombinovaná terapie rosuvastatinem a ezetimibem
Současné užívání 10 mg rosuvastatinu a 10 mg ezetimibu mělo za následek 1,2násobné zvýšení hodnoty
AUC rosuvastatinu u jedinců s hypercholesterolemie. Pokud jde o nežádoucí účinky, nelze vyloučit
farmakodynamické interakce mezi rosuvastatinem a ezetimibem.
Rosuvastatin
Absorpce: Maximální plazmatické koncentrace rosuvastatinu je dosaženo asi za 5 hodin po perorálním
podání. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 20 %.
Distribuce: Rosuvastatin se do značné míry vychytává v játrech, primárním místě biosyntézy
cholesterolu a clearance LDL-C. Distribuční objem rosuvastatinu je přibližně 134 litrů. Přibližně 90 %
rosuvastatinu se váže na plazmatické bílkoviny, především albumin.
Biotransformace: Rosuvastatin je částečně metabolizován (asi 10 %). Studie in vitro zaměřené na
metabolismus s použitím lidských hepatocytů ukazují, že rosuvastatin je slabým substrátem pro
metabolismus zprostředkovaný cytochromem P450. Hlavním zúčastněným izoenzymem je CYP2C9,
v menší míře 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavní identifikované metabolity jsou N-desmetylmetabolit a lakton.
N-desmetylmetabolit je přibližně o 50 % méně účinný ve srovnání s rosuvastatinem, lakton je
považován za klinicky neúčinný. Inhibici HMG-CoA reduktázy v cirkulaci lze z více než 90 % vysvětlit
aktivitou rosuvastatinu.
Eliminace: Přibližně 90 % dávky rosuvastatinu se vyloučí v nezměněné formě stolicí (ve formě
absorbované a neabsorbované léčivé látky) a zbytek močí.
Přibližně 5 % se vylučuje v nezměněné formě močí. Poločas eliminace je asi 19 hodin. Poločas
eliminace se nezvětšuje s rostoucí dávkou přípravku. Geometrický průměr hodnoty plazmatické
clearance je přibližně 50 l/hod (koeficient variability 21,7 %).
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy zahrnuje hepatální absorpce rosuvastatinu
membránový přenašeč OATP-C. Tento přenašeč je důležitý pro jaterní eliminaci rosuvastatinu.
Linearita: Systémová expozice rosuvastatinu se zvyšuje v závislosti na dávce. Po podání opakovaných
denních dávek nebyly pozorovány změny ve farmakokinetických parametrech.
Zvláštní skupiny pacientů
Věk a pohlaví: U dospělých se neprojevil žádný klinicky významný vliv věku nebo pohlaví na
farmakokinetiku rosuvastatinu. Expozice u dětí a dospívajících s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií se zdá být podobná nebo nižší než u dospělých pacientů s dyslipidemií (viz
„Pediatrická populace“ níže).
Rasa: Farmakokinetické studie ukázaly přibližně dvojnásobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax u
populace asijského původu (Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci a Korejci) ve srovnání s příslušníky
bělošské populace. Indové mají přibližně 1,3násobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax.
Populační farmakokinetická analýza neodhalila klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice mezi
příslušníky bělošské a černošské populace.
Porucha funkce ledvin: V klinickém hodnocení u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin
bylo zjištěno, že mírná až středně těžká porucha funkce ledvin neměla vliv na plazmatické koncentrace
rosuvastatinu nebo N-desmetylmetabolitu. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
(ClCr 30 ml/min) byl zjištěn trojnásobný vzestup plazmatických koncentrací rosuvastatinu a
Stránka 18 z devítinásobný vzestup koncentrací N-desmetylmetabolitu ve srovnání se zdravými dobrovolníky.
Plazmatické koncentrace rosuvastatinu v ustáleném stavu u jedinců na hemodialýze byly přibližně o
50 % vyšší v porovnání se zdravými dobrovolníky.
Porucha funkce jater: Ve studii u pacientů s různým stupněm poruchy funkce jater nebyla prokázána
zvýšená expozice rosuvastatinu u jedinců s Child-Pugh skóre 7 a méně. U dvou jedinců s Child-Pugh
skóre 8 a 9 byla systémová expozice rosuvastatinu nejméně dvojnásobná ve srovnání s jedinci s nižším
Child-Pugh skóre.
Nejsou žádné zkušenosti u pacientů s Child-Pugh skóre vyšším než 9.
Genetické polymorfismy: Dispozice inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně rosuvastatinu, zahrnuje
OATP1B1 a BCRP transportní proteiny. U pacientů s SLCO1B1 (OATP1B1) a/nebo ABCG2 (BCRP)
genetickým polymorfismem existuje riziko zvýšené expozice rosuvastatinu. Individuální polymorfismy
SLCO1B1 c.521CC a ABCG2 c.421AA jsou spojeny s vyšší expozicí rosuvastatinu (AUC) v porovnání
s genotypy SLCO1B1 c.521TT nebo ABCG2 c.421CC. Tato specifická genotypizace není běžně
v klinické praxi diagnostikována, ale u pacientů, u kterých je známo, že mají tyto typy polymorfismů,
se doporučuje nižší dávka rosuvastatinu.
Pediatrická populace: Dvě farmakokinetické studie s rosuvastatinem (podávaným v tabletách) u
pediatrické populace s heterozygotní familiární hypercholesterolemií ve věku 10−17 nebo 6−17 let
(celkem 214 pacientů) prokázaly, že expozice pediatrických pacientů se zdá být srovnatelná s expozicí
dospělých pacientů nebo je menší než expozice dospělých pacientů. Expozice rosuvastatinu byla
predikovatelná s ohledem na dávku a čas po dobu 2 roků.
Ezetimib
Absorpce: Po perorálním podání se ezetimib rychle vstřebává a ve velké míře se váže na farmakologicky
aktivní fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Průměrných maximálních plazmatických
koncentrací (Cmax) se dosahuje během 1 až 2 hodin u ezetimib-glukuronidu a 4 až 12 hodin u ezetimibu.
Absolutní biologickou dostupnost ezetimibu nelze určit, protože látka je prakticky nerozpustná ve
vodných médiích vhodných pro injekční podání.
Současné podávání jídla (jídla s vysokým obsahem tuků nebo bez tuku) nemělo na perorální biologickou
dostupnost ezetimibu žádný vliv. Ezetimib lze podávat s jídlem i bez jídla.
Distribuce: Ezetimib a ezetimib-glukuronid se vážou z 99,7 % a 88 až 92 % na bílkoviny v lidské
plazmě (v uvedeném pořadí).
Biotransformace: Ezetimib je metabolizován převážně v tenkém střevě a v játrech cestou konjugace
s glukuronidem (reakce II. fáze), s následným vyloučením žlučí. Minimální oxidativní metabolismus
(reakce I. fáze) byl pozorován u všech hodnocených živočišných druhů. Ezetimib a ezetimib-glukuronid
jsou hlavními látkami vznikajícími z léčivé látky, které lze zjistit v plazmě, a představují přibližně
10 až 20 % a 80 až 90 % celkového množství léčivé látky v plazmě (v uvedeném pořadí). Jak ezetimib,
tak i ezetimib-glukuronid se pozvolna vylučují z plazmy s prokazatelnou významnou enterohepatální
recyklací. Poločas pro ezetimib a ezetimib-glukuronid je přibližně 22 hodin.
Eliminace: Po perorálním podání 14C-ezetimibu (20 mg) lidem představoval celkový ezetimib přibližně
93 % celkové radioaktivity v plazmě. Přibližně 78 % a 11 % podané radioaktivity bylo v průběhu
desetidenního sběrného období izolováno ze stolice a z moči (v uvedeném pořadí). Po 48 hodinách
nebyly v plazmě žádné detekovatelné hladiny radioaktivity.
Zvláštní skupiny pacientů
Věk a pohlaví: Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u starších osob (≥65 let) přibližně
dvakrát vyšší než u mladých osob (18 až 45 let). Snížení LDL-C a profil bezpečnosti u starších a
mladých jedinců léčených ezetimibem jsou srovnatelné. Proto není nutno dávku u starších jedinců nijak
upravovat.
Stránka 19 z Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u žen mírně vyšší (přibližně o 20 %) než u mužů. U
mužů i u žen léčených ezetimibem jsou snížení koncentrace LDL-C a profil bezpečnosti srovnatelné.
Proto není nutno dávku na základě pohlaví upravovat.
Porucha funkce ledvin: Po jednorázové dávce 10 mg ezetimibu pacientům se závažným onemocněním
ledvin (n=8; průměrná hodnota ClCr≤30 ml/min/1,73 m2), byla průměrná hodnota AUC pro celkový
ezetimib ve srovnání se zdravými jedinci (n=9) zvětšená přibližně 1,5krát. Tento výsledek není
považován za klinicky významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutno dávku nijak
upravovat.
Další pacient v dané studii (po transplantaci ledviny, který dostával více přípravků, včetně cyklosporinu)
vykazoval 12násobně větší expozici celkovému ezetimibu.
Porucha funkce jater: Po jednorázové dávce 10 mg ezetimibu se průměrná AUC pro celkový ezetimib
u pacientů s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre 5 až 6) zvětšila ve srovnání se zdravými
jedinci přibližně 1,7krát. Ve čtrnáctidenní studii s více dávkami (10 mg denně) u pacientů se středně
závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre 7 až 9) byla průměrná hodnota AUC pro celkový
ezetimib 1. a 14. den přibližně čtyřnásobná ve srovnání se zdravými jedinci. U pacientů s mírnou
poruchou funkce jater není nutno dávku nijak upravovat. Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené
expozice ezetimibu u pacientů se středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh
skóre >9) se nedoporučuje těmto pacientům přípravek Delipid Plus podávat (viz bod 4.4).
Pediatrická populace: Farmakokinetika ezetimibu je u dětí ≥6 let věku i u dospělých podobná.
Farmakokinetické údaje pro pediatrickou populaci <6 let věku nejsou k dispozici. Klinické zkušenosti
u pediatrických a dospívajících pacientů zahrnují pacienty s HoFH nebo HeFH nebo sitosterolemií
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Ve studiích kombinované terapie ezetimibem a statiny byly pozorovány toxické účinky v podstatě stejné
jako účinky normálně dávané do souvislosti se statiny. Některé z toxických účinků byly výraznější než
ty, které byly pozorovány během léčby samotnými statiny. To se připisuje farmakokinetickým a
farmakodynamickým interakcím při kombinované terapii. V klinických studiích k těmto interakcím
nedocházelo. Myopatie se vyskytly u potkanů pouze po expozici dávkám několikanásobně vyšším, než
je terapeutická dávka pro člověka (přibližně 20násobek hodnoty AUC pro statiny a 500 až 2000násobek
hodnoty AUC pro aktivní metabolity).
V řadě analýz in vivo a in vitro nevykazoval ezetimib, podávaný samostatně nebo v kombinaci se
statiny, žádný genotoxický potenciál. Dlouhodobé testy karcinogenity ezetimibu byly negativní.
Současné podávání ezetimibu a statinů nebylo u potkanů teratogenní. U březích samic králíků byl
pozorován malý počet skeletálních deformit (srůst hrudních a kaudálních žeber, zmenšený počet
kaudálních žeber).
Rosuvastatin: Předklinické údaje nenasvědčují žádnému zvláštnímu nebezpečí pro člověka na základě
konvenčních bezpečnostních farmakologických studií, studií genotoxicity a karcinogenního potenciálu.
Nebyly hodnoceny specifické testy účinků na hERG. Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány
v klinických studiích, ale pozorované u zvířat při úrovních expozice podobných úrovním klinické
expozice, byly následující: ve studiích toxicity po opakovaném podání byly pravděpodobně v důsledku
farmakologického účinku rosuvastatinu pozorovány histopatologické změny na játrech u myší, potkanů
a v menším rozsahu s účinkem na žlučník psů, ale nikoliv opic. Dále byla při vyšším dávkování
pozorována testikulární toxicita u psů a opic. Reprodukční toxicita byla pozorována u potkanů,
doprovázená nižším počtem mláďat ve vrhu, nižší hmotností vrhů a sníženým přežíváním mláďat. Tyto
účinky byly pozorovány při systémové expozici samic toxickým dávkám, které několikanásobně
převyšovaly úroveň terapeutické expozice u lidí.
Ezetimib: Studie se zvířaty hodnotící chronickou toxicitu ezetimibu nezjistily žádné cílové orgány pro
toxické účinky. U psů, jimž byl podáván po dobu 4 týdnů ezetimib (≥0,03 mg/kg/den), se koncentrace
cholesterolu ve žlučníkové žluči zvýšila 2,5 až 3,5krát. V jednoleté studii u psů, kteří dostávali dávky
Stránka 20 z až 300 mg/kg/den, však nebyla pozorována zvýšená incidence cholelitiázy ani jiné hepatobiliární
účinky. Význam těchto dat pro člověka není znám. Litogenní riziko spojené s terapeutickým užíváním
ezetimibu nelze vyloučit.
Ezetimib neměl žádný vliv na plodnost samců ani samic potkanů, ani se neprojevil jako teratogenní u
potkanů nebo králíků, ani neovlivňoval prenatální a postnatální vývoj. U březích samic potkanů a
králíků, jimž byly podány opakovaně dávky 1000 mg/kg/den, procházel ezetimib placentární bariérou.
Současné podávání ezetimibu s lovastatinem vedlo k embryoletálním účinkům.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tobolky
Silicifikovaná mikrokrystalická celulosa 90 (obsahuje mikrokrystalickou celulosu (E460) a koloidní
bezvodý oxid křemičitý (E 551))
Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551)
Magnesium-stearát (E 572)
Povidon (E 1201)
Sodná sůl kroskarmelosy (E 468)
Mikrokrystalická celulosa (E 460)
Mannitol (E 421)
Natrium-lauryl-sulfát (E 514)
Částečně substituovaná hyprolosa (E 463)
Obal tobolky
Delipid Plus 10 mg/10 mg tvrdé tobolky:
Víčko a tělo tobolky: žlutý oxid železitý (E 172), oxid titaničitý (E 171), želatina
Delipid Plus 20 mg/10 mg tvrdé tobolky:
Víčko tobolky: červený oxid železitý (E 172), oxid titaničitý (E 171), žlutý oxid železitý (E 172),
želatina
Tělo tobolky: žlutý oxid železitý (E 172), oxid titaničitý (E 171), želatina
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte přípravek v původním obalu, aby byl chráněn před světlem a vlhkostí.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Balení po 10, 28, 30, 56, 60, 84, 90 tvrdých tobolkách v blistru tvarovaném za studena
(OPA/Al/PVC//Al).
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním
Stránka 21 z
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Egis Pharmaceuticals PLC
1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.
Maďarsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Delipid Plus 10 mg/10 mg: 31/354/14-C
Delipid Plus 20 mg/10 mg: 31/355/14-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 1.10.Datum posledního prodloužení registrace: 7.3.
10. DATUM REVIZE TEXTU
10. 3.
Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Delipid Plus 10 mg/10 mg tvrdé tobolky
Delipid Plus 20 mg/10 mg tvrdé tobolky
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Delipid Plus 10 mg/10 mg tvrdé tobolky
Jedna tobolka obsahuje 10 mg rosuvastatinu (ve formě zinečnaté soli rosuvastatinu) a 10 mg ezetimibu.
Delipid Plus 20 mg/10 mg tvrdé tobolky
Jedna tobolka obsahuje 20 mg rosuvastatinu (ve formě zinečnaté soli rosuvastatinu) a 10 mg ezetimibu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tvrdá tobolka.
Delipid Plus 10 mg/10 mg: neoznačené samouzavírací tvrdé želatinové tobolky typu Coni Snap,
velikost 0, se žlutým víčkem a žlutým tělem, naplněné dvěma tabletami. Délka tobolky je asi 21,7 mm
(±0,5 mm).
Delipid Plus 20 mg/10 mg: neoznačené samouzavírací tvrdé želatinové tobolky typu Coni Snap,
velikost 0, s víčkem karamelové barvy a žlutým tělem, naplněné dvěma tabletami. Délka tobolky je asi
21,7 mm (±0,5 mm).
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Primární hypercholesterolemie
Delipid Plus je indikován jako přídatný prostředek k dietě při léčbě primární hypercholesterolemie jako
substituční léčba u dospělých pacientů náležitě léčených jednotlivými léčivými látkami podávanými
souběžně ve stejných dávkách jako ve fixní dávkové kombinaci, ale ve formě samostatných přípravků.
Prevence kardiovaskulárních příhod
Delipid Plus je indikován jako substituční léčba u dospělých pacientů s ischemickou chorobou srdeční
(ICHS) a akutním koronárním syndromem (AKS) v anamnéze, kteří jsou dostatečně kontrolováni
jednotlivými látkami podávanými současně ve stejné dávce jako ve fixní kombinaci léčivého přípravku,
ale ve formě samostatných přípravků.
Stránka 2 z
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Delipid Plus je indikován k léčbě dospělých pacientů náležitě léčených samostatně podávanými
jednosložkovými přípravky ve stejných dávkách jako v doporučeném kombinovaném přípravku.
Pacient má držet vhodnou hypolipidemickou dietu, ve které má pokračovat i během léčby přípravkem
Delipid Plus.
Doporučená denní dávka je jedna tobolka příslušné síly s jídlem nebo bez jídla.
Delipid Plus není vhodný pro zahajovací terapii. V případě potřeby mají být zahájení léčby nebo úprava
dávky provedeny pouze s jednosložkovými přípravky a po nastavení odpovídající dávky je možný
přechod na fixní dávkovou kombinaci příslušné síly.
Delipid Plus 10 mg/10 mg a 20 mg/10 mg, tvrdé tobolky nejsou vhodné k léčbě pacientů vyžadujících
rosuvastatin v dávce 40 mg.
Současné podávání přípravku se sekvestranty kyseliny žlučové
Delipid Plus se má užívat buď ≥2 hodiny před nebo ≥4 hodiny po podání sekvestrantu žlučových
kyselin.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Delipid Plus u dětí ve věku do 18 let nebyly stanoveny. V současnosti
dostupné údaje jsou popsány v bodě 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze doporučit dávkování u
dětí.
Starší pacienti
U pacientů starších než 70 let je doporučena počáteční dávka 5 mg rosuvastatinu (viz bod 4.4). Tato
kombinace není vhodná pro zahajovací terapii.
V případě potřeby mají být zahájení léčby nebo úprava dávky provedeny pouze s jednosložkovými
přípravky a po nastavení odpovídající dávky je možný přechod na fixní dávkovou kombinaci příslušné
síly.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin není třeba upravovat dávkování.
U pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <60 ml/min) je
doporučená počáteční dávka 5 mg rosuvastatinu. Fixní dávková kombinace není vhodná pro zahajovací
terapii. K zahájení léčby nebo úpravě dávky mají být použity jednosložkové přípravky. U pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin je podávání rosuvastatinu kontraindikováno pro všechny dávky (viz
bod 4.3 a 5.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre 5 až 6) není nutná úprava dávky. Léčba
přípravkem Delipid Plus se nedoporučuje u pacientů se středně závažnou (Child-Pugh skóre 7 až 9)
nebo těžkou (Child-Pugh skóre >9) jaterní dysfunkcí (viz body 4.4 a 5.2.). Delipid Plus je
kontraindikován u pacientů s aktivním onemocněním jater (viz bod 4.3).
Rasa
U pacientů asijského původu byla pozorována zvýšená systémová expozice rosuvastatinu (viz body 4.a 5.2). Doporučovaná počáteční dávka rosuvastatinu u pacientů asijského původu je 5 mg. Fixní
dávková kombinace není vhodná pro zahajovací terapii. K zahájení léčby nebo úpravě dávky mají být
použity jednosložkové přípravky.
Genetické polymorfismy
Jsou známy specifické typy genetických polymorfismů, které mohou vést ke zvýšení expozice
Stránka 3 z rosuvastatinu (viz bod 5.2). U pacientů, u kterých je známo, že mají takové specifické typy
polymorfismů, se doporučuje podávat nižší denní dávku přípravku Delipid Plus.
Dávkování u pacientů s predispozicí k myopatii
Doporučená počáteční dávka u pacientů s predispozicí k myopatii je 5 mg rosuvastatinu (viz bod 4.4).
Fixní dávková kombinace není vhodná pro zahajovací terapii. K zahájení léčby nebo úpravě dávky mají
být použity jednosložkové přípravky.
Současná léčba
Rosuvastatin je substrát různých transportních proteinů (např. OATP1B1 a BCRP). Riziko myopatie
(včetně rhabdomyolýzy) se zvyšuje, když je Delipid Plus podáván současně s některými léčivými
přípravky, které mohou zvyšovat plazmatické koncentrace rosuvastatinu v důsledku interakcí s těmito
transportními proteiny (např. cyklosporinem a některými inhibitory proteázy včetně kombinací
ritonaviru s atazanavirem, lopinavirem a/nebo tipranavirem, viz body 4.4 a 4.5). Pokud je to možné, má
být zvážena alternativní medikace a v případě nutnosti je třeba zvážit dočasné přerušení léčby
přípravkem Delipid Plus. V situacích, kdy je současné podávání těchto léčivých přípravků s přípravkem
Delipid Plus nezbytné, je nutné pečlivě zvážit úpravu dávkování rosuvastatinu a poměr přínosu a rizika
současné léčby (viz bod 4.5).
Způsob podání
Pro perorální podání.
Delipid Plus by se měl užívat jednou denně ve stejnou denní dobu, s jídlem nebo bez jídla.
Tobolky se polykají celé a zapíjejí se vodou.
4.3 Kontraindikace
Delipid Plus je kontraindikován:
− u pacientů s hypersenzitivitou na léčivé látky (rosuvastatin, ezetimib) nebo na kteroukoli
pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;
− u pacientů s aktivním onemocněním jater, včetně přetrvávající nevysvětlené zvýšené koncentrace
sérových transamináz a při zvýšení transamináz nad trojnásobek horní hranice normy (ULN);
− po dobu těhotenství a kojení a u žen ve fertilním věku bez přiměřených kontracepčních opatření;
− u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 ml/min);
− u pacientů s myopatií;
− u pacientů, kteří souběžně užívají kombinaci sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (viz bod 4.5);
− u pacientů, kteří užívají současně cyklosporin.
(Viz body 4.4, 4.5 a 5.2)
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Závažné kožní nežádoucí účinky
U rosuvastatinu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky včetně Stevensova-Johnsonova syndromu
(SJS) a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující
nebo fatální. Při předepisování mají být pacienti poučeni o známkách a příznacích závažných kožních
reakcí a mají být pečlivě sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky naznačující výskyt této reakce,
je nutné podávání přípravku Delipid Plus okamžitě přerušit a zvážit alternativní léčbu.
Pokud se u pacienta při užívání přípravku Delipid Plus rozvinula závažná reakce jako SJS nebo DRESS,
nesmí se u tohoto pacienta léčba přípravkem Delipid Plus již nikdy znovu zahajovat.
Účinky na kosterní svalstvo
Při podávání rosuvastatinu ve všech dávkách, zvláště pak v dávkách nad 20 mg byly hlášeny nežádoucí
Stránka 4 z účinky na kosterní svalstvo, např. myalgie, myopatie a vzácně rhabdomyolýza.
Po uvedení ezetimibu na trh byly hlášeny případy myopatie a rhabdomyolýzy. Nicméně rhabdomyolýza
byla hlášena velmi vzácně při podávání ezetimibu v monoterapii a také při přidání ezetimibu k jiným
látkám, o nichž je známo, že jsou spojeny se zvýšeným rizikem rhabdomyolýzy. Existuje-li podezření
na myopatii na základě svalových příznaků nebo je potvrzena hladinou kreatinkinázy, musí být současná
léčba ezetimibem, jakýmkoliv statinem a kteroukoliv látkou, o níž je známo, že je spojena se zvýšeným
rizikem rhabdomyolýzy, okamžitě přerušena. Všechny pacienty zahajující léčbu je třeba poučit o riziku
myopatie, aby okamžitě hlásili jakoukoli nevysvětlitelnou bolest svalů, citlivost nebo slabost (viz bod
4.8).
V několika případech bylo hlášeno, že statiny de novo indukují nebo zhoršují již existující onemocnění
myasthenia gravis nebo oční formu myastenie (viz bod 4.8). Přípravek Delipid Plus musí být v případě
zhoršení příznaků vysazen. Byly hlášeny případy recidivy při (opětovném) podávání stejného nebo
jiného statinu.
Stanovení kreatinkinázy
Kreatinkináza (CK) se nemá měřit po namáhavém cvičení nebo v přítomnosti pravděpodobné
alternativní příčiny zvýšení CK, která může narušovat interpretaci výsledku.
Pokud jsou hladiny CK významně zvýšené na začátku (5x ULN), je třeba během 5 až 7 dnů provést
opakovaný test. Pokud opakovaný test potvrdí, že výchozí CK5x ULN, léčba se nemá zahajovat.
Před léčbou
Delipid Plus, podobně jako jiné inhibitory reduktázy HMG-CoA, by se měl předepisovat s opatrností u
pacientů s predisponujícími faktory pro myopatii/rhabdomyolýzu. Mezi tyto faktory patří:
− porucha funkce ledvin
− hypotyreóza
− osobní nebo rodinná anamnéza hereditárních svalových onemocnění
− předcházející anamnéza svalové toxicity u jiného inhibitoru reduktázy HMG-CoA nebo fibrátu
− nadměrné užívání alkoholu
− věk nad 70 let
− situace, kdy může dojít ke zvýšení plazmatických hladin (viz bod 5.2)
− současné užívání fibrátů.
U těchto pacientů je třeba zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem léčby a doporučuje se
jejich klinické monitorování. Jestliže jsou hodnoty CK před zahájením léčby významně zvýšené
(5x ULN), léčba se nemá zahajovat.
V průběhu léčby
Pacienty je třeba požádat, aby okamžitě hlásili nevysvětlitelné bolesti svalů, svalovou slabost nebo
křeče, zvláště pokud jsou spojeny s malátností nebo horečkou. U těchto pacientů je třeba stanovit
hladinu kreatinkinázy. Jestliže dojde k výraznému vzestupu hladiny kreatinkinázy (>5x ULN) nebo jsou
svalové příznaky závažné a působí problémy během dne (i když jsou hodnoty CK≤5x ULN), je třeba
léčbu přerušit. U asymptomatických pacientů není potřeba pravidelně sledovat hodnoty kreatinkinázy.
Byla zaznamenána velmi vzácná hlášení imunologicky zprostředkované nekrotizující myopatie
(IMNM) v průběhu léčby nebo po přerušení léčby statiny, včetně rosuvastatinu. IMNM je klinicky
charakterizovaná slabostí proximální části svalů a zvýšenou hodnotou sérové kreatinkinázy, která
přetrvává bez ohledu na přerušení léčby statiny.
V klinickém hodnocení rosuvastatinu na malém počtu pacientů nebylo v kombinaci s jinou léčbou
prokázáno zesílení nežádoucích účinků na kosterní svalstvo. Avšak u pacientů, kteří užívali jiné
inhibitory HMG-CoA reduktázy spolu s deriváty kyseliny fibrové včetně gemfibrozilu,
s cyklosporinem, kyselinou nikotinovou, azolovými antimykotiky, inhibitory proteáz a makrolidovými
antibiotiky, byl pozorován zvýšený výskyt myositidy a myopatií. Gemfibrozil zvyšuje riziko myopatie,
jestliže se podává současně s některými inhibitory HMG-CoA reduktázy. Proto se nedoporučuje
kombinace přípravku Delipid Plus a gemfibrozilu. Přínos další úpravy hladin lipidů současným
Stránka 5 z podáváním přípravku Delipid Plus a fibrátů nebo niacinu je třeba pečlivě zvážit s ohledem na možná
rizika takových kombinací.
Delipid Plus se nesmí podávat pacientům s akutním závažným onemocněním s podezřením na myopatii
a pacientům v akutním závažném stavu, který může predisponovat ke vzniku renální nedostatečnosti
v důsledku rhabdomyolýzy (např. sepse, hypotenze, velké chirurgické zákroky, trauma, závažné
metabolické, endokrinní a elektrolytové poruchy nebo nekontrolované křeče).
Kyselina fusidová
Přípravek Delipid Plus se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo
během 7 dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání
kyseliny fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba
statinem. Byly hlášeny případy rhabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně
kyselinu fusidovou a statiny (viz bod 4.5). Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc,
pokud se u něj objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.
Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dnů po poslední dávce kyseliny fusidové.
Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např.
při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání přípravku Delipid
Plus a kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.
Účinky na játra
V kontrolovaných studiích u pacientů léčených současně ezetimibem a statinem bylo pozorováno
následné zvýšení hladiny transamináz (≥3násobek horní hranice normy [ULN]).
Doporučuje se provést testy jaterních funkcí před zahájením léčby a 3 měsíce po zahájení léčby
rosuvastatinem. Je-li hladina sérových transamináz větší než trojnásobek horní hranice normy, je třeba
léčbu rosuvastatinem ukončit nebo snížit dávku.
U pacientů se sekundární hypercholesterolemií způsobenou hypotyreózou nebo nefrotickým
syndromem je třeba před zahájením léčby přípravkem Delipid Plus nejprve léčit základní onemocnění.
Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu se u pacientů se středně těžkou nebo
těžkou poruchou funkce jater přípravek Delipid Plus nedoporučuje (viz bod 5.2).
Účinky na ledviny
Proteinurie zjištěná pomocí diagnostických proužků, která je většinou tubulárního původu, byla
pozorována u pacientů léčených vyššími dávkami rosuvastatinu, zejména dávkou 40 mg, a byla ve
většině případů přechodná nebo intermitentní. Bylo prokázáno, že proteinurie není prediktivní pro
akutní nebo progresivní onemocnění ledvin (viz bod 4.8).
Rasa
Výsledky farmakokinetických studií rosuvastatinu ukazují zvýšenou expozici u asijské populace ve
srovnání s příslušníky bělošské populace (viz body 4.2 a 5.2).
Inhibitory proteáz
U subjektů, kterým byl podáván rosuvastatin současně s různými inhibitory proteáz v kombinaci
s ritonavirem, byla pozorována zvýšená systémová expozice rosuvastatinu. Vždy je třeba zvážit jak
prospěch z léčby přípravkem Delipid Plus na snížení hladiny lipidů u HIV pacientů, kterým jsou
podávány inhibitory proteáz, tak riziko zvýšených plazmatických koncentrací rosuvastatinu při zahájení
léčby a zvyšování dávky rosuvastatinu u pacientů léčených inhibitory proteáz. Současné užívání
s některými inhibitory proteáz se nedoporučuje, pokud nedojde k úpravě dávky přípravku Delipid Plus
(viz body 4.2 a 4.5).
Intersticiální plicní onemocnění
Výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění byly hlášeny při užívání některých statinů,
zejména během dlouhodobé léčby (viz bod 4.8). Konkrétní příznaky mohou zahrnovat dyspnoe,
Stránka 6 z neproduktivní kašel a zhoršení celkového stavu (únavu, ztrátu tělesné hmotnosti a horečku). Pokud je
u pacienta podezření na rozvoj intersticiálního plicního onemocnění, terapie statiny musí být ukončena.
Diabetes mellitus
Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukosy v krvi a u některých pacientů s vysokým
rizikem vzniku diabetu mohou vyvolat hyperglykémii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto
riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto
důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti s rizikem pro vznik diabetu (glukosa nalačno 5,6 až
6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) by měli být klinicky a biochemicky
monitorováni v souladu s národními doporučeními.
Ve studii JUPITER byla hlášena celková frekvence výskytu diabetu 2,8 % u pacientů léčených
rosuvastatinem a 2,3 % u pacientů léčených placebem, většinou u pacientů s hodnotami glykémie
nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l.
Fibráty
Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného spolu s fibráty nebyla stanovena.
Při podezření na cholelitiázu se pacientům užívajícím přípravek Delipid Plus a fenofibrát indikuje
vyšetření žlučníku a léčba by měla být přerušena (viz body 4.5 a 4.8).
Antikoagulancia
Pokud se přípravek Delipid Plus přidává k warfarinu, jiným kumarinovým antikoagulanciím nebo
fluindionu, je nutno odpovídajícím způsobem sledovat mezinárodní normalizovaný poměr (INR), (viz
bod 4.5).
Cyklosporin
Viz body 4.3 a 4.5.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Delipid Plus u dětí ve věku do 18 let nebyly stanoveny, proto se jeho
použití v této věkové skupině nedoporučuje.
Onemocnění jater a alkohol
Delipid Plus by měl být používán s opatrností u pacientů, kteří konzumují nadměrné množství alkoholu
a/nebo mají v anamnéze onemocnění jater.
Delipid Plus obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tvrdé tobolce, to znamená,
že je v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Kontraindikace
Cyklosporin: Současné podávání rosuvastatinu a cyklosporinu vedlo v průměru k sedminásobnému
zvýšení hodnot AUC rosuvastatinu ve srovnání se zdravými dobrovolníky (viz bod 4.3). Současné
podávání rosuvastatinu a cyklosporinu nemělo vliv na plazmatické koncentrace cyklosporinu.
Delipid Plus je kontraindikován u pacientů současně léčených cyklosporinem (viz bod 4.3).
Ve studii u osmi pacientů po transplantaci ledvin s clearance kreatininu >50 ml/min, kteří užívali stabilní
dávku cyklosporinu, vedlo podání jedné dávky 10 mg ezetimibu k 3,4násobnému (2,3 až 7,9násobnému)
zvýšení průměrné hodnoty AUC celkového ezetimibu ve srovnání se zdravou populací z kontrolní
skupiny, která dostávala ezetimib samostatně v jiné studii (n=17). V odlišné studii, vedené u pacienta
po transplantaci ledvin se závažnou poruchou funkce ledvin, který dostával cyklosporin a další
mnohonásobnou terapii, se projevila 12násobně vyšší expozice celkovému ezetimibu ve srovnání se
souběžnými kontrolními subjekty, které dostávaly ezetimib samostatně. Ve dvoufázové zkřížené studii,
provedené na 12 zdravých jedincích, vedlo denní podávání ezetimibu v dávce 20 mg po dobu 8 dní spolu
s jednorázovým podáním cyklosporinu v dávce 100 mg sedmý den k průměrnému 15% zvětšení plochy
Stránka 7 z cyklosporinu pod křivkou (AUC), (rozmezí 10% pokles až 51% zvýšení) ve srovnání s jednorázovým
podáním 100mg dávky samotného cyklosporinu. Kontrolovaná studie vlivu současného podávání
ezetimibu na expozici cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledvin nebyla dosud provedena.
Nedoporučované kombinace
Inhibitory proteáz: Současné užívání rosuvastatinu a inhibitorů proteáz může značně zvýšit expozici
rosuvastatinu, i když je přesný mechanismus interakce neznámý (viz bod 4.5, Tabulka). Například ve
farmakokinetické studii se zdravými dobrovolníky se současné užívání 10 mg rosuvastatinu a
kombinovaného přípravku dvou inhibitorů proteáz (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) projevilo
zvýšením hodnot AUC rosuvastatinu přibližně třikrát a Cmax přibližně sedmkrát. Současné podávání
rosuvastatinu a některých inhibitorů proteáz je možné pouze po pečlivém zvážení úpravy dávky
rosuvastatinu na základě očekávaného zvýšení expozice rosuvastatinu (viz body 4.2, 4.4 a 4.5, Tabulka).
Tato kombinace není vhodná pro zahajovací terapii. V případě potřeby mají být zahájení léčby nebo
úprava dávky provedeny pouze s jednosložkovými přípravky a po nastavení odpovídající dávky je
možný přechod na fixní dávkovou kombinaci příslušné síly.
Inhibitory transportních proteinů: Rosuvastatin je substrátem pro některé transportní proteiny včetně
hepatálního absorpčního proteinu OATP1B1 a efluxního transportéru BCRP. Souběžné podávání
přípravku Delipid Plus s léčivými přípravky, které inhibují tyto transportní proteiny, může vést ke
zvýšeným plazmatickým koncentracím rosuvastatinu a ke zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.2, 4.a 4.5, Tabulka).
Gemfibrozil a jiné léčivé přípravky pro snižování hladiny lipidů: Současné užívání rosuvastatinu a
gemfibrozilu vedlo ke zvýšení hodnot Cmax a AUC rosuvastatinu na dvojnásobek (viz bod 4.4). Na
základě údajů ze specifických studií interakcí se neočekává žádná farmakokineticky relevantní interakce
s fenofibrátem, avšak některá farmakodynamická interakce se vyskytnout může.
Gemfibrozil, fenofibrát, ostatní fibráty a dávky niacinu (kyseliny nikotinové) snižující hladiny lipidů
(≥1 g/den) zvyšují riziko myopatie při současném podávání s inhibitory HMG-CoA reduktázy
pravděpodobně proto, že mohou vyvolávat myopatii, jsou-li podávány samostatně.
U pacientů užívajících fenofibráty a ezetimib si lékaři musí být vědomi možného rizika cholelitiázy a
onemocnění žlučníku (viz body 4.4 a 4.8). Při podezření na cholelitiázu se pacientům užívajícím
ezetimib a fenofibráty indikuje vyšetření žlučníku a léčba by měla být přerušena (viz bod 4.8). Současné
užívání s fenofibrátem mírně zvýšilo celkovou koncentraci ezetimibu přibližně 1,5krát a
s gemfibrozilem 1,7krát. Současné užívání ezetimibu s jinými fibráty nebylo zkoumáno. Fibráty mohou
zvýšit vylučování cholesterolu do žluče, což vede ke vzniku cholelitiázy. Ve studiích na zvířatech
ezetimib někdy zvýšil hladinu cholesterolu ve žlučníkové žluči, ale ne u všech druhů zvířat (viz bod
5.3). Litogenní riziko spojené s terapeutickým užíváním ezetimibu nelze vyloučit.
Kyselina fusidová: Interakční studie s rosuvastatinem a kyselinou fusidovou nebyly provedeny.
Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se
statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo
farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena
rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí).
Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba rosuvastatinem. Viz také bod 4.4.
Jiné interakce
Antacida: Současné podávání rosuvastatinu a suspenze antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a
hydroxidu hořečnatého vedlo k poklesu plazmatických koncentrací rosuvastatinu asi o 50 %. Tento vliv
byl menší, pokud se antacidum podalo 2 hodiny po podání rosuvastatinu. Klinický význam této interakce
nebyl zkoumán.
Současné podávání antacid snížilo rychlost absorpce ezetimibu, ale nemělo žádný vliv na jeho
biologickou dostupnost. Tato snížená rychlost absorpce není považován za klinicky významnou.
Stránka 8 z Erythromycin: Současné podávání rosuvastatinu a erythromycinu vedlo k 20% snížení hodnoty AUC0-t
a 30% snížení hodnoty Cmax rosuvastatinu. Tato interakce může být způsobena zvýšením hybnosti střev
vyvolané erythromycinem.
Enzymy cytochromu P450: Výsledky studií in vitro a in vivo ukázaly, že rosuvastatin není ani
inhibitorem, ani induktorem izoenzymů cytochromu P450. Kromě toho je rosuvastatin slabým
substrátem pro tyto izoenzymy. Lékové interakce v souvislosti s metabolismem zprostředkovaným
cytochromem P450 se proto neočekávají. Mezi rosuvastatinem a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 a
CYP3A4) nebo ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 a CYP3A4) nebyly pozorovány žádné interakce.
V předklinických studiích se ukázalo, že ezetimib neindukuje enzymy cytochromu P450, které
metabolizují léky. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce mezi
ezetimibem a přípravky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány enzymy cytochromu P450 1A2, 2D6,
2C8, 2C9 a 3A4 nebo N-acetyltransferázou.
Antagonisté vitaminu K: Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy může zahájení léčby či
zvýšení dávky rosuvastatinu u pacientů současně léčených antagonisty vitaminu K (např. warfarin nebo
jiné kumarinové antikoagulanty) vést ke zvýšení protrombinového času (INR). Přerušení léčby
rosuvastatinem nebo snížení dávky může vést ke snížení INR. Za těchto okolností je vhodná
odpovídající kontrola INR.
Současné podávání ezetimibu (10 mg jednou denně) nemělo žádný vliv na biologickou dostupnost
warfarinu a protrombinový čas ve studii u dvanácti zdravých dospělých mužů. Nicméně po uvedení
přípravku na trh byly hlášeny případy zvýšeného protrombinového času (INR) u pacientů, kteří měli
ezetimib přidán k warfarinu nebo fluindionu. Pokud se přípravek Delipid Plus přidává k warfarinu,
jiným kumarinovým antikoagulanciím nebo fluindionu, je nutno odpovídajícím způsobem sledovat
mezinárodní normalizovaný poměr (INR), (viz bod 4.4).
Tikagrelor: Tikagrelor může ovlivnit renální vylučování rosuvastatinu, což zvyšuje riziko akumulace
rosuvastatinu. Ačkoli přesný mechanismus účinku není znám, v některých případech vedlo souběžné
užívání tikagreloru a rosuvastatinu ke snížení funkce ledvin, zvýšení hladiny CPK a rhabdomyolýze.
Perorální kontraceptiva/substituční hormonální léčba: Současné podávání rosuvastatinu a perorálních
kontraceptiv vedlo ke zvětšení hodnot AUC ethinylestradiolu o 26 % a norgestrelu o 34 %. Toto zvýšení
hladin v plazmě je třeba brát v úvahu při určení dávek perorálního kontraceptiva. U pacientek
užívajících současně rosuvastatin a substituční hormonální léčbu nejsou dostupné farmakokinetické
údaje, a proto se nedá vyloučit, že může dojít k podobnému efektu. Tato kombinace se však podávala
velkému počtu žen v klinických studiích a byla dobře tolerována.
V klinických studiích zaměřených na interakce neměl ezetimib žádný vliv na farmakokinetiku
perorálních kontraceptiv (ethinylestradiol a levonorgestrel).
Kolestyramin: Současné podávání kolestyraminu snížilo průměrnou velikost plochy pod křivkou (AUC)
celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib glukuronid) přibližně o 55 %. Postupné snižování hladin
cholesterolu nízkodenzitních lipoproteinů (LDL-C) se jako důsledek přidání ezetimibu ke kolestyraminu
může touto interakcí oslabit (viz bod 4.2).
Statiny: Při současném podávání ezetimibu s atorvastatinem, simvastatinem, pravastatinem,
lovastatinem, fluvastatinem nebo rosuvastatinem nebyly zjištěny žádné klinicky významné
farmakokinetické interakce.
Jiné léčivé přípravky: Na základě údajů získaných ze specifických interakčních studií se neočekává
žádná klinicky významná interakce mezi rosuvastatinem a digoxinem.
V klinických studiích zaměřených na interakce neměl ezetimib při současném podávání žádný vliv na
farmakokinetiku dapsonu, dextromethorfanu, digoxinu, glipizidu, tolbutamidu nebo midazolamu.
Cimetidin, podávaný současně s ezetimibem, neměl žádný vliv na biologickou dostupnost ezetimibu.
Interakce vyžadující úpravu dávkování rosuvastatinu (viz též tabulka 1 níže): Pokud je nutné
Stránka 9 z podávat rosuvastatin současně s jinými léčivými přípravky, o nichž je známo, že zvyšují expozici
rosuvastatinu, musí být dávkování rosuvastatinu upraveno. V případě, že je očekávané zvýšení expozice
rosuvastatinu (AUC) přibližně dvojnásobné a vyšší, podává se úvodní dávka rosuvastatinu 5 mg jednou
denně. Maximální denní dávka rosuvastatinu se upraví tak, aby očekávaná expozice rosuvastatinu
nepřekročila expozici při podávání denní dávky rosuvastatinu 40 mg bez interagujících léčivých
přípravků, např. rosuvastatin 20 mg s gemfibrozilem (1,9násobné zvýšení) a rosuvastatin 10 mg
v kombinaci s atazanavirem/ritonavirem (3,1násobné zvýšení).
Pokud léčivý přípravek zvyšuje AUC rosuvastatinu méně než dvojnásobně, není nutné upravovat úvodní
dávku, ale je třeba postupovat opatrně při zvýšení dávky rosuvastatinu nad 20 mg.
Tabulka 1 Vliv současně podávaných léčivých přípravků na expozici rosuvastatinu (AUC;
v pořadí snižující se velikosti) z publikovaných klinických studií
2násobné nebo více než 2násobné zvýšení AUC rosuvastatinu
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim rosuvastatinu Změna AUC* rosuvastatinu
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
(400 mg-100 mg-100 mg) +
voxilaprevir (100 mg) OD po dobu
15 dnů
10 mg, jednorázově 7,4násobný ↑
cyklosporin 75 mg BID až 200 mg
BID, 6 měsíců 10 mg OD, 10 dnů 7,1násobný ↑
darolutamid 600 mg BID, 5 dnů 5 mg, jednorázově 5,2násobný ↑
regorafenib 160 mg OD, 14 dnů 5 mg, jednorázově 3,8násobný ↑
atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg
OD, 8 dnů 10 mg, jednorázově 3,1násobný ↑
velpatasvir 100 mg OD 10 mg, jednorázově 2,7násobný ↑
ombitasvir 25 mg/paritaprevir
150 mg/ritonavir 100 mg OD/dasabuvir
400 mg BID, 14 dnů
mg, jednorázově 2,6násobný ↑
grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg
OD, 11 dnů 10 mg, jednorázově 2,3násobný ↑
glekaprevir 400 mg/pibrentasvir
120 mg OD, 7 dnů 5 mg OD, 7 dnů 2,2násobný ↑
lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg
BID, 17 dnů 20 mg OD, 7 dnů 2,1násobný ↑
klopidogrel 300 mg iniciální dávka,
pokračovací dávka 75 mg za 24 hodin 20 mg, jednorázově 2násobný ↑
Méně než 2násobné zvýšení AUC rosuvastatinu
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim rosuvastatinu Změna AUC* rosuvastatinu
gemfibrozil 600 mg BID, 7 dnů 80 mg, jednorázově 1,9násobný ↑
eltrombopag 75 mg OD, 5 dnů 10 mg, jednorázově 1,6násobný ↑
darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg
BID, 7 dnů 10 mg OD, 7 dnů 1,5násobný ↑
tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg
BID, 11 dnů 10 mg, jednorázově 1,4násobný ↑
dronedaron 400 mg BID Není známo 1,4násobný ↑
Stránka 10 z itrakonazol 200 mg OD, 5 dnů 10 mg, jednorázově 1,4násobný ↑**
Snížení AUC rosuvastatinu
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim rosuvastatinu Změna AUC* rosuvastatinu
erythromycin 500 mg QID, 7 dnů 80 mg, jednorázově 20 % ↓
baikalin 50 mg TID, 14 dnů 20 mg, jednorázově 47 % ↓
* Údaje uvedené jako x-násobek představují poměr mezi současným podáváním a samotným
rosuvastatinem. Údaje uvedené jako % změna představují % rozdíl vzhledem k samotnému
rosuvastatinu.
Zvýšení je uvedeno jako „↑“, snížení jako „↓“.
** Bylo provedeno několik interakčních studií s různými dávkami rosuvastatinu, tabulka ukazuje
nejvýznamnější poměr.
AUC = plocha pod křivkou; OD = jednou denně; BID = dvakrát denně; TID = třikrát denně; QID =
čtyřikrát denně
Následující léčivé přípravky/kombinace neměly klinicky významný účinek na poměr AUC
rosuvastatinu při současném podávání:
aleglitazar 0,3 mg po dobu 7 dnů; fenofibrát 67 mg TID po dobu 7 dnů; flukonazol 200 mg OD po dobu
11 dnů; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID po dobu 8 dnů; ketokonazol 200 mg BID po dobu
dnů; rifampicin 450 mg OD po dobu 7 dnů; silymarin 140 mg TID po dobu 5 dnů.
Tato kombinace není vhodná pro zahajovací terapii. V případě potřeby mají být zahájení léčby nebo
úprava dávky provedeny pouze s jednosložkovými přípravky a po nastavení odpovídající dávky je
možný přechod na fixní dávkovou kombinaci příslušné síly.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Přípravek Delipid Plus je kontraindikován v průběhu těhotenství a kojení.
Ženy v reprodukčním věku by měly používat vhodné antikoncepční metody.
Těhotenství
Rosuvastatin:
Vzhledem k tomu, že cholesterol a jiné látky biosyntézy cholesterolu jsou nenahraditelné pro vývoj
plodu, potenciální riziko inhibice HMG-CoA reduktázy převažuje nad výhodami léčby v průběhu
těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly omezený vliv na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Pokud
pacientka otěhotní v průběhu užívání přípravku Delipid Plus, je nutné jeho podávání okamžitě přerušit.
Ezetimib:
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o užívání ezetimibu během těhotenství.
Studie se zvířaty zabývající se použitím ezetimibu v monoterapii nepřinesly žádný důkaz přímých ani
nepřímých škodlivých účinků na těhotenství, embryofetální vývoj, porod ani postnatální vývoj (viz bod
5.3).
Kojení
Rosuvastatin:
Rosuvastatin se vylučuje do mléka potkanů. Neexistují údaje o vylučování rosuvastatinu do lidského
mateřského mléka (viz bod 4.3).
Ezetimib:
Studie na potkanech prokázaly, že se ezetimib vylučuje do mateřského mléka. Není známo, zda se
ezetimib vylučuje do lidského mateřského mléka.
Stránka 11 z Fertilita
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o účincích ezetimibu na lidskou fertilitu. Ezetimib neměl žádný
vliv na fertilitu samců ani samic potkanů (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Delipid Plus nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Studie
hodnotící účinky rosuvastatinu a/nebo ezetimibu na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly
provedeny. Avšak při řízení vozidel nebo obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že se po dobu léčby může
objevit závrať.
4.8 Nežádoucí účinky
Přehled bezpečnostního profilu
Nežádoucí účinky, které byly pozorovány u rosuvastatinu, jsou obvykle mírné a přechodné.
V kontrolovaných klinických studiích léčbu přerušilo pro nežádoucí účinky méně než 4 % pacientů
léčených rosuvastatinem.
V klinických studiích, které trvaly až 112 týdnů, byl ezetimib v dávce 10 mg denně podáván samostatně
2396 pacientům, nebo spolu se statinem 11308 pacientům, nebo s fenofibrátem 185 pacientům.
Nežádoucí účinky byly obvykle mírné a přechodné. Celková incidence nežádoucích účinků ezetimibu
byla podobná jako u placeba. Podobně byla míra vysazení přípravku z důvodu nežádoucích účinků
srovnatelná mezi ezetimibem a placebem.
Podle dostupných údajů z klinických studií užívalo 1200 pacientů rosuvastatin v kombinaci
s ezetimibem. Jak bylo uvedeno v publikované literatuře, nejčastější nežádoucí účinky spojené s léčbou
kombinací rosuvastatinu s ezetimibem u pacientů s hypercholesterolemií jsou zvýšené jaterní
transaminázy, zažívací potíže a bolesti svalů. Jedná se o známé nežádoucí účinky účinných látek.
Nicméně pokud jde o nežádoucí účinky, nelze vyloučit farmakodynamické interakce mezi
rosuvastatinem a ezetimibem (viz bod 5.2).
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Četnost výskytu nežádoucích účinků je vyjádřena podle následující konvence: časté (1/100 až 1/10);
méně časté (1/1000 až 1/100); vzácné (1/10000 až 1/1000); velmi vzácné (1/10000); není známo
(z dostupných údajů nelze určit).
Třída
orgánových
systémů podle
MedDRA
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému
trombocytopenie2 trombocytopeniePoruchy
imunitního
systému
hypersenzitivní
reakce včetně
angioedému hypersenzitivita,
včetně vyrážky,
kopřivky,
anafylaxe a
angioedémuEndokrinní
poruchy
diabetes
mellitus1,
Poruchy
metabolismu a
snížená chuť
k jídlu
Stránka 12 z výživy
Psychiatrické
poruchy
deprese2,Poruchy
nervového
systému
bolest
hlavy2,3,
závratěparestézie3 polyneuropa
tie2, ztráta
pamětiperiferní
neuropatie2,
poruchy spánku
(včetně
nespavosti a
nočních můr) 2,
závratě3,
myasthenia
gravis
Poruchy oka oční forma
myastenie
Cévní poruchy návaly
horka3;
hypertenze
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
kašel3 kašel2, dyspnoe2,Gastrointestinál
ní poruchy
zácpa2,
nauzea2,
bolest
břicha2,3,
průjem3;
flatulence
dyspepsie3;
gastroezofag
eální reflux3;
nauzeasucho
v ústech3;
gastritidapankreatitida2 průjem2,
pankreatitida3;
zácpaPoruchy jater a
žlučových cest
zvýšení jaterních
transaminázžloutenka2,
hepatitidahepatitida3,
cholelitiáza3,
cholecystitidaPoruchy kůže a
podkožní tkáně
pruritus2,3,
vyrážka2,3,
kopřivka2, Stevens-
Johnsonův
syndrom2,
léková reakce
s eozinofilií a
systémovými
příznaky
(DRESS)2;
erythema
multiformePoruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
myalgiearthralgie3;
svalové
spasmy3;
bolest krkubolest zad3;
svalová
slabost3;
bolest
končetinmyopatie (včetně
myozitidy)2,
rhabdomyolýza2,
lupus-like
syndrom2,
ruptura svaluartralgie2 imunitně
zprostředkovaná
nekrotizující
myopatie2,
poruchy šlach
někdy
komplikované
rupturou2,
myopatie/
rabdomyolýza(viz bod 4.4)
Poruchy ledvin a
močových cest
hematurie2
Stránka 13 z Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
gynekomast
ie
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
astenieúnavabolest na
hrudi3,
bolestastenie3;
periferní
edém edém
Vyšetření zvýšení
ALT
a/nebo
ASTzvýšení CPK
v krvi3;
zvýšení
gamma-
glutamyl-
transferázy3;
abnormální
test jaterních
funkcí
Frekvence výskytu bude u rosuvastatinu záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů
(glukosa nalačno ≥5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze v anamnéze).
Profil nežádoucích účinků u rosuvastatinu na základě údajů z klinických studií a rozsáhlého post-
marketingového sledování.
Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích s ezetimibem (v monoterapii nebo současně se
statinem) nebo ezetimibem buď samostatně, nebo se statinem, hlášené po uvedení na trh. Nežádoucí
účinky byly pozorovány u pacientů léčených ezetimibem (n=2396) s vyšší incidencí než u placeba
(n=1159) nebo u pacientů léčených ezetimibem v kombinaci se statinem (n=11308) s vyšší incidencí
než u samotného statinu (n=9361). Po uvedení na trh byly nežádoucí účinky odvozeny z hlášení
obsahujících ezetimib podávaný buď samostatně, nebo se statinem.
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je výskyt nežádoucích účinků častější při
zvyšování dávky přípravku.
Účinky na ledviny: U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin, byla při vyšetření moči pomocí
diagnostických proužků zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu. Změna z negativního nálezu,
resp. stopového množství bílkoviny na ++ či více křížů v určitém časovém období léčby byla
pozorována u méně než 1 % pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin 10 mg a 20 mg, a přibližně u
% pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin 40 mg. Při podávání dávky 20 mg byl zjištěn malý
vzestup proteinurie z negativního nálezu, resp. stopového množství na +. V průběhu pokračující léčby
došlo ve většině případů ke spontánnímu snížení, resp. vymizení proteinurie. Výsledky klinických studií
a post marketingového sledování neukázaly příčinnou souvislost mezi proteinurií a akutním nebo
progresivním onemocněním ledvin.
U pacientů, kteří užívali rosuvastatin, se vyskytla hematurie. Podle výsledků klinických studií je její
výskyt nízký.
Účinky na kosterní svalstvo: Při podávání rosuvastatinu v jakékoli dávce, zvláště pak v dávkách nad
20 mg byly hlášeny nežádoucí účinky na kosterní svalstvo, např. myalgie, myopatie (včetně myositidy)
a vzácně rhabdomyolýza s nebo bez akutního renálního selhání.
U pacientů užívajících rosuvastatin byl pozorován vzestup kreatinkinázy (CK) závislý na dávce. Ve
většině případů byl tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný. Pokud se hladina CK zvýší (>5x
ULN), léčbu je třeba přerušit (viz bod 4.4).
Účinky na játra: Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u malého počtu pacientů
užívajících rosuvastatin pozorován vzestup hladin transamináz závislý na dávce. Ve většině případů byl
Stránka 14 z tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný.
Při užívání některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky:
• sexuální dysfunkce
• výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zejména během dlouhodobé léčby (viz
bod 4.4).
Četnost hlášení případů rhabdomyolýzy, závažných nežádoucích renálních a hepatálních účinků
(většinou zvýšené hladiny jaterních transamináz) je vyšší při dávce 40 mg rosuvastatinu.
Laboratorní hodnoty
V kontrolovaných klinických studiích byla incidence klinicky významných zvýšení sérových
transamináz (ALT a/nebo AST ≥3x ULN, opakovaně) podobná u monoterapie ezetimibu (0,5 %) i
placeba (0,3 %). Ve studiích současného podávání byla incidence 1,3 % u pacientů léčených ezetimibem
spolu se statinem a 0,4 % u pacientů léčených samotným statinem. Tato zvýšení byla obecně
asymptomatická, nebyla spojena s cholestázou a vrátila se k normálu po ukončení terapie nebo při
pokračování léčby (viz bod 4.4).
V klinických studiích byla CPK >10x ULN hlášena u 4 z 1674 (0,2 %) pacientů při podávání samotného
ezetimibu oproti 1 ze 786 (0,1 %) pacientů při podávání placeba, a u 1 z 917 (0,1 %) pacientů při
podávání ezetimibu v kombinaci se statinem oproti 4 z 929 (0,4 %) pacientů při podávání samotného
statinu. Při užívání ezetimibu nedošlo ke zvýšenému výskytu myopatie ani rhabdomyolýzy ve srovnání
s hodnotami v odpovídajícím kontrolním rameni studie (placebo nebo samotný statin), (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Delipid Plus u dětí ve věku do 18 let nebyly ještě stanoveny (viz bod
5.1).
Rosuvastatin: V klinické studii u dětí a dospívajících, kterým byl podáván rosuvastatin po dobu
52 týdnů, bylo ve srovnání s klinickými studiemi u dospělých častěji pozorováno zvýšení hodnot CK
>10x ULN a svalové symptomy po cvičení nebo zvýšené fyzické aktivitě. V ostatních ohledech byl
bezpečnostní profil rosuvastatinu u dětí a dospívajících podobný jako u dospělých.
Ezetimib:
Pediatrická populace (ve věku 6 až 17 let)
Ve studii zahrnující pediatrické (6 až 10 let věku) pacienty s heterozygotní familiární nebo nefamiliární
hypercholesterolemií (n=138) bylo zvýšení ALT a/nebo AST (≥3násobek ULN, několikrát po sobě)
pozorováno u 1,1 % (1 pacient) pacientů léčených ezetimibem ve srovnání s 0 % ve skupině léčené
placebem. Neobjevilo se žádné zvýšení CPK (≥10násobek ULN). Nebyly hlášeny žádné případy
myopatie.
V samostatné studii zahrnující dospívající pacienty (ve věku 10 až 17 let) s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií (n=248) byla u 3 % pacientů (4 pacienti) léčených kombinací ezetimib/simvastatin
pozorováno zvýšení ALT a/nebo AST (≥3násobek ULN, několikrát po sobě) v porovnání se 2 %
(2 pacienti) ve skupině léčené simvastatinem v monoterapii; pokud jde o zvýšení CPK (≥10násobek
ULN), byla tato čísla v uvedeném pořadí 2 % (2 pacienti) a 0 %. Nebyly hlášeny žádné případy
myopatie. Tato hodnocení nebyla uspořádána k porovnání vzácných nežádoucích účinků.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
Stránka 15 z
4.9 Předávkování
O předávkování rosuvastatinem nejsou k dispozici žádné publikované údaje.
Neexistuje žádná specifická léčba předávkování rosuvastatinem.
Podávání ezetimibu v klinických studiích v dávce 50 mg/den 15 zdravým dobrovolníkům po dobu až
14 dnů nebo 40 mg/den 18 pacientům s primární hypercholesterolemií po dobu až 56 dní bylo celkově
dobře snášeno. U zvířat nebyla pozorována žádná toxicita po jednorázovém podání perorálních dávek
5000 mg/kg ezetimibu potkanům a myším a 3000 mg/kg psům.
Bylo hlášeno několik případů předávkování ezetimibem; většina nebyla spojena s nežádoucími účinky.
Hlášené nežádoucí účinky nebyly závažné.
V případě předávkování by měla být poskytnuta symptomatická a podpůrná léčba. Je nutné sledovat
funkce jater a hladinu kreatinkinázy. Hemodialýza pravděpodobně nemá význam.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující hladinu lipidů, inhibitory HMG-CoA reduktázy
v kombinaci s jinými léčivy ovlivňujícími hladinu lipidů
ATC kód: C10BA
Rosuvastatin
Mechanismus účinku
Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, který limituje
rychlost konverze 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor cholesterolu.
Primárním místem účinku rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán při snižování hladiny cholesterolu.
Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje vychytávání a
katabolismus LDL a inhibuje syntézu VLDL v játrech. Tím snižuje celkový počet VLDL a LDL částic.
Farmakodynamické účinky
Rosuvastatin snižuje zvýšenou hladinu LDL-cholesterolu, celkového cholesterolu a triglyceridů a
zvyšuje hladinu HDL-cholesterolu. Rosuvastatin také snižuje ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG
a zvyšuje ApoA-I (viz Tabulka níže). Rosuvastatin také snižuje poměr LDL-C/HDL-C, celkový C/HDL-
C, nonHDL-C/HDL-C a ApoB/ApoA-I.
Na dávce závislá odpověď pacientů s primární hypercholesterolemií (typ IIa a IIb)
(upravená průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty)
Dávka N LDL-C Celkový C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 5 mg 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 10 mg 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 20 mg 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 40 mg 18 -63 -46 10 -28 -60 -54
Terapeutická odpověď se projeví v průběhu jednoho týdne od počátku léčby a 90 % maximální
odpovědi je dosaženo během 2 týdnů. Maximální odpovědi je obvykle dosaženo v průběhu 4 týdnů a
udržuje se dále.
Ezetimib
Stránka 16 z Mechanismus účinku
Ezetimib patří mezi hypolipidemické látky nové skupiny, které selektivně inhibují intestinální absorpci
cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů. Ezetimib je účinný po perorálním podání a má
mechanismus účinku, který se liší od mechanismu účinku jiných skupin látek snižujících hladiny
cholesterolu (např. statiny, sekvestranty žlučových kyselin [pryskyřice], deriváty kyseliny fibrové a
rostlinné stanoly). Molekulárním cílem ezetimibu je přenašeč sterolu, Niemann-Pick C1-Like (NPC1L1), který je odpovědný za intestinální absorpci cholesterolu a fytosterolů.
Ezetimib se lokalizuje v kartáčovém lemu tenkého střeva a inhibuje absorpci cholesterolu, což vede ke
snížení přísunu cholesterolu ze střev do jater; statiny snižují syntézu cholesterolu v játrech a tyto
rozdílné mechanismy společně zajišťují komplementární snížení hladiny cholesterolu. Ve dvoutýdenní
klinické studii u 18 pacientů s hypercholesterolemií inhiboval ezetimib intestinální absorpci
cholesterolu ve srovnání s placebem o 54 %.
Farmakodynamické účinky
Byla provedena řada preklinických studií s cílem zjistit selektivitu ezetimibu při inhibici absorpce
cholesterolu. Ezetimib inhiboval absorpci [14C]-cholesterolu bez účinku na absorpci triglyceridů,
mastných kyselin, žlučových kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu nebo v tucích rozpustných
vitaminů A a D.
Epidemiologické studie prokázaly, že kardiovaskulární morbidita a mortalita se mění přímo úměrně
s hladinou celkového cholesterolu a LDL-C, a nepřímo úměrně s hladinou HDL-C.
Podávání ezetimibu se statinem je účinné při snižování rizika kardiovaskulárních příhod u pacientů
s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem (AKS) v anamnéze.
Současné podávání rosuvastatinu a ezetimibu
Klinická účinnost a bezpečnost
Šestitýdenní randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie s paralelními skupinami hodnotila
bezpečnost a účinnost ezetimibu (10 mg) přidaného ke stabilní terapii rosuvastatinem ve srovnání
s titrací dávky rosuvastatinu od 5 do 10 mg nebo od 10 do 20 mg (n = 440). Souhrnné údaje ukázaly, že
ezetimib přidaný ke stabilní dávce rosuvastatinu 5 mg nebo 10 mg snížil hladinu LDL cholesterolu o
21 %. Naproti tomu zdvojnásobení dávky rosuvastatinu na 10 mg nebo 20 mg snížilo hladinu LDL
cholesterolu o 5,7 % (rozdíl mezi skupinami 15,2 %, p<0,001). Ezetimib a rosuvastatin 5 mg snížily
hladinu LDL cholesterolu více než rosuvastatin 10 mg (rozdíl 12,3 %, p<0,001) a ezetimib a
rosuvastatin 10 mg snížily hladinu LDL cholesterolu více než rosuvastatin 20 mg (rozdíl 17,5 %,
p<0,001).
Šestitýdenní randomizovaná studie byla navržena tak, aby zjistila účinnost a bezpečnost rosuvastatinu
40 mg podávaného samostatně nebo v kombinaci s ezetimibem 10 mg u pacientů s vysokým rizikem
ischemické choroby srdeční (n=469). Cílové hodnoty LDL cholesterolu podle kritéria ATP III dosáhlo
významně více pacientů užívajících rosuvastatin s ezetimibem než pacientů užívajících samotný
rosuvastatin (<100 mg/dl, 94,0 % oproti 79,1 %, p<0,001). Rosuvastatin 40 mg byl u této vysoce
rizikové populace účinný při zlepšení aterogenního lipidového profilu.
Randomizovaná, otevřená, dvanáctitýdenní studie zkoumala míru snížení LDL ve všech ramenech léčby
(rosuvastatin 10 mg/ezetimib 10 mg, rosuvastatin 20 mg/ezetimib 10 mg, simvastatin 40 mg/ezetimib
10 mg, simvastatin 80 mg/ezetimib 10 mg). Snížení LDL u kombinace s nízkými dávkami rosuvastatinu
oproti výchozí hodnotě bylo 59,7 %, což bylo výrazně lepší než u kombinace s nízkými dávkami
simvastatinu 55,2 % (p<0,05). Léčba kombinací s vysokými dávkami rosuvastatinu snižuje LDL
cholesterol o 63,5 % ve srovnání s poklesem o 57,4 % u kombinace s vysokými dávkami simvastatinu
(p<0,001).
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
Stránka 17 z s přípravkem Delipid Plus u všech podskupin pediatrické populace v léčbě zvýšené hladiny cholesterolu
(viz bod 4.2 informace o pediatrickém použití).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Kombinovaná terapie rosuvastatinem a ezetimibem
Současné užívání 10 mg rosuvastatinu a 10 mg ezetimibu mělo za následek 1,2násobné zvýšení hodnoty
AUC rosuvastatinu u jedinců s hypercholesterolemie. Pokud jde o nežádoucí účinky, nelze vyloučit
farmakodynamické interakce mezi rosuvastatinem a ezetimibem.
Rosuvastatin
Absorpce: Maximální plazmatické koncentrace rosuvastatinu je dosaženo asi za 5 hodin po perorálním
podání. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 20 %.
Distribuce: Rosuvastatin se do značné míry vychytává v játrech, primárním místě biosyntézy
cholesterolu a clearance LDL-C. Distribuční objem rosuvastatinu je přibližně 134 litrů. Přibližně 90 %
rosuvastatinu se váže na plazmatické bílkoviny, především albumin.
Biotransformace: Rosuvastatin je částečně metabolizován (asi 10 %). Studie in vitro zaměřené na
metabolismus s použitím lidských hepatocytů ukazují, že rosuvastatin je slabým substrátem pro
metabolismus zprostředkovaný cytochromem P450. Hlavním zúčastněným izoenzymem je CYP2C9,
v menší míře 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavní identifikované metabolity jsou N-desmetylmetabolit a lakton.
N-desmetylmetabolit je přibližně o 50 % méně účinný ve srovnání s rosuvastatinem, lakton je
považován za klinicky neúčinný. Inhibici HMG-CoA reduktázy v cirkulaci lze z více než 90 % vysvětlit
aktivitou rosuvastatinu.
Eliminace: Přibližně 90 % dávky rosuvastatinu se vyloučí v nezměněné formě stolicí (ve formě
absorbované a neabsorbované léčivé látky) a zbytek močí.
Přibližně 5 % se vylučuje v nezměněné formě močí. Poločas eliminace je asi 19 hodin. Poločas
eliminace se nezvětšuje s rostoucí dávkou přípravku. Geometrický průměr hodnoty plazmatické
clearance je přibližně 50 l/hod (koeficient variability 21,7 %).
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy zahrnuje hepatální absorpce rosuvastatinu
membránový přenašeč OATP-C. Tento přenašeč je důležitý pro jaterní eliminaci rosuvastatinu.
Linearita: Systémová expozice rosuvastatinu se zvyšuje v závislosti na dávce. Po podání opakovaných
denních dávek nebyly pozorovány změny ve farmakokinetických parametrech.
Zvláštní skupiny pacientů
Věk a pohlaví: U dospělých se neprojevil žádný klinicky významný vliv věku nebo pohlaví na
farmakokinetiku rosuvastatinu. Expozice u dětí a dospívajících s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií se zdá být podobná nebo nižší než u dospělých pacientů s dyslipidemií (viz
„Pediatrická populace“ níže).
Rasa: Farmakokinetické studie ukázaly přibližně dvojnásobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax u
populace asijského původu (Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci a Korejci) ve srovnání s příslušníky
bělošské populace. Indové mají přibližně 1,3násobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax.
Populační farmakokinetická analýza neodhalila klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice mezi
příslušníky bělošské a černošské populace.
Porucha funkce ledvin: V klinickém hodnocení u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin
bylo zjištěno, že mírná až středně těžká porucha funkce ledvin neměla vliv na plazmatické koncentrace
rosuvastatinu nebo N-desmetylmetabolitu. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
(ClCr 30 ml/min) byl zjištěn trojnásobný vzestup plazmatických koncentrací rosuvastatinu a
Stránka 18 z devítinásobný vzestup koncentrací N-desmetylmetabolitu ve srovnání se zdravými dobrovolníky.
Plazmatické koncentrace rosuvastatinu v ustáleném stavu u jedinců na hemodialýze byly přibližně o
50 % vyšší v porovnání se zdravými dobrovolníky.
Porucha funkce jater: Ve studii u pacientů s různým stupněm poruchy funkce jater nebyla prokázána
zvýšená expozice rosuvastatinu u jedinců s Child-Pugh skóre 7 a méně. U dvou jedinců s Child-Pugh
skóre 8 a 9 byla systémová expozice rosuvastatinu nejméně dvojnásobná ve srovnání s jedinci s nižším
Child-Pugh skóre.
Nejsou žádné zkušenosti u pacientů s Child-Pugh skóre vyšším než 9.
Genetické polymorfismy: Dispozice inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně rosuvastatinu, zahrnuje
OATP1B1 a BCRP transportní proteiny. U pacientů s SLCO1B1 (OATP1B1) a/nebo ABCG2 (BCRP)
genetickým polymorfismem existuje riziko zvýšené expozice rosuvastatinu. Individuální polymorfismy
SLCO1B1 c.521CC a ABCG2 c.421AA jsou spojeny s vyšší expozicí rosuvastatinu (AUC) v porovnání
s genotypy SLCO1B1 c.521TT nebo ABCG2 c.421CC. Tato specifická genotypizace není běžně
v klinické praxi diagnostikována, ale u pacientů, u kterých je známo, že mají tyto typy polymorfismů,
se doporučuje nižší dávka rosuvastatinu.
Pediatrická populace: Dvě farmakokinetické studie s rosuvastatinem (podávaným v tabletách) u
pediatrické populace s heterozygotní familiární hypercholesterolemií ve věku 10−17 nebo 6−17 let
(celkem 214 pacientů) prokázaly, že expozice pediatrických pacientů se zdá být srovnatelná s expozicí
dospělých pacientů nebo je menší než expozice dospělých pacientů. Expozice rosuvastatinu byla
predikovatelná s ohledem na dávku a čas po dobu 2 roků.
Ezetimib
Absorpce: Po perorálním podání se ezetimib rychle vstřebává a ve velké míře se váže na farmakologicky
aktivní fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Průměrných maximálních plazmatických
koncentrací (Cmax) se dosahuje během 1 až 2 hodin u ezetimib-glukuronidu a 4 až 12 hodin u ezetimibu.
Absolutní biologickou dostupnost ezetimibu nelze určit, protože látka je prakticky nerozpustná ve
vodných médiích vhodných pro injekční podání.
Současné podávání jídla (jídla s vysokým obsahem tuků nebo bez tuku) nemělo na perorální biologickou
dostupnost ezetimibu žádný vliv. Ezetimib lze podávat s jídlem i bez jídla.
Distribuce: Ezetimib a ezetimib-glukuronid se vážou z 99,7 % a 88 až 92 % na bílkoviny v lidské
plazmě (v uvedeném pořadí).
Biotransformace: Ezetimib je metabolizován převážně v tenkém střevě a v játrech cestou konjugace
s glukuronidem (reakce II. fáze), s následným vyloučením žlučí. Minimální oxidativní metabolismus
(reakce I. fáze) byl pozorován u všech hodnocených živočišných druhů. Ezetimib a ezetimib-glukuronid
jsou hlavními látkami vznikajícími z léčivé látky, které lze zjistit v plazmě, a představují přibližně
10 až 20 % a 80 až 90 % celkového množství léčivé látky v plazmě (v uvedeném pořadí). Jak ezetimib,
tak i ezetimib-glukuronid se pozvolna vylučují z plazmy s prokazatelnou významnou enterohepatální
recyklací. Poločas pro ezetimib a ezetimib-glukuronid je přibližně 22 hodin.
Eliminace: Po perorálním podání 14C-ezetimibu (20 mg) lidem představoval celkový ezetimib přibližně
93 % celkové radioaktivity v plazmě. Přibližně 78 % a 11 % podané radioaktivity bylo v průběhu
desetidenního sběrného období izolováno ze stolice a z moči (v uvedeném pořadí). Po 48 hodinách
nebyly v plazmě žádné detekovatelné hladiny radioaktivity.
Zvláštní skupiny pacientů
Věk a pohlaví: Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u starších osob (≥65 let) přibližně
dvakrát vyšší než u mladých osob (18 až 45 let). Snížení LDL-C a profil bezpečnosti u starších a
mladých jedinců léčených ezetimibem jsou srovnatelné. Proto není nutno dávku u starších jedinců nijak
upravovat.
Stránka 19 z Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u žen mírně vyšší (přibližně o 20 %) než u mužů. U
mužů i u žen léčených ezetimibem jsou snížení koncentrace LDL-C a profil bezpečnosti srovnatelné.
Proto není nutno dávku na základě pohlaví upravovat.
Porucha funkce ledvin: Po jednorázové dávce 10 mg ezetimibu pacientům se závažným onemocněním
ledvin (n=8; průměrná hodnota ClCr≤30 ml/min/1,73 m2), byla průměrná hodnota AUC pro celkový
ezetimib ve srovnání se zdravými jedinci (n=9) zvětšená přibližně 1,5krát. Tento výsledek není
považován za klinicky významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutno dávku nijak
upravovat.
Další pacient v dané studii (po transplantaci ledviny, který dostával více přípravků, včetně cyklosporinu)
vykazoval 12násobně větší expozici celkovému ezetimibu.
Porucha funkce jater: Po jednorázové dávce 10 mg ezetimibu se průměrná AUC pro celkový ezetimib
u pacientů s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre 5 až 6) zvětšila ve srovnání se zdravými
jedinci přibližně 1,7krát. Ve čtrnáctidenní studii s více dávkami (10 mg denně) u pacientů se středně
závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre 7 až 9) byla průměrná hodnota AUC pro celkový
ezetimib 1. a 14. den přibližně čtyřnásobná ve srovnání se zdravými jedinci. U pacientů s mírnou
poruchou funkce jater není nutno dávku nijak upravovat. Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené
expozice ezetimibu u pacientů se středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh
skóre >9) se nedoporučuje těmto pacientům přípravek Delipid Plus podávat (viz bod 4.4).
Pediatrická populace: Farmakokinetika ezetimibu je u dětí ≥6 let věku i u dospělých podobná.
Farmakokinetické údaje pro pediatrickou populaci <6 let věku nejsou k dispozici. Klinické zkušenosti
u pediatrických a dospívajících pacientů zahrnují pacienty s HoFH nebo HeFH nebo sitosterolemií
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Ve studiích kombinované terapie ezetimibem a statiny byly pozorovány toxické účinky v podstatě stejné
jako účinky normálně dávané do souvislosti se statiny. Některé z toxických účinků byly výraznější než
ty, které byly pozorovány během léčby samotnými statiny. To se připisuje farmakokinetickým a
farmakodynamickým interakcím při kombinované terapii. V klinických studiích k těmto interakcím
nedocházelo. Myopatie se vyskytly u potkanů pouze po expozici dávkám několikanásobně vyšším, než
je terapeutická dávka pro člověka (přibližně 20násobek hodnoty AUC pro statiny a 500 až 2000násobek
hodnoty AUC pro aktivní metabolity).
V řadě analýz in vivo a in vitro nevykazoval ezetimib, podávaný samostatně nebo v kombinaci se
statiny, žádný genotoxický potenciál. Dlouhodobé testy karcinogenity ezetimibu byly negativní.
Současné podávání ezetimibu a statinů nebylo u potkanů teratogenní. U březích samic králíků byl
pozorován malý počet skeletálních deformit (srůst hrudních a kaudálních žeber, zmenšený počet
kaudálních žeber).
Rosuvastatin: Předklinické údaje nenasvědčují žádnému zvláštnímu nebezpečí pro člověka na základě
konvenčních bezpečnostních farmakologických studií, studií genotoxicity a karcinogenního potenciálu.
Nebyly hodnoceny specifické testy účinků na hERG. Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány
v klinických studiích, ale pozorované u zvířat při úrovních expozice podobných úrovním klinické
expozice, byly následující: ve studiích toxicity po opakovaném podání byly pravděpodobně v důsledku
farmakologického účinku rosuvastatinu pozorovány histopatologické změny na játrech u myší, potkanů
a v menším rozsahu s účinkem na žlučník psů, ale nikoliv opic. Dále byla při vyšším dávkování
pozorována testikulární toxicita u psů a opic. Reprodukční toxicita byla pozorována u potkanů,
doprovázená nižším počtem mláďat ve vrhu, nižší hmotností vrhů a sníženým přežíváním mláďat. Tyto
účinky byly pozorovány při systémové expozici samic toxickým dávkám, které několikanásobně
převyšovaly úroveň terapeutické expozice u lidí.
Ezetimib: Studie se zvířaty hodnotící chronickou toxicitu ezetimibu nezjistily žádné cílové orgány pro
toxické účinky. U psů, jimž byl podáván po dobu 4 týdnů ezetimib (≥0,03 mg/kg/den), se koncentrace
cholesterolu ve žlučníkové žluči zvýšila 2,5 až 3,5krát. V jednoleté studii u psů, kteří dostávali dávky
Stránka 20 z až 300 mg/kg/den, však nebyla pozorována zvýšená incidence cholelitiázy ani jiné hepatobiliární
účinky. Význam těchto dat pro člověka není znám. Litogenní riziko spojené s terapeutickým užíváním
ezetimibu nelze vyloučit.
Ezetimib neměl žádný vliv na plodnost samců ani samic potkanů, ani se neprojevil jako teratogenní u
potkanů nebo králíků, ani neovlivňoval prenatální a postnatální vývoj. U březích samic potkanů a
králíků, jimž byly podány opakovaně dávky 1000 mg/kg/den, procházel ezetimib placentární bariérou.
Současné podávání ezetimibu s lovastatinem vedlo k embryoletálním účinkům.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tobolky
Silicifikovaná mikrokrystalická celulosa 90 (obsahuje mikrokrystalickou celulosu (E460) a koloidní
bezvodý oxid křemičitý (E 551))
Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551)
Magnesium-stearát (E 572)
Povidon (E 1201)
Sodná sůl kroskarmelosy (E 468)
Mikrokrystalická celulosa (E 460)
Mannitol (E 421)
Natrium-lauryl-sulfát (E 514)
Částečně substituovaná hyprolosa (E 463)
Obal tobolky
Delipid Plus 10 mg/10 mg tvrdé tobolky:
Víčko a tělo tobolky: žlutý oxid železitý (E 172), oxid titaničitý (E 171), želatina
Delipid Plus 20 mg/10 mg tvrdé tobolky:
Víčko tobolky: červený oxid železitý (E 172), oxid titaničitý (E 171), žlutý oxid železitý (E 172),
želatina
Tělo tobolky: žlutý oxid železitý (E 172), oxid titaničitý (E 171), želatina
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte přípravek v původním obalu, aby byl chráněn před světlem a vlhkostí.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Balení po 10, 28, 30, 56, 60, 84, 90 tvrdých tobolkách v blistru tvarovaném za studena
(OPA/Al/PVC//Al).
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním
Stránka 21 z
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Egis Pharmaceuticals PLC
1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.
Maďarsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Delipid Plus 10 mg/10 mg: 31/354/14-C
Delipid Plus 20 mg/10 mg: 31/355/14-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 1.10.Datum posledního prodloužení registrace: 7.3.
10. DATUM REVIZE TEXTU
10. 3.
Více o léku Delipid plus
Delipid plus
薬局からのオファーでの商品の選択
