Sp. zn. sukls210619/2020
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Cinacalcet STADA 30 mg potahované tablety
Cinacalcet STADA 60 mg potahované tablety
Cinacalcet STADA 90 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Cinacalcet STADA 30 mg potahované tablety:
Jedna potahovaná tableta obsahuje cinacalcetum 30 mg (jako cinacalceti hydrochloridum 33,067 mg).
Cinacalcet STADA 60 mg potahované tablety:
Jedna potahovaná tableta obsahuje cinacalcetum 60 mg (jako cinacalceti hydrochloridum 66,133 mg).
Cinacalcet STADA 90 mg potahované tablety:
Jedna potahovaná tableta obsahuje cinacalcetum 90 mg (jako cinacalceti hydrochloridum 99,200 mg).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Cinacalcet STADA 30 mg potahované tablety
Oválné, bikonvexní, zelené potahované tablety o rozměrech přibližně 10,1 mm x 5,2 mm.
Cinacalcet STADA 60 mg potahované tablety
Oválné, bikonvexní, zelené potahované tablety s rýhou na jedné straně, o rozměrech přibližně 14,6 mm
x 6,8 mm.
Půlicí rýha není určena k rozlomení tablety.
Cinacalcet STADA 90 mg potahované tablety
Oválné, bikonvexní, zelené potahované tablety o rozměrech přibližně 16,4 mm x 7,7 mm.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Sekundární hyperparatyreóza
Dospělí
Léčba sekundární hyperparatyreózy (HPT) u dialyzovaných pacientů v konečném stádiu renálního
onemocnění (ESRD).
Pediatrická populace
Léčba sekundární hyperparatyreózy (HPT) u dialyzovaných dětí ve věku 3 let a starších v konečném
stádiu renálního onemocnění (ESRD), u kterých není sekundární HPT dostatečně kontrolována
standardní léčbou (viz bod 4.4).
Podle potřeby může být Cinacalcet STADA součástí léčebného režimu spolu s vazači fosfátů a/nebo
s deriváty vitaminu D (viz bod 5.1).
Karcinom příštítných tělísek a primární hyperparatyreóza u dospělých
Snížení hyperkalcemie u pacientů:
• s karcinomem příštítných tělísek
• s primární HPT, u kterých by byla na základě sérových hladin kalcia (podle příslušných
doporučení pro léčbu) indikována paratyreoidektomie, ale u nichž je nevhodná z klinického
hlediska nebo je kontraindikována.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Sekundární hyperparatyreóza
Dospělí a starší pacienti (> 65 let)
Doporučená počáteční dávka pro dospělé je 30 mg jednou denně. Cinacalcet STADA se má titrovat
každé 2 až 4 týdny do maximální dávky 180 mg jednou denně tak, aby bylo u dialyzovaných pacientů
dosaženo cílové hladiny parathormonu (PTH) 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) při vyšetřování
intaktního PTH (iPTH). Hladina PTH má být vyšetřena nejméně 12 hodin po podání přípravku
Cinacalcet STADA, s odkazem na aktuální doporučení léčby.
Hladinu PTH je třeba vyšetřit 1 až 4 týdny po zahájení léčby nebo po úpravě dávky přípravku Cinacalcet
STADA. Dále je třeba PTH kontrolovat přibližně každé 1-3 měsíce během udržovací léčby. Ke
stanovení hladiny PTH lze použít měření intaktního PTH (iPTH) nebo bio-intaktního PTH (biPTH);
léčba přípravkem Cinacalcet STADA nemění poměr mezi iPTH a biPTH.
Úprava dávky na základě hladin kalcia v séru
Hladiny korigovaného sérového kalcia mají být měřeny a monitorovány a mají být stejné nebo vyšší než
dolní hranice normálního rozmezí před podáním první dávky přípravku Cinacalcet STADA (viz bod
4.4). Rozmezí normálních hladin kalcia se může lišit v závislosti na metodách, které používá místní
laboratoř.
Při titrování dávky je potřeba hladinu kalcia v séru často sledovat, kalcium v séru má být vyšetřeno do
týdne po zahájení léčby přípravkem Cinacalcet STADA nebo po úpravě dávky. Po dosažení udržovací
dávky má být hladina kalcia v séru měřena přibližně jednou za měsíc. V případě, že hladiny
korigovaného sérového kalcia klesnou pod 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) a/nebo se objeví příznaky
hypokalcemie, je doporučeno následující opatření:
Korigovaná sérová hladina kalcia nebo
klinické příznaky hypokalcemie
Doporučení
< 8,4 洀术摬 (水) mmol/l) a > 7,5 洀术摬
⠱Ⰰ㤀 浭漀氀/l), nebo při klinických příznacích
桹瀀潫愀氀挀攀洀椀攀
䐀氀攀氀椀湩挀毩桯⁰潳漀畺攀滭潨潵 拽琀 灲漠zvýšení
珩爀漀瘀氀愀搀椀渀礀愀氀挀椀愀 použity vazače fosfátů
obsahující kalcium, steroly vitaminu D a/nebo
úprava koncentrace kalcia v dialyzačním roztoku.
< 8,4 洀术摬 ⠲Ⰰ mmol/l) a > 7,5 洀最用氠
⠱Ⰰ㤀 mmol/l) nebo pokud příznaky
hypokalcemie přetrvávají i přes snahu
zvýšit hladiny sérového kalcia
Sn t å L W Q H E R S H U X ãit S R G i Y i Q t S t S U D Y N X Cinacalcet
STADA.
≤ 7,5 洀最用氠⠀Ⰰ㤀 浭漀氀/l) nebo pokud příznaky
hypokalcemie přetrvávají a dávku vitaminu D
není možné zvýšit
Přeruš楴 podávání přípravku 䌀椀渀愀挀愀氀挀攀琀 匀吀䅄䄀Ⰰ
摯欀畤爀潶氀愀摩湹 欀愀氀挀椀愀 湥摯猀栀湯甀
㠀Ⰰ 洀术摬 (水) 洀浯氀一氀⤀一湥扯潫畤攀畳琀潵热
příznaky hypokalcemie.
Léčba má být znovu zahájena použitím
druhé nejnižší dávky přípravku Cinacalcet
STADA.
Pediatrická populace
Korigovaná hladina sérového kalcia má být před podáním první dávky cinakalcetu na úrovni horní
hranice referenčního intervalu specifikovaného podle věku nebo nad ní, a má se pečlivě sledovat (viz
bod 4.4). Normální rozmezí hladin kalcia se liší v závislosti na metodách používaných místní laboratoří
a věku dítěte/pacienta.
Doporučená zahajovací dávka u dětí ve věku ≥ 3 roky až < 18 let je ≤ 0,20 mg/kg jednou denně na
základě suché hmotnosti pacienta (viz tabulka 1).
Dávka může být zvýšena, aby se dosáhlo požadovaného cílového rozmezí iPTH. Dávka má být postupně
zvyšována prostřednictvím dostupných úrovní dávek (viz tabulka 1), ne častěji než každé 4 týdny.
Dávka může být zvýšena až na maximální dávku 2,5 mg/kg/den, která nesmí překročit celkovou denní
dávku 180 mg.
Tabulka 1. Denní dávka cinakalcetu u pediatrických pacientů
Suchá hmotnost pacienta (kg) Úvodní dávka (mg) Dostupné sekvenční úrovně dávek
(mg)
10 až < 12,5 1 1; 2,5; 5; 7,5; 10 a ≥ 12,5 až < 25 2,5 2,5; 5; 7,5; 10; 15 a ≥ 25 až < 36 5 5; 10; 15; 30 a ≥ 36 až < 50 5 5; 10; 15; 30; 60 a ≥ 50 až < 75 10 10; 15; 30; 60; 90 a ≥ 75 15 15; 30; 60; 90; 120 a
Poznámka
Pro děti, které potřebují dávku nižší než 30 mg, nebo které nejsou schopny polykat tablety, jsou
k dispozici jiné síly/lékové formy cinakalcetu.
Úprava dávky na základě hladin PTH
Hodnoty PTH mají být posouzeny nejméně za 12 hodin po podání cinakalcetu, a hodnoty iPTH mají být
měřeny 1 až 4 týdny po zahájení léčby nebo úpravě dávky cinakalcetu.
Dávka má být upravena na základě iPTH, jak je uvedeno níže:
• Pokud je iPTH < 150 pg/ml (15,9 pmol/l) a ≥ 100 pg/ml (10,6 pmol/l), je třeba snížit dávku
cinakalcetu na další nižší dávku.
• Pokud je iPTH < 100 pg/ml (10,6 pmol/l), má se léčba cinakalcetem ukončit; léčbu je možné
znovu zahájit další nižší dávkou, jakmile je iPTH > 150 pg/ml (15,9 pmol/l). Pokud byla léčba
cinakalcetem přerušena po dobu delší než 14 dní, je zapotřebí ji znovu zahájit doporučenou
počáteční dávkou.
Úprava dávky na základě hladin vápníku v séru
Hladina sérového kalcia má být změřena do 1 týdne po zahájení léčby nebo úpravě dávky cinakalcetu.
Jakmile je stanovena udržovací dávka, doporučuje se týdenní měření sérového kalcia. Hladiny sérového
kalcia u pediatrických pacientů mají být udržovány v normálním rozmezí. Pokud se hladina sérového
kalcia sníží pod normální rozmezí, nebo se vyskytnou příznaky hypokalcemie, je třeba učinit vhodné
kroky pro úpravu dávky, jak je uvedeno v tabulce 2 níže:
Tabulka 2: Úprava dávky u pediatrických pacientů ve věku ≥ 3 až < 18 let
Korigovaná sérová hladina kalcia
nebo klinické příznaky hypokalcemie
Doporučení pro dávkování
Korigovaná hladina kalcia v séru je
stejná nebo nižší než dolní limit
normální hodnoty stanovené podle
věku
nebo
pokud se objeví příznaky hypokalcemie
bez ohledu na hladinu kalcia.
8 N R Q þ L W O p þ E X F L Q D N D O F H W H P.*
Podat doplňky kalcia, fosfátové vazače obsahující
kalcium a/nebo steroly vitaminu D, jak je klinicky
indikováno.
Celkový korigovaný sérový vápník je
vyšší než dolní limit normální hodnoty
stanovené dle věku, a současně
příznaky hypokalcemie byly vyřešeny.
Léčbu je třeba 稀渀漀瘀甀⁺愀栀ájit další nižší dávkou. Pokud
byla léčba cinakalcetem přerušena po dobu delší než dní, má se znovu zahájit doporučenou počáteční dávkou.
Pokud pacient před ukončením léčby dostával nejnižší
dávku (1 mg/den), léčbu je třeba znovu zahájit stejnou
dávkou (1 mg/den).
* Pokud byla léčba zastavena, má se korigovaný sérový vápník změřit během 5 až 7 dnů
Bezpečnost a účinnost cinakalcetu u dětí ve věku do 3 let pro léčbu sekundární hyperparatyreózy
nebyla stanovena. Nejsou dostupné dostatečné údaje.
Poznámka
Pro děti, které potřebují dávku nižší než 30 mg, nebo které nejsou schopny polykat tablety, jsou
k dispozici jiné síly/lékové formy cinakalcetu.
Karcinom příštítných tělísek a primární hyperparatyreóza
Dospělí a starší pacienti (> 65 let)
Doporučovaná počáteční dávka přípravku Cinacalcet STADA pro dospělé je 30 mg dvakrát denně.
Dávka přípravku Cinacalcet STADA má být upravována každé 2 až 4 týdny sekvenčním zvyšováním
dávek, od počátečních 30 mg dvakrát denně na 60 mg dvakrát denně až po 90 mg dvakrát denně,
v případě potřeby 90 mg třikrát až čtyřikrát denně tak, aby hladina sérového kalcia klesla na horní
hranici normálních hodnot nebo pod ní. Maximální dávka užívaná v klinických studiích činila 90 mg
čtyřikrát denně.
Hladina kalcia v séru má být změřena během 1 týdne po zahájení léčby nebo úpravě dávky přípravku
Cinacalcet STADA. Po dosažení udržovací dávky se má sérové kalcium měřit každé 2 až 3 měsíce. Při
titrování do maximální dávky přípravku Cinacalcet STADA má být hladina kalcia v séru pravidelně
sledována. Jestliže se nepodařilo udržet klinicky relevantní snížení sérového kalcia, je třeba zvážit
ukončení léčby přípravkem Cinacalcet STADA (viz bod 5.1).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost cinakalcetu u dětí v léčbě karcinomu příštítných tělísek a primární
hyperparatyreózy nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.
Porucha funkce jater
Zahajovací dávku není třeba měnit. U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater má
být Cinacalcet STADA používán s opatrností a během titrace dávky a při pokračující léčbě je třeba
pacienty pečlivě sledovat (viz body 4.4 a 5.2).
Způsob podání
Perorální podání.
Tablety se užívají celé a nesmí se žvýkat, drtit nebo dělit.
Doporučuje se užívat Cinacalcet STADA s jídlem nebo krátce po jídle, neboť studie prokázaly zvýšenou
biologickou dostupnost cinakalcetu, je-li užíván s jídlem (viz bod 5.2).
4.3 Kontraindikace
Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Hypokalcemie (viz body 4.2 a 4.4).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Sérové kalcium
U dospělých a pediatrických pacientů léčených cinakalcetem byly zaznamenány život ohrožující
příhody a fatální následky související s hypokalcemií. Hypokalcemie se může projevit parestéziemi,
bolestmi svalů, svalovými záškuby, tetanií nebo křečemi. Pokles sérového kalcia může rovněž
prodloužit QT interval, což může vést ke komorové arytmii. U pacientů léčených cinakalcetem byly
hlášeny případy prodloužení QT intervalu a komorové arytmie (viz bod 4.8). U pacientů s dalšími
rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu, jako jsou pacienti se známým vrozeným syndromem
dlouhého QT intervalu nebo užívající léky způsobující prodloužení QT intervalu, je třeba opatrnosti.
Vzhledem k tomu, že cinakalcet snižuje hladinu sérového kalcia, je třeba pacienty pečlivě sledovat
kvůli možnému výskytu hypokalcemie (viz bod 4.2). Sérové kalcium má být změřeno do 1 týdne
po zahájení léčby cinakalcetem nebo po úpravě dávky.
Dospělí
Léčba cinakalcetem nesmí být zahájena u pacientů s hladinou kalcia v séru pod spodní hranicí
normálního rozmezí (korigováno k albuminu).
U dialyzovaných pacientů s chronickým onemocněním ledvin, kterým byl podáván cinakalcet, mělo
přibližně 30 % pacientů alespoň jednu hodnotu sérového kalcia nižší než 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l).
Pediatrická populace
Léčba sekundární HPT cinakalcetem má být zahájena pouze u dětí od 3 let a starších s ESRD na
udržovací dialyzační terapii, u kterých není sekundární HPT dostatečně kontrolována standardní
léčbou, a s hladinou sérového kalcia na úrovni horní hranice referenčního intervalu specifikovaného
dle věku nebo nad ní.
Během léčby cinakalcetem je zapotřebí pečlivě sledovat sérové hladiny kalcia (viz bod 4.2) a
kontrolovat dodržování léčby pacientem. Pokud existuje podezření, že léčba není dodržována,
nemá se zahájit léčba cinakalcetem nebo zvyšovat dávka.
Před zahájením léčby cinakalcetem a během léčby je třeba zvážit rizika a přínos léčby a schopnost
pacienta dodržovat doporučení pro sledování a zvládání rizika hypokalcemie.
Je zapotřebí informovat pediatrické pacienty a/nebo jejich pečovatele o příznacích hypokalcemie
a o nutnosti dodržování pokynů týkajících se monitorování sérového kalcia, dávkování a způsobu
podání.
Nedialyzovaní pacienti s chronickým onemocněním ledvin
Cinakalcet není určen pro pacienty s chronickým onemocněním ledvin, kteří nejsou dialyzováni.
Klinické studie ukázaly, že u dospělých nedialyzovaných pacientů s chronickým onemocněním ledvin
léčených cinakalcetem je zvýšené riziko hypokalcemie (hladiny kalcia v séru < 8,4 mg/dl
[2,1 mmol/l]) v porovnání s dialyzovanými pacienty léčenými cinakalcetem, což může být způsobeno
nižšími výchozími hladinami kalcia a/nebo zbytkovou funkcí ledvin.
Křečové stavy
Případy křečových stavů byly hlášeny u pacientů léčených cinakalcetem (viz bod 4.8). Práh pro vznik
křečí se snižuje se signifikantním poklesem hladiny sérového kalcia. Proto mají být u pacientů léčených
cinakalcetem pečlivě sledovány hladiny sérového kalcia, obzvlášť u pacientů s křečemi v anamnéze.
Hypotenze a/nebo zhoršení srdečního selhání
Případy hypotenze a/nebo zhoršení srdečního selhání byly hlášeny u pacientů se zhoršenou srdeční
funkcí, u kterých nemohl být zcela vyloučen kauzální vztah k cinakalcetu a které mohly být vyvolány
snížením sérových hladin kalcia (viz bod 4.8).
Souběžné podávání s jinými léčivými přípravky
Cinakalcet je třeba podávat s opatrností pacientům, kteří užívají další léky snižující hladiny sérového
kalcia. Sérová hladina kalcia se má pečlivě sledovat (viz bod 4.5).
Pacientům léčeným cinakalcetem se nemá podávat etelkalcetid. Souběžné podání může mít za následek
těžkou hypokalcemii.
Obecné
Jestliže jsou hladiny PTH dlouhodobě sníženy pod přibližně 1,5násobek horní hranice normy stanovené
analýzou iPTH, může vzniknout adynamická kostní choroba. Pokud hladina PTH u pacientů léčených
cinakalcetem klesne pod doporučené cílové rozmezí, je třeba dávku cinakalcetu a/nebo steroly vitaminu
D snížit nebo léčbu vysadit.
Hladiny testosteronu
U pacientů v konečném stádiu renálního onemocnění bývají hladiny testosteronu často pod normálním
rozmezím. V klinické studii u dospělých dialyzovaných pacientů s ESRD došlo k poklesu středních
hladin volného testosteronu po 6 měsících léčby o 31,3 % (medián) u pacientů léčených cinakalcetem,
a o 16,3 % u pacientů užívajících placebo. V otevřené následné studii nebylo během tříletého období u
pacientů léčených cinakalcetem zjištěno žádné další snížení koncentrace volného a celkového
testosteronu. Klinický význam těchto poklesů sérového testosteronu není znám.
Porucha funkce jater
Vzhledem k možnosti 2 až 4násobného zvýšení plazmatických hladin cinakalcetu u pacientů se středně
těžkou až těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughova klasifikace), je nezbytné, aby byl cinakalcet
u těchto pacientů podáván s opatrností a léčba byla pečlivě sledována (viz body 4.2 a 5.2).
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, je tedy v podstatě
„bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Léčivé přípravky, o kterých je známo, že snižují sérovou hladinu kalcia
Souběžné podávání cinakalcetu s jinými léčivými přípravky, o nichž je známo, že snižují sérové
kalcium, může vést ke zvýšenému riziku hypokalcemie (viz bod 4.4). Pacienti užívající cinakalcet nesmí
dostávat etelkalcetid (viz bod 4.4).
Účinek jiných léčiv na cinakalcet
Cinakalcet je částečně metabolizován enzymem CYP3A4. Současné podávání 200 mg ketokonazolu,
silného inhibitoru CYP3A4, dvakrát denně vyvolalo přibližně dvojnásobné zvýšení hladiny cinakalcetu.
Jestliže pacient užívající cinakalcet zahájí nebo ukončí léčbu silným inhibitorem (např. ketokonazol,
itrakonazol, telithromycin, vorikonazol, ritonavir) nebo induktorem (např. rifampicin) tohoto enzymu,
může být nutné upravit dávkování cinakalcetu.
Údaje získané in vitro ukazují, že cinakalcet je částečně metabolizován enzymem CYP1A2. Kouření
indukuje CYP1A2. Bylo zjištěno, že clearance cinakalcetu byla u kuřáků o 36-38 % vyšší než
u nekuřáků. Působení silných inhibitorů CYP1A2 (např. fluvoxamin, ciprofloxacin) na plazmatické
hladiny cinakalcetu nebylo studováno. Úprava dávky může být nezbytná, jestliže pacient začne nebo
skončí s kouřením, nebo pokud byla zahájena či ukončena současná léčba silnými inhibitory CYP1A2.
Calcium carbonicum: Současné podávání uhličitanu vápenatého (jednorázová dávka 1500 mg)
neovlivnilo farmakokinetiku cinakalcetu.
Sevelamer: Současné podávání sevelameru (2400 mg třikrát denně) neovlivnilo farmakokinetiku
cinakalcetu.
Pantoprazol: Současné podávání pantoprazolu (80 mg jednou denně) neovlivnilo farmakokinetiku
cinakalcetu.
Účinek cinakalcetu na jiná léčiva
Léčivé přípravky metabolizované enzymem P450 2D6 (CYP2D6): Cinakalcet je silným inhibitorem
CYP2D6. Úprava dávkování současně podávaných léků může být nezbytná, je-li cinakalcet podáván
s látkami s úzkým terapeutickým indexem, které se individuálně titrují a jsou převážně metabolizovány
prostřednictvím CYP2D6 (např. flekainid, propafenon, metoprolol, desipramin, nortriptylin,
klomipramin).
Desipramin: Současné podávání 90 mg cinakalcetu jedenkrát denně spolu s 50 mg desipraminu,
tricyklického antidepresiva metabolizovaného převážně působením CYP2D6, významně zvýšilo
expozici desipraminu, a to až 3,6násobně (90% interval spolehlivosti: 3,0; 4,4) u pacientů extenzivně
metabolizujících cestou CYP2D6.
Dextromethorfan: Opakované dávky 50 mg cinakalcetu zvýšily 11násobně AUC dextromethorfanu
v dávce 30 mg (primárně metabolizovaného působením CYP2D6) u pacientů extenzivně
metabolizujících cestou CYP2D6.
Warfarin: Opakované perorální podání cinakalcetu neovlivnilo farmakokinetiku nebo
farmakodynamiku warfarinu (podle vyšetření protrombinového času a koagulačního faktoru VII).
Absence účinku cinakalcetu na farmakokinetiku R- a S-warfarinu a nepřítomnost autoindukce při
opakovaném podávání nasvědčuje tomu, že u člověka není cinakalcet induktorem CYP3A4, CYP1Aani CYP2C9.
Midazolam: Současné podávání cinakalcetu (90 mg) a perorálního midazolamu (2 mg), který je
substrátem CYP3A4 a CYP3A5, nezměnilo farmakokinetiku midazolamu. Tato data naznačují, že
cinakalcet by neovlivnil farmakokinetiku léků metabolizovaných CYP3A4 a CYP3A5, jako jsou některá
imunosupresiva včetně cyklosporinu a takrolimu.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání cinakalcetu těhotným ženám. Studie na zvířatech
nenaznačují přímé škodlivé účinky na průběh těhotenství, porod nebo postnatální vývoj. Studie na
březích potkanech a králících neprokázaly žádné známky embryonální ani fetální toxicity s výjimkou
poklesu hmotnosti plodu u potkanů při dávkách toxických pro samici (viz bod 5.3). Cinakalcet se má
během těhotenství užívat pouze tehdy, pokud potenciální přínos ospravedlňuje potenciální riziko pro
plod.
Kojení
Není známo, zda je cinakalcet u člověka vylučován do mateřského mléka. U potkanů je cinakalcet
vylučován do mateřského mléka s vysokým poměrem mléko:plazma. Po pečlivém zvážení poměru
přínosu a rizika je třeba rozhodnout, zda přerušit kojení nebo terapii cinakalcetem.
Fertilita
Nejsou k dispozici klinické údaje týkající se účinku cinakalcetu na fertilitu. Ve studiích na zvířatech
nebyly účinky na fertilitu pozorovány.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
U pacientů užívajících cinakalcet byly hlášeny závratě a záchvaty, které mohou mít zásadní vliv na
schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.4).
4.8 Nežádoucí účinky
a) Souhrn bezpečnostního profilu
Sekundární hyperparatyreóza, karcinom příštítných tělísek a primární hyperparatyreóza
Na základě dostupných údajů od pacientů užívajících cinakalcet v placebem kontrolovaných studiích
a jednoramenných studiích byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky nauzea a zvracení. Nauzea
a zvracení byly lehké až středně těžké a u většiny pacientů přechodného charakteru. Přerušení terapie
kvůli výskytu nežádoucích účinků bylo především z důvodu nauzey a zvracení.
b) Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky, které lze alespoň pravděpodobně přisoudit léčbě cinakalcetem, zaznamenané v
placebem kontrolovaných studiích a jednoramenných studiích na podkladě prokázaného stanovení
příčinných souvislostí, jsou uvedeny níže za použití následující konvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥
1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (<
1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Četnosti výskytu nežádoucích účinků z kontrolovaných klinických studií a po uvedení přípravku na trh
jsou následující:
Třídy orgánových systémů
podle MedDRA
Četnost výskytu Nežádoucí účinek
Poruchy imunitního systému Časté* 䠀礀瀀攀爀獥渀稀椀琀椀瘀渀 爀攀愀欀挀攀
Poruchy metabolismu a výživy Časté 䄀湯爀攀硩攀
Snížená chuť k jídlu
倀潲畣栀礠湥爀瘀潶栀漠猀祳琀洀甀 Časté Křeče†
娀瘀爀愀ť
Parestézie
Bolest hlavy
Srdeční poruchy Ne渀⁺渀洀漀⨀ Zhoršení srdečního selhání†
Prodloužení QT intervalu
愀 komorová arytmie sekundárně
při hypokalcemii†
䌀癮 瀀潲畣栀礀 Časté 䠀祰潴攀湺攀
Respirační, hrudní a
洀攀摩愀猀琀椀满氀滭 灯爀畣栀礀
Časté Infekce horních cest dýchacích
䐀祳灮潥
Kašel
䜀愀猀琀爀潩湴攀猀琀椀满氀滭 灯爀畣桹 Velmi časté Nauzea
娀瘀爀愀挀攀渀
Časté 䐀礀獰攀瀀獩攀
Průjem
Bolest břicha
Bolest nadbřišku
Zácpa
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Vyrážka
倀漀爀甀挀栀礀瘀愀氀漀瘀漀獴攀爀渀
soustavy a pojivové tkáně
Časté 䴀礀愀汧楥
Svalové křeče
Bolest zad
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Časté Astenie
Vyšetření Časté Hypokalcemie†
Hyperkalemie
Snížené hladiny testosteronu†
†viz bod 4.*viz bod c
c) Popis vybraných nežádoucích účinků
Hypersenzitivní reakce
Po uvedení cinakalcetu na trh byly zaznamenány hypersenzitivní reakce zahrnující angioedém
a kopřivku. Frekvenci jednotlivých účinků včetně angioedému a kopřivky nelze z dostupných údajů
určit.
Hypotenze a/nebo zhoršení srdečního selhání
V rámci sledování bezpečnosti cinakalcetu po jeho uvedení na trh byly u pacientů se zhoršenou
srdeční funkcí hlášeny idiosynkratické případy hypotenze a/nebo zhoršení srdečního selhání.
Frekvenci těchto účinků nelze z dostupných údajů určit.
Prodloužení QT intervalu a komorová arytmie sekundárně při hypokalcemii
Po uvedení cinakalcetu na trh bylo zaznamenáno prodloužení QT intervalu a komorová arytmie
sekundárně při hypokalcemii; jejich frekvenci nelze z dostupných údajů určit (viz bod 4.4).
d) Pediatrická populace
Bezpečnost cinakalcetu v léčbě sekundární HPT u dialyzovaných pediatrických pacientů s ESRD byla
hodnocena ve dvou randomizovaných kontrolovaných studiích a jedné jednoramenné studii (viz bod
5.1). U všech pediatrických subjektů vystavených cinakalcetu v klinických studiích mělo celkem subjektů (24,1 %; 64,5 pacientů na 100 paciento-roků) alespoň jednu nežádoucí příhodu hypokalcemie.
Fatální následek byl hlášen v pediatrické klinické studii u pacienta s těžkou hypokalcemií (viz bod 4.4).
Cinakalcet má být u pediatrických pacientů používán pouze v případě, že potenciální přínos
ospravedlňuje potenciální riziko.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Dávky titrované až do 300 mg jednou denně podávané dospělým dialyzovaným pacientům, byly bez
nežádoucích účinků. Denní dávka 3,9 mg/kg byla předepsána pediatrickému dialyzovanému pacientovi
v klinické studii s následnou mírnou bolestí žaludku, nauzeou a zvracením.
Předávkování cinakalcetem může vyvolat hypokalcemii. V případě předávkování je třeba pacienta
sledovat kvůli možným známkám a příznakům hypokalcemie; terapie má být symptomatická a
podpůrná. Vzhledem k vysoké vazebné schopnosti cinakalcetu na bílkoviny není hemodialýza při
předávkování účinná.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující homeostázu vápníku, jiné antiparatyreoidální látky.
ATC kód: H05BX01.
Mechanismus účinku
Receptory citlivé na vápník na povrchu hlavních buněk příštítných tělísek jsou hlavním regulátorem
sekrece PTH. Cinakalcet je kalcimimetikum přímo snižující hladinu PTH zvyšováním citlivosti
kalciového receptoru na extracelulární kalcium. Pokles PTH je doprovázen poklesem hladiny kalcia v
séru.
Snížení hladiny PTH koreluje s koncentrací cinakalcetu.
Po dosažení ustáleného stavu zůstávají koncentrace kalcia v séru během intervalu mezi dávkami
konstantní.
Sekundární hyperparatyreóza
Dospělí
Byly provedeny tři 6měsíční, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované klinické studie, kterých se
zúčastnili dialyzovaní pacienti v ESRD s neléčenou sekundární HPT (n=1136). Demografické
a základní vstupní znaky byly reprezentativní pro populaci dialyzovaných pacientů se sekundární HPT.
Průměrná výchozí hladina iPTH ve všech třech studiích byla 733 pg/ml (77,8 pmol/l) ve skupinách
užívajících cinakalcet a 683 pg/ml (72,4 pmol/l) ve skupinách užívajících placebo. Šedesát šest procent
pacientů užívalo při vstupu do studie deriváty vitaminu D a více než 90 % užívalo vazače fosfátů.
Signifikantní pokles iPTH, součinu sérového kalcia a fosforu (Ca x P), kalcia a fosforu byl zaznamenán
u pacientů léčených cinakalcetem ve srovnání s pacienty léčenými placebem, kterým byla poskytnuta
standardní péče. Tyto výsledky byly konzistentní ve všech 3 studiích. V jednotlivých studiích bylo
cílového parametru (definovaného jako podíl pacientů s hladinou iPTH ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l))
dosaženo u 41 %, 46 %, resp. 35 % pacientů užívajících cinakalcet ve srovnání s 4 %, 7 %, resp. 6 %
pacientů užívajících placebo. Snížení hladiny iPTH o ≥ 30 % bylo dosaženo přibližně u 60 % pacientů,
kteří užívali cinakalcet, a tento účinek byl konzistentní u celého spektra výchozích hladin iPTH.
Průměrný pokles sérového Ca x P, kalcia a fosforu v jednotlivých studiích byl 14 %, 7 %, resp. 8 %.
Pokles iPTH a Ca x P přetrvával po dobu až 12 měsíců léčby. Cinakalcet snižoval iPTH, Ca x P, hladinu
kalcia a fosforu bez ohledu na výchozí hladiny iPTH nebo Ca x P, způsob dialýzy (peritoneální dialýza
versus hemodialýza), trvání dialýzy, nebo zda pacient užíval steroly vitaminu D, či nikoli.
Snížení hladiny PTH bylo spojeno s nesignifikantním poklesem markerů kostního metabolismu
(specifická kostní alkalická fosfatáza, N-telopeptid, obměna kostní hmoty [bone turnover] a kostní
fibróza). Podle post-hoc analýzy souhrnných údajů za 6 a 12 měsíců klinických studií byl Kaplan-
Meierův odhad pro zlomeniny kostí a paratyreoidektomie nižší ve skupině užívající cinakalcet ve
srovnání s kontrolní skupinou.
Klinické studie u nedialyzovaných pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD) a sekundární
HPT ukázaly, že u těchto pacientů cinakalcet snížil hladiny PTH podobně jako u dialyzovaných pacientů
v ESRD a se sekundární HPT. Nicméně účinnost, bezpečnost, optimální dávkování a léčebné cíle
u pacientů s renálním selháním před dialýzou nebyly stanoveny. Tyto studie ukazují, že pacienti
s chronickým onemocněním ledvin, kteří nejsou dialyzováni a užívají cinakalcet, jsou více ohroženi
hypokalcemií, než cinakalcetem léčení pacienti v ESRD, kteří jsou dialyzováni, což může být způsobeno
nižšími výchozími hladinami kalcia a/nebo přítomností zbytkové funkce ledvin.
EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet Therapy to Lower CardioVascular Events) byla randomizovaná,
dvojitě zaslepená klinická studie, která u 3883 dialyzovaných pacientů se sekundární hyperparatyreózou
a chronickým onemocněním ledvin hodnotila, zda léčba cinakalcetem ve srovnání s placebem snižuje
riziko úmrtí ze všech příčin a kardiovaskulárních příhod. Studie nedosáhla primárního cíle, tj.
neprokázala snížení rizika úmrtí ze všech příčin nebo kardiovaskulárních příhod, které zahrnovaly
infarkt myokardu, hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris, srdeční selhání nebo periferní vaskulární
příhodu (HR 0,93; 95% CI: 0,85; 1,02; p = 0,112). Po úpravě na výchozí charakteristiky byl HR v
sekundární analýze pro primární složený cíl 0,88; 95% CI: 0,79; 0,97.
Pediatrická populace
Účinnost a bezpečnost cinakalcetu v léčbě sekundární HPT u dialyzovaných pediatrických pacientů
v ESRD byla hodnocena ve dvou randomizovaných kontrolovaných studiích a v jedné
jednoramenné studii.
Studie 1 byla dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie se 43 pacienty ve věku 6 až < 18 let,
kteří byli randomizováni k užívání cinakalcetu (n = 22) nebo placeba (n = 21). Ve studii byla
24týdenní perioda titrace dávky následovaná 6týdenní fází hodnotící účinnost (EAP) a 30týdenním
otevřeným prodloužením. Průměrný výchozí věk při vstupu do studiebyl 13 let (rozmezí 6 až
18 let). Většina pacientů (91 %) užívala při vstupu do studie steroly vitaminu D. Průměrné výchozí
koncentrace iPTH (SD) při vstupu do studie byly 757,1 (440,1) pg/ml pro skupinu léčenou
cinakalcetem a 795,8 (537,9) pg/ml pro skupinu s placebem. Průměrné výchozí koncentrace (SD)
celkového korigovaného sérového kalcia při vstupu do studie byly 9,9 (0,5) mg/dl pro skupinu
léčenou cinakalcetem a 9,9 (0,6) mg/dl pro skupinu s placebem. Průměrná maximální denní dávka
cinakalcetu byla 1,0 mg/kg/den.
Procento pacientů, kteří dosáhli primárního cíle (≥ 30% snížení výchozí průměrné sérové hladiny
iPTH v průběhu EAP; týdny 25 až 30) bylo 55 % ve skupině léčené cinakalcetem a 19,0 % ve skupině
s placebem (p = 0,02). Průměrné hladiny sérového kalcia byly v průběhu EAP ve skupině léčené
cinakalcetem v normálním rozmezí. Tato studie byla předčasně ukončena kvůli úmrtí se závažnou
hypokalcemií ve skupině léčené cinakalcetem (viz bod 4.8).
Studie 2 byla otevřená studie s 55 pacienty ve věku 6 až < 18 let (průměr 13 let), kteří byli
randomizováni k užívání cinakalcetu spolu se standardní léčbou (SOC, n = 27) nebo pouze k
samotné SOC (n = 28). Většina pacientů (75 %) užívala při vstupu do studie steroly vitaminu D.
Průměrné výchozí koncentrace iPTH (SD) při vstupu do studie byly 946 (635) pg/ml pro skupinu
léčenou cinakalcetem + SOC, a 1228 (732) pg/ml pro skupinu léčenou samotnou SOC. Průměrné
výchozí koncentrace (SD) celkového korigovaného sérového kalcia při vstupu do studie byly 9,(0,6) mg/dl ve skupině léčené cinakalcetem + SOC a 9,8 (0,6) mg/dl pro skupinu se SOC. Dvacet
pět pacientů dostalo alespoň jednu dávku cinakalcetu a průměrná maximální denní dávka
cinakalcetu byla 0,55 mg/kg/den. Studie nedosáhla primárního cíle (≥ 30% snížení průměrné
výchozí plazmatické hladiny iPTH v průběhu EAP; týdny 17 až 20). Snížení ≥ 30 % průměrné
výchozí plazmatické hladiny iPTH v průběhu EAP bylo dosaženo u 22 % pacientů ve skupině
léčené cinakalcetem + SOC a u 32 % pacientů ve skupině se SOC.
Studie 3 byla 26týdenní, otevřená, jednoramenná bezpečnostní studie u pacientů ve věku 8 měsíců až
< 6 let (průměrný věk 3 roky). Pacienti s konkomitantní medikací, o které je známo, že prodlužuje
korigovaný QT interval, byli ze studie vyřazeni. Průměrná suchá hmotnost při vstupu do studie byla
12 kg. Počáteční dávka cinakalcetu byla 0,20 mg/kg. Většina pacientů (89 %) užívala při vstupu do
studie steroly vitaminu D.
Sedmnáct pacientů dostalo alespoň jednu dávku cinakalcetu a 11 pacientů dokončilo alespoň 12 týdnů
léčby. Nikdo ve věku 2-5 let neměl korigované sérové kalcium < 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l). Ve studii
byly koncentrace iPTH sníženy o ≥ 30 % z výchozích hodnot u 71 % (12 ze 17) pacientů.
Karcinom příštítných tělísek a primární hyperparatyreóza
V jedné studii užívalo cinakalcet 46 dospělých pacientů (29 s karcinomem příštítných tělísek a s primární HPT a závažnou hyperkalcemií, u kterých paratyreoidektomie selhala nebo byla
kontraindikována) po dobu až 3 let (průměrně 328 dní u pacientů s karcinomem příštítných tělísek
a průměrně 347 dní u pacientů s primární HPT). Cinakalcet byl podáván v dávkách od 30 mg
dvakrát denně až po dávku 90 mg čtyřikrát denně. Primárním cílovým parametrem studie byl
pokles hladiny sérového kalcia o ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). U pacientů s karcinomem příštítných
tělísek poklesla průměrná hladina sérového kalcia ze 14,1 mg/dl na 12,4 mg/dl (z 3,5 mmol/l na
3,1 mmol/l), zatímco u pacientů s primární HPT sérové hladiny vápníku klesly z 12,7 mg/dl na
10,4 mg/dl (z 3,2 mmol/l na 2,6 mmol/l). U osmnácti (18) z 29 pacientů (62 %) s karcinomem
příštítných tělísek a u 15 ze 17 pacientů (88 %) s primární HPT bylo dosaženo snížení sérového
kalcia o ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l).
Do 28týdenní placebem kontrolované studie bylo zahrnuto 67 dospělých pacientů s primární HPT,
kteří splnili kritéria pro paratyreoidektomii na základě korigovaných celkových sérových hladin
kalcia (> 11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) a ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l)), kteří nemohli podstoupit
paratyreoidektomii.
Podávání cinakalcetu bylo zahájeno dávkou 30 mg dvakrát denně, která byla titrována k udržení
korigované celkové koncentrace sérového kalcia v normálním rozmezí. Signifikantně vyšší procento
pacientů léčených cinakalcetem dosáhlo průměrné korigované celkové sérové koncentrace kalcia ≤
10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) a poklesu průměrné korigované celkové koncentrace sérového kalcia ≥ mg/dl (0,25 mmol/l) oproti výchozím hodnotám ve srovnání s pacienty na placebu (75,8 % vs. 0 %,
resp. 84,8 % vs. 5,9 %).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po perorálním podání cinakalcetu dosáhne cinakalcet maximální plazmatické koncentrace přibližně
za 2 až 6 hodin. Na podkladě srovnávacích studií je absolutní biologická dostupnost cinakalcetu
podávaného nalačno odhadována asi na 20-25 %. Podání cinakalcetu s jídlem vede ke vzestupu
biologické dostupnosti cinakalcetu přibližně o 50-80 %. Zvýšení plazmatických koncentrací
cinakalcetu je obdobné, bez ohledu na obsah tuků ve stravě.
Při dávkách nad 200 mg byla absorpce saturována, pravděpodobně v důsledku špatné rozpustnosti.
Distribuce
Distribuční objem je vysoký (přibližně 1000 litrů), což ukazuje na extenzivní distribuci. Cinakalcet se
váže přibližně z 97 % na plazmatické bílkoviny a do červených krvinek proniká minimálně.
Po absorpci se koncentrace cinakalcetu snižuje bifázicky s počátečním poločasem přibližně 6 hodin a
terminálním poločasem 30 až 40 hodin. Ustáleného stavu hladin cinakalcetu je dosaženo během 7 dní s
minimální akumulací. Farmakokinetika cinakalcetu se nemění s časem.
Biotransformace
Cinakalcet je metabolizován různými enzymy, převážně CYP3A4 a CYP1A2 (podíl CYP1A2 nebyl
klinicky specifikován). Hlavní metabolity v oběhu jsou inaktivní.
Podle údajů získaných in vitro je cinakalcet silným inhibitorem CYP2D6, ale v klinicky dosažených
koncentracích neinhibuje jiné CYP enzymy včetně CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4,
ani neindukuje CYP1A2, CYP2C19 a CYP3A4.
Eliminace
Po podání radioaktivně značené dávky 75 mg zdravým dobrovolníkům byl cinakalcet rychle a
extensivně metabolizován oxidací a následnou konjugací. Převládající cestou eliminace radioaktivity
bylo vylučování metabolitů ledvinami. Asi 80 % dávky se objevilo v moči a 15 % ve stolici.
Linearita/nelinearita
Hodnoty AUC a Cmax cinakalcetu se zvyšují přibližně lineárně v rozmezí dávek 30 až 180 mg jednou
denně.
Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
Krátce po podání dávky se hladina PTH začíná snižovat až na minimální hodnotu přibližně za 2 až hodin po podání dávky, což odpovídá Cmax cinakalcetu. Poté, co hladiny cinakalcetu začnou klesat, se
hladiny PTH zvyšují až do 12 hodin po podání dávky, a potom suprese PTH zůstává přibližně konstantní
až do konce dávkovacího intervalu jedenkrát denně. V klinických studiích s cinakalcetem byly hladiny
PTH měřeny na konci dávkovacího intervalu.
Starší pacienti: Nebyly zjištěny žádné klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice cinakalcetu
v závislosti na věku.
Porucha funkce ledvin: Farmakokinetický profil cinakalcetu u pacientů s mírnou, středně těžkou a
těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů na hemodialýze nebo s peritoneální dialýzou je
srovnatelný s profilem zdravých dobrovolníků.
Porucha funkce jater: Mírná porucha funkce jater znatelně neovlivnila farmakokinetiku cinakalcetu. Ve
srovnání s jedinci s normální funkcí jater byla průměrná AUC cinakalcetu přibližně 2násobně
vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater a přibližně 4násobně vyšší u pacientů
s těžkou poruchou funkce jater. Průměrný poločas cinakalcetu je prodloužen o 33 % u pacientů
se středně těžkou poruchou funkce jater, a o 70 % u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.
Porucha funkce jater nemá vliv na vazbu cinakalcetu na bílkoviny plazmy. Vzhledem k tomu,
že se dávkování titruje u každého pacienta individuálně podle ukazatelů bezpečnosti a
účinnosti, u pacientů s poruchou funkce jater není nutná žádná další úprava dávky (viz body
4.2 a 4.4).
Pohlaví: Clearance cinakalcetu může být u žen nižší než u mužů. Vzhledem k tomu, že dávka se titruje
u každého pacienta individuálně, není nutné dávku dále upravovat podle pohlaví pacienta.
Pediatrická populace: Farmakokinetika cinakalcetu byla studována u dětských dialyzovaných pacientů
s ESRD ve věku 3 až 17 let. Po jednorázových a opakovaných perorálních dávkách cinakalcetu
jedenkrát denně byly plazmatické koncentrace cinakalcetu (hodnoty Cmax a AUC po
normalizaci dle dávky a hmotnosti) podobné jako u dospělých pacientů.
Byla provedena populační farmakokinetická analýza s cílem vyhodnotit účinky
demografických charakteristik. Tato analýza neprokázala významný vliv věku, pohlaví, rasy,
tělesného povrchu a tělesné hmotnosti na farmakokinetiku cinakalcetu.
Kouření: Clearance cinakalcetu je u kuřáků vyšší než u nekuřáků, pravděpodobně v důsledku indukce
metabolismu zprostředkovaného enzymem CYP1A2. Jestliže pacient začne nebo skončí
s kouřením, plazmatické hladiny cinakalcetu se mohou změnit a může být nezbytné upravit
dávku léku.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Cinakalcet neměl teratogenní účinky u králíků, kterým byl podáván 0,4násobek (na podkladě AUC)
maximální dávky pro léčbu sekundární HPT u člověka (180 mg denně). U potkanů nevyvolal
teratogenní účinky 4,4násobek (na podkladě AUC) maximální dávky užívané pro sekundární HPT.
Nebyly zjištěny žádné účinky na fertilitu obou pohlaví při podávání až 4násobku maximální dávky pro
člověka, tj. 180 mg/den (bezpečný limit pro malou skupinu pacientů užívajících maximální klinickou
dávku 360 mg denně by byl přibližně poloviční ve srovnání s výše uvedenou podanou dávkou).
U březích samic potkanů byl při nejvyšších dávkách pozorován mírný pokles tělesné hmotnosti
a příjmu potravy. Pokles hmotnosti plodu byl u potkanů zjištěn při dávkách vyvolávajících těžkou
hypokalcemii. Bylo prokázáno, že cinakalcet prochází placentární bariérou u králíků.
Nebyl zjištěn žádný genotoxický nebo karcinogenní potenciál cinakalcetu. Bezpečné hranice podle
toxikologických studií jsou nízké kvůli hypokalcemii, která byla pozorována u zvířat, a která limituje
dávku. V toxikologických studiích s podáváním opakovaných dávek a ve studiích karcinogenity u
hlodavců byl pozorován výskyt katarakty a zakalení čočky. Tento jev však nebyl zaznamenán u psů
ani opic, ani v humánních klinických studiích, ve kterých byl sledován vznik katarakty. Je známo,
že katarakty se mohou u hlodavců vyskytnout jako následek hypokalcemie.
Ve studiích in vitro byly zjištěné hodnoty IC50 pro serotoninový přenašeč 7násobně vyšší a pro KATP
kanály 12násobně vyšší než hodnota EC50 pro receptor citlivý na vápník získaná za stejných
experimentálních podmínek. Klinický význam není znám, avšak možnost účinku cinakalcetu na tyto
sekundární cíle nelze zcela vyloučit.
Ve studiích toxicity u mladých psů byl pozorován tremor v důsledku poklesu sérové hladiny kalcia,
zvracení, snížení a zvýšení tělesné hmotnosti, snížený počet červených krvinek, mírné snížení
parametrů kostní denzitometrie, reverzibilní rozšíření růstových destiček dlouhých kostí a histologické
lymfoidní změny (omezené na hrudní dutinu a připisované chronickému zvracení). Všechny tyto
účinky byly pozorovány při systémové expozici (na podkladě AUC) odpovídající přibližně expozici
pacientů při maximální dávce pro léčbu sekundární HPT.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Mikrokrystalická celulóza
Maltodextrin
Krospovidon
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Sodná sůl karboxymethylškrobu
Magnesium-stearát
Potahová vrstva tablety
Hypromelosa
Oxid titaničitý (E 171)
Triacetin
Žlutý oxid železitý (E 172)
Hlinitý lak indigokarmínu (E 132)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte
v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Průhledný PVC-PCTFE-PVC/Al blistr.
Pro 30 mg: 28, 30, 50 a 84 potahovaných tablet nebo 28x1, 30x1, 50x1, 84x1 potahovaných tablet (v
jednodávkovém blistru)
Pro 60 mg: 28, 30 a 84 potahovaných tablet nebo 28x1, 30x1, 84x1 potahovaných tablet (v
jednodávkovém blistru)
Pro 90 mg: 28, 30 a 84 potahovaných tablet nebo 28x1, 30x1, 84x1 potahovaných tablet (v
jednodávkovém blistru)
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-61118 Bad Vilbel
Německo
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Cinacalcet STADA 30 mg potahované tablety: 56/075/18-C
Cinacalcet STADA 60 mg potahované tablety: 56/076/18-C
Cinacalcet STADA 90 mg potahované tablety: 56/077/18-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 29. 5.
10. DATUM REVIZE TEXTU
12. 11.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Cinacalcet STADA 30 mg potahované tablety
Cinacalcet STADA 60 mg potahované tablety
Cinacalcet STADA 90 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Cinacalcet STADA 30 mg potahované tablety:
Jedna potahovaná tableta obsahuje cinacalcetum 30 mg (jako cinacalceti hydrochloridum 33,067 mg).
Cinacalcet STADA 60 mg potahované tablety:
Jedna potahovaná tableta obsahuje cinacalcetum 60 mg (jako cinacalceti hydrochloridum 66,133 mg).
Cinacalcet STADA 90 mg potahované tablety:
Jedna potahovaná tableta obsahuje cinacalcetum 90 mg (jako cinacalceti hydrochloridum 99,200 mg).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Cinacalcet STADA 30 mg potahované tablety
Oválné, bikonvexní, zelené potahované tablety o rozměrech přibližně 10,1 mm x 5,2 mm.
Cinacalcet STADA 60 mg potahované tablety
Oválné, bikonvexní, zelené potahované tablety s rýhou na jedné straně, o rozměrech přibližně 14,6 mm
x 6,8 mm.
Půlicí rýha není určena k rozlomení tablety.
Cinacalcet STADA 90 mg potahované tablety
Oválné, bikonvexní, zelené potahované tablety o rozměrech přibližně 16,4 mm x 7,7 mm.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Sekundární hyperparatyreóza
Dospělí
Léčba sekundární hyperparatyreózy (HPT) u dialyzovaných pacientů v konečném stádiu renálního
onemocnění (ESRD).
Pediatrická populace
Léčba sekundární hyperparatyreózy (HPT) u dialyzovaných dětí ve věku 3 let a starších v konečném
stádiu renálního onemocnění (ESRD), u kterých není sekundární HPT dostatečně kontrolována
standardní léčbou (viz bod 4.4).
Podle potřeby může být Cinacalcet STADA součástí léčebného režimu spolu s vazači fosfátů a/nebo
s deriváty vitaminu D (viz bod 5.1).
Karcinom příštítných tělísek a primární hyperparatyreóza u dospělých
Snížení hyperkalcemie u pacientů:
• s karcinomem příštítných tělísek
• s primární HPT, u kterých by byla na základě sérových hladin kalcia (podle příslušných
doporučení pro léčbu) indikována paratyreoidektomie, ale u nichž je nevhodná z klinického
hlediska nebo je kontraindikována.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Sekundární hyperparatyreóza
Dospělí a starší pacienti (> 65 let)
Doporučená počáteční dávka pro dospělé je 30 mg jednou denně. Cinacalcet STADA se má titrovat
každé 2 až 4 týdny do maximální dávky 180 mg jednou denně tak, aby bylo u dialyzovaných pacientů
dosaženo cílové hladiny parathormonu (PTH) 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) při vyšetřování
intaktního PTH (iPTH). Hladina PTH má být vyšetřena nejméně 12 hodin po podání přípravku
Cinacalcet STADA, s odkazem na aktuální doporučení léčby.
Hladinu PTH je třeba vyšetřit 1 až 4 týdny po zahájení léčby nebo po úpravě dávky přípravku Cinacalcet
STADA. Dále je třeba PTH kontrolovat přibližně každé 1-3 měsíce během udržovací léčby. Ke
stanovení hladiny PTH lze použít měření intaktního PTH (iPTH) nebo bio-intaktního PTH (biPTH);
léčba přípravkem Cinacalcet STADA nemění poměr mezi iPTH a biPTH.
Úprava dávky na základě hladin kalcia v séru
Hladiny korigovaného sérového kalcia mají být měřeny a monitorovány a mají být stejné nebo vyšší než
dolní hranice normálního rozmezí před podáním první dávky přípravku Cinacalcet STADA (viz bod
4.4). Rozmezí normálních hladin kalcia se může lišit v závislosti na metodách, které používá místní
laboratoř.
Při titrování dávky je potřeba hladinu kalcia v séru často sledovat, kalcium v séru má být vyšetřeno do
týdne po zahájení léčby přípravkem Cinacalcet STADA nebo po úpravě dávky. Po dosažení udržovací
dávky má být hladina kalcia v séru měřena přibližně jednou za měsíc. V případě, že hladiny
korigovaného sérového kalcia klesnou pod 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) a/nebo se objeví příznaky
hypokalcemie, je doporučeno následující opatření:
Korigovaná sérová hladina kalcia nebo
klinické příznaky hypokalcemie
Doporučení
< 8,4 洀术摬 (水) mmol/l) a > 7,5 洀术摬
⠱Ⰰ㤀 浭漀氀/l), nebo při klinických příznacích
桹瀀潫愀氀挀攀洀椀攀
䐀氀攀氀椀湩挀毩桯⁰潳漀畺攀滭潨潵 拽琀 灲漠zvýšení
珩爀漀瘀氀愀搀椀渀礀愀氀挀椀愀 použity vazače fosfátů
obsahující kalcium, steroly vitaminu D a/nebo
úprava koncentrace kalcia v dialyzačním roztoku.
< 8,4 洀术摬 ⠲Ⰰ mmol/l) a > 7,5 洀最用氠
⠱Ⰰ㤀 mmol/l) nebo pokud příznaky
hypokalcemie přetrvávají i přes snahu
zvýšit hladiny sérového kalcia
Sn t å L W Q H E R S H U X ãit S R G i Y i Q t S t S U D Y N X Cinacalcet
STADA.
≤ 7,5 洀最用氠⠀Ⰰ㤀 浭漀氀/l) nebo pokud příznaky
hypokalcemie přetrvávají a dávku vitaminu D
není možné zvýšit
Přeruš楴 podávání přípravku 䌀椀渀愀挀愀氀挀攀琀 匀吀䅄䄀Ⰰ
摯欀畤爀潶氀愀摩湹 欀愀氀挀椀愀 湥摯猀栀湯甀
㠀Ⰰ 洀术摬 (水) 洀浯氀一氀⤀一湥扯潫畤攀畳琀潵热
příznaky hypokalcemie.
Léčba má být znovu zahájena použitím
druhé nejnižší dávky přípravku Cinacalcet
STADA.
Pediatrická populace
Korigovaná hladina sérového kalcia má být před podáním první dávky cinakalcetu na úrovni horní
hranice referenčního intervalu specifikovaného podle věku nebo nad ní, a má se pečlivě sledovat (viz
bod 4.4). Normální rozmezí hladin kalcia se liší v závislosti na metodách používaných místní laboratoří
a věku dítěte/pacienta.
Doporučená zahajovací dávka u dětí ve věku ≥ 3 roky až < 18 let je ≤ 0,20 mg/kg jednou denně na
základě suché hmotnosti pacienta (viz tabulka 1).
Dávka může být zvýšena, aby se dosáhlo požadovaného cílového rozmezí iPTH. Dávka má být postupně
zvyšována prostřednictvím dostupných úrovní dávek (viz tabulka 1), ne častěji než každé 4 týdny.
Dávka může být zvýšena až na maximální dávku 2,5 mg/kg/den, která nesmí překročit celkovou denní
dávku 180 mg.
Tabulka 1. Denní dávka cinakalcetu u pediatrických pacientů
Suchá hmotnost pacienta (kg) Úvodní dávka (mg) Dostupné sekvenční úrovně dávek
(mg)
10 až < 12,5 1 1; 2,5; 5; 7,5; 10 a ≥ 12,5 až < 25 2,5 2,5; 5; 7,5; 10; 15 a ≥ 25 až < 36 5 5; 10; 15; 30 a ≥ 36 až < 50 5 5; 10; 15; 30; 60 a ≥ 50 až < 75 10 10; 15; 30; 60; 90 a ≥ 75 15 15; 30; 60; 90; 120 a
Poznámka
Pro děti, které potřebují dávku nižší než 30 mg, nebo které nejsou schopny polykat tablety, jsou
k dispozici jiné síly/lékové formy cinakalcetu.
Úprava dávky na základě hladin PTH
Hodnoty PTH mají být posouzeny nejméně za 12 hodin po podání cinakalcetu, a hodnoty iPTH mají být
měřeny 1 až 4 týdny po zahájení léčby nebo úpravě dávky cinakalcetu.
Dávka má být upravena na základě iPTH, jak je uvedeno níže:
• Pokud je iPTH < 150 pg/ml (15,9 pmol/l) a ≥ 100 pg/ml (10,6 pmol/l), je třeba snížit dávku
cinakalcetu na další nižší dávku.
• Pokud je iPTH < 100 pg/ml (10,6 pmol/l), má se léčba cinakalcetem ukončit; léčbu je možné
znovu zahájit další nižší dávkou, jakmile je iPTH > 150 pg/ml (15,9 pmol/l). Pokud byla léčba
cinakalcetem přerušena po dobu delší než 14 dní, je zapotřebí ji znovu zahájit doporučenou
počáteční dávkou.
Úprava dávky na základě hladin vápníku v séru
Hladina sérového kalcia má být změřena do 1 týdne po zahájení léčby nebo úpravě dávky cinakalcetu.
Jakmile je stanovena udržovací dávka, doporučuje se týdenní měření sérového kalcia. Hladiny sérového
kalcia u pediatrických pacientů mají být udržovány v normálním rozmezí. Pokud se hladina sérového
kalcia sníží pod normální rozmezí, nebo se vyskytnou příznaky hypokalcemie, je třeba učinit vhodné
kroky pro úpravu dávky, jak je uvedeno v tabulce 2 níže:
Tabulka 2: Úprava dávky u pediatrických pacientů ve věku ≥ 3 až < 18 let
Korigovaná sérová hladina kalcia
nebo klinické příznaky hypokalcemie
Doporučení pro dávkování
Korigovaná hladina kalcia v séru je
stejná nebo nižší než dolní limit
normální hodnoty stanovené podle
věku
nebo
pokud se objeví příznaky hypokalcemie
bez ohledu na hladinu kalcia.
8 N R Q þ L W O p þ E X F L Q D N D O F H W H P.*
Podat doplňky kalcia, fosfátové vazače obsahující
kalcium a/nebo steroly vitaminu D, jak je klinicky
indikováno.
Celkový korigovaný sérový vápník je
vyšší než dolní limit normální hodnoty
stanovené dle věku, a současně
příznaky hypokalcemie byly vyřešeny.
Léčbu je třeba 稀渀漀瘀甀⁺愀栀ájit další nižší dávkou. Pokud
byla léčba cinakalcetem přerušena po dobu delší než dní, má se znovu zahájit doporučenou počáteční dávkou.
Pokud pacient před ukončením léčby dostával nejnižší
dávku (1 mg/den), léčbu je třeba znovu zahájit stejnou
dávkou (1 mg/den).
* Pokud byla léčba zastavena, má se korigovaný sérový vápník změřit během 5 až 7 dnů
Bezpečnost a účinnost cinakalcetu u dětí ve věku do 3 let pro léčbu sekundární hyperparatyreózy
nebyla stanovena. Nejsou dostupné dostatečné údaje.
Poznámka
Pro děti, které potřebují dávku nižší než 30 mg, nebo které nejsou schopny polykat tablety, jsou
k dispozici jiné síly/lékové formy cinakalcetu.
Karcinom příštítných tělísek a primární hyperparatyreóza
Dospělí a starší pacienti (> 65 let)
Doporučovaná počáteční dávka přípravku Cinacalcet STADA pro dospělé je 30 mg dvakrát denně.
Dávka přípravku Cinacalcet STADA má být upravována každé 2 až 4 týdny sekvenčním zvyšováním
dávek, od počátečních 30 mg dvakrát denně na 60 mg dvakrát denně až po 90 mg dvakrát denně,
v případě potřeby 90 mg třikrát až čtyřikrát denně tak, aby hladina sérového kalcia klesla na horní
hranici normálních hodnot nebo pod ní. Maximální dávka užívaná v klinických studiích činila 90 mg
čtyřikrát denně.
Hladina kalcia v séru má být změřena během 1 týdne po zahájení léčby nebo úpravě dávky přípravku
Cinacalcet STADA. Po dosažení udržovací dávky se má sérové kalcium měřit každé 2 až 3 měsíce. Při
titrování do maximální dávky přípravku Cinacalcet STADA má být hladina kalcia v séru pravidelně
sledována. Jestliže se nepodařilo udržet klinicky relevantní snížení sérového kalcia, je třeba zvážit
ukončení léčby přípravkem Cinacalcet STADA (viz bod 5.1).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost cinakalcetu u dětí v léčbě karcinomu příštítných tělísek a primární
hyperparatyreózy nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.
Porucha funkce jater
Zahajovací dávku není třeba měnit. U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater má
být Cinacalcet STADA používán s opatrností a během titrace dávky a při pokračující léčbě je třeba
pacienty pečlivě sledovat (viz body 4.4 a 5.2).
Způsob podání
Perorální podání.
Tablety se užívají celé a nesmí se žvýkat, drtit nebo dělit.
Doporučuje se užívat Cinacalcet STADA s jídlem nebo krátce po jídle, neboť studie prokázaly zvýšenou
biologickou dostupnost cinakalcetu, je-li užíván s jídlem (viz bod 5.2).
4.3 Kontraindikace
Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Hypokalcemie (viz body 4.2 a 4.4).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Sérové kalcium
U dospělých a pediatrických pacientů léčených cinakalcetem byly zaznamenány život ohrožující
příhody a fatální následky související s hypokalcemií. Hypokalcemie se může projevit parestéziemi,
bolestmi svalů, svalovými záškuby, tetanií nebo křečemi. Pokles sérového kalcia může rovněž
prodloužit QT interval, což může vést ke komorové arytmii. U pacientů léčených cinakalcetem byly
hlášeny případy prodloužení QT intervalu a komorové arytmie (viz bod 4.8). U pacientů s dalšími
rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu, jako jsou pacienti se známým vrozeným syndromem
dlouhého QT intervalu nebo užívající léky způsobující prodloužení QT intervalu, je třeba opatrnosti.
Vzhledem k tomu, že cinakalcet snižuje hladinu sérového kalcia, je třeba pacienty pečlivě sledovat
kvůli možnému výskytu hypokalcemie (viz bod 4.2). Sérové kalcium má být změřeno do 1 týdne
po zahájení léčby cinakalcetem nebo po úpravě dávky.
Dospělí
Léčba cinakalcetem nesmí být zahájena u pacientů s hladinou kalcia v séru pod spodní hranicí
normálního rozmezí (korigováno k albuminu).
U dialyzovaných pacientů s chronickým onemocněním ledvin, kterým byl podáván cinakalcet, mělo
přibližně 30 % pacientů alespoň jednu hodnotu sérového kalcia nižší než 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l).
Pediatrická populace
Léčba sekundární HPT cinakalcetem má být zahájena pouze u dětí od 3 let a starších s ESRD na
udržovací dialyzační terapii, u kterých není sekundární HPT dostatečně kontrolována standardní
léčbou, a s hladinou sérového kalcia na úrovni horní hranice referenčního intervalu specifikovaného
dle věku nebo nad ní.
Během léčby cinakalcetem je zapotřebí pečlivě sledovat sérové hladiny kalcia (viz bod 4.2) a
kontrolovat dodržování léčby pacientem. Pokud existuje podezření, že léčba není dodržována,
nemá se zahájit léčba cinakalcetem nebo zvyšovat dávka.
Před zahájením léčby cinakalcetem a během léčby je třeba zvážit rizika a přínos léčby a schopnost
pacienta dodržovat doporučení pro sledování a zvládání rizika hypokalcemie.
Je zapotřebí informovat pediatrické pacienty a/nebo jejich pečovatele o příznacích hypokalcemie
a o nutnosti dodržování pokynů týkajících se monitorování sérového kalcia, dávkování a způsobu
podání.
Nedialyzovaní pacienti s chronickým onemocněním ledvin
Cinakalcet není určen pro pacienty s chronickým onemocněním ledvin, kteří nejsou dialyzováni.
Klinické studie ukázaly, že u dospělých nedialyzovaných pacientů s chronickým onemocněním ledvin
léčených cinakalcetem je zvýšené riziko hypokalcemie (hladiny kalcia v séru < 8,4 mg/dl
[2,1 mmol/l]) v porovnání s dialyzovanými pacienty léčenými cinakalcetem, což může být způsobeno
nižšími výchozími hladinami kalcia a/nebo zbytkovou funkcí ledvin.
Křečové stavy
Případy křečových stavů byly hlášeny u pacientů léčených cinakalcetem (viz bod 4.8). Práh pro vznik
křečí se snižuje se signifikantním poklesem hladiny sérového kalcia. Proto mají být u pacientů léčených
cinakalcetem pečlivě sledovány hladiny sérového kalcia, obzvlášť u pacientů s křečemi v anamnéze.
Hypotenze a/nebo zhoršení srdečního selhání
Případy hypotenze a/nebo zhoršení srdečního selhání byly hlášeny u pacientů se zhoršenou srdeční
funkcí, u kterých nemohl být zcela vyloučen kauzální vztah k cinakalcetu a které mohly být vyvolány
snížením sérových hladin kalcia (viz bod 4.8).
Souběžné podávání s jinými léčivými přípravky
Cinakalcet je třeba podávat s opatrností pacientům, kteří užívají další léky snižující hladiny sérového
kalcia. Sérová hladina kalcia se má pečlivě sledovat (viz bod 4.5).
Pacientům léčeným cinakalcetem se nemá podávat etelkalcetid. Souběžné podání může mít za následek
těžkou hypokalcemii.
Obecné
Jestliže jsou hladiny PTH dlouhodobě sníženy pod přibližně 1,5násobek horní hranice normy stanovené
analýzou iPTH, může vzniknout adynamická kostní choroba. Pokud hladina PTH u pacientů léčených
cinakalcetem klesne pod doporučené cílové rozmezí, je třeba dávku cinakalcetu a/nebo steroly vitaminu
D snížit nebo léčbu vysadit.
Hladiny testosteronu
U pacientů v konečném stádiu renálního onemocnění bývají hladiny testosteronu často pod normálním
rozmezím. V klinické studii u dospělých dialyzovaných pacientů s ESRD došlo k poklesu středních
hladin volného testosteronu po 6 měsících léčby o 31,3 % (medián) u pacientů léčených cinakalcetem,
a o 16,3 % u pacientů užívajících placebo. V otevřené následné studii nebylo během tříletého období u
pacientů léčených cinakalcetem zjištěno žádné další snížení koncentrace volného a celkového
testosteronu. Klinický význam těchto poklesů sérového testosteronu není znám.
Porucha funkce jater
Vzhledem k možnosti 2 až 4násobného zvýšení plazmatických hladin cinakalcetu u pacientů se středně
těžkou až těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughova klasifikace), je nezbytné, aby byl cinakalcet
u těchto pacientů podáván s opatrností a léčba byla pečlivě sledována (viz body 4.2 a 5.2).
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, je tedy v podstatě
„bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Léčivé přípravky, o kterých je známo, že snižují sérovou hladinu kalcia
Souběžné podávání cinakalcetu s jinými léčivými přípravky, o nichž je známo, že snižují sérové
kalcium, může vést ke zvýšenému riziku hypokalcemie (viz bod 4.4). Pacienti užívající cinakalcet nesmí
dostávat etelkalcetid (viz bod 4.4).
Účinek jiných léčiv na cinakalcet
Cinakalcet je částečně metabolizován enzymem CYP3A4. Současné podávání 200 mg ketokonazolu,
silného inhibitoru CYP3A4, dvakrát denně vyvolalo přibližně dvojnásobné zvýšení hladiny cinakalcetu.
Jestliže pacient užívající cinakalcet zahájí nebo ukončí léčbu silným inhibitorem (např. ketokonazol,
itrakonazol, telithromycin, vorikonazol, ritonavir) nebo induktorem (např. rifampicin) tohoto enzymu,
může být nutné upravit dávkování cinakalcetu.
Údaje získané in vitro ukazují, že cinakalcet je částečně metabolizován enzymem CYP1A2. Kouření
indukuje CYP1A2. Bylo zjištěno, že clearance cinakalcetu byla u kuřáků o 36-38 % vyšší než
u nekuřáků. Působení silných inhibitorů CYP1A2 (např. fluvoxamin, ciprofloxacin) na plazmatické
hladiny cinakalcetu nebylo studováno. Úprava dávky může být nezbytná, jestliže pacient začne nebo
skončí s kouřením, nebo pokud byla zahájena či ukončena současná léčba silnými inhibitory CYP1A2.
Calcium carbonicum: Současné podávání uhličitanu vápenatého (jednorázová dávka 1500 mg)
neovlivnilo farmakokinetiku cinakalcetu.
Sevelamer: Současné podávání sevelameru (2400 mg třikrát denně) neovlivnilo farmakokinetiku
cinakalcetu.
Pantoprazol: Současné podávání pantoprazolu (80 mg jednou denně) neovlivnilo farmakokinetiku
cinakalcetu.
Účinek cinakalcetu na jiná léčiva
Léčivé přípravky metabolizované enzymem P450 2D6 (CYP2D6): Cinakalcet je silným inhibitorem
CYP2D6. Úprava dávkování současně podávaných léků může být nezbytná, je-li cinakalcet podáván
s látkami s úzkým terapeutickým indexem, které se individuálně titrují a jsou převážně metabolizovány
prostřednictvím CYP2D6 (např. flekainid, propafenon, metoprolol, desipramin, nortriptylin,
klomipramin).
Desipramin: Současné podávání 90 mg cinakalcetu jedenkrát denně spolu s 50 mg desipraminu,
tricyklického antidepresiva metabolizovaného převážně působením CYP2D6, významně zvýšilo
expozici desipraminu, a to až 3,6násobně (90% interval spolehlivosti: 3,0; 4,4) u pacientů extenzivně
metabolizujících cestou CYP2D6.
Dextromethorfan: Opakované dávky 50 mg cinakalcetu zvýšily 11násobně AUC dextromethorfanu
v dávce 30 mg (primárně metabolizovaného působením CYP2D6) u pacientů extenzivně
metabolizujících cestou CYP2D6.
Warfarin: Opakované perorální podání cinakalcetu neovlivnilo farmakokinetiku nebo
farmakodynamiku warfarinu (podle vyšetření protrombinového času a koagulačního faktoru VII).
Absence účinku cinakalcetu na farmakokinetiku R- a S-warfarinu a nepřítomnost autoindukce při
opakovaném podávání nasvědčuje tomu, že u člověka není cinakalcet induktorem CYP3A4, CYP1Aani CYP2C9.
Midazolam: Současné podávání cinakalcetu (90 mg) a perorálního midazolamu (2 mg), který je
substrátem CYP3A4 a CYP3A5, nezměnilo farmakokinetiku midazolamu. Tato data naznačují, že
cinakalcet by neovlivnil farmakokinetiku léků metabolizovaných CYP3A4 a CYP3A5, jako jsou některá
imunosupresiva včetně cyklosporinu a takrolimu.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání cinakalcetu těhotným ženám. Studie na zvířatech
nenaznačují přímé škodlivé účinky na průběh těhotenství, porod nebo postnatální vývoj. Studie na
březích potkanech a králících neprokázaly žádné známky embryonální ani fetální toxicity s výjimkou
poklesu hmotnosti plodu u potkanů při dávkách toxických pro samici (viz bod 5.3). Cinakalcet se má
během těhotenství užívat pouze tehdy, pokud potenciální přínos ospravedlňuje potenciální riziko pro
plod.
Kojení
Není známo, zda je cinakalcet u člověka vylučován do mateřského mléka. U potkanů je cinakalcet
vylučován do mateřského mléka s vysokým poměrem mléko:plazma. Po pečlivém zvážení poměru
přínosu a rizika je třeba rozhodnout, zda přerušit kojení nebo terapii cinakalcetem.
Fertilita
Nejsou k dispozici klinické údaje týkající se účinku cinakalcetu na fertilitu. Ve studiích na zvířatech
nebyly účinky na fertilitu pozorovány.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
U pacientů užívajících cinakalcet byly hlášeny závratě a záchvaty, které mohou mít zásadní vliv na
schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.4).
4.8 Nežádoucí účinky
a) Souhrn bezpečnostního profilu
Sekundární hyperparatyreóza, karcinom příštítných tělísek a primární hyperparatyreóza
Na základě dostupných údajů od pacientů užívajících cinakalcet v placebem kontrolovaných studiích
a jednoramenných studiích byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky nauzea a zvracení. Nauzea
a zvracení byly lehké až středně těžké a u většiny pacientů přechodného charakteru. Přerušení terapie
kvůli výskytu nežádoucích účinků bylo především z důvodu nauzey a zvracení.
b) Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky, které lze alespoň pravděpodobně přisoudit léčbě cinakalcetem, zaznamenané v
placebem kontrolovaných studiích a jednoramenných studiích na podkladě prokázaného stanovení
příčinných souvislostí, jsou uvedeny níže za použití následující konvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥
1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (<
1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Četnosti výskytu nežádoucích účinků z kontrolovaných klinických studií a po uvedení přípravku na trh
jsou následující:
Třídy orgánových systémů
podle MedDRA
Četnost výskytu Nežádoucí účinek
Poruchy imunitního systému Časté* 䠀礀瀀攀爀獥渀稀椀琀椀瘀渀 爀攀愀欀挀攀
Poruchy metabolismu a výživy Časté 䄀湯爀攀硩攀
Snížená chuť k jídlu
倀潲畣栀礠湥爀瘀潶栀漠猀祳琀洀甀 Časté Křeče†
娀瘀爀愀ť
Parestézie
Bolest hlavy
Srdeční poruchy Ne渀⁺渀洀漀⨀ Zhoršení srdečního selhání†
Prodloužení QT intervalu
愀 komorová arytmie sekundárně
při hypokalcemii†
䌀癮 瀀潲畣栀礀 Časté 䠀祰潴攀湺攀
Respirační, hrudní a
洀攀摩愀猀琀椀满氀滭 灯爀畣栀礀
Časté Infekce horních cest dýchacích
䐀祳灮潥
Kašel
䜀愀猀琀爀潩湴攀猀琀椀满氀滭 灯爀畣桹 Velmi časté Nauzea
娀瘀爀愀挀攀渀
Časté 䐀礀獰攀瀀獩攀
Průjem
Bolest břicha
Bolest nadbřišku
Zácpa
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Vyrážka
倀漀爀甀挀栀礀瘀愀氀漀瘀漀獴攀爀渀
soustavy a pojivové tkáně
Časté 䴀礀愀汧楥
Svalové křeče
Bolest zad
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Časté Astenie
Vyšetření Časté Hypokalcemie†
Hyperkalemie
Snížené hladiny testosteronu†
†viz bod 4.*viz bod c
c) Popis vybraných nežádoucích účinků
Hypersenzitivní reakce
Po uvedení cinakalcetu na trh byly zaznamenány hypersenzitivní reakce zahrnující angioedém
a kopřivku. Frekvenci jednotlivých účinků včetně angioedému a kopřivky nelze z dostupných údajů
určit.
Hypotenze a/nebo zhoršení srdečního selhání
V rámci sledování bezpečnosti cinakalcetu po jeho uvedení na trh byly u pacientů se zhoršenou
srdeční funkcí hlášeny idiosynkratické případy hypotenze a/nebo zhoršení srdečního selhání.
Frekvenci těchto účinků nelze z dostupných údajů určit.
Prodloužení QT intervalu a komorová arytmie sekundárně při hypokalcemii
Po uvedení cinakalcetu na trh bylo zaznamenáno prodloužení QT intervalu a komorová arytmie
sekundárně při hypokalcemii; jejich frekvenci nelze z dostupných údajů určit (viz bod 4.4).
d) Pediatrická populace
Bezpečnost cinakalcetu v léčbě sekundární HPT u dialyzovaných pediatrických pacientů s ESRD byla
hodnocena ve dvou randomizovaných kontrolovaných studiích a jedné jednoramenné studii (viz bod
5.1). U všech pediatrických subjektů vystavených cinakalcetu v klinických studiích mělo celkem subjektů (24,1 %; 64,5 pacientů na 100 paciento-roků) alespoň jednu nežádoucí příhodu hypokalcemie.
Fatální následek byl hlášen v pediatrické klinické studii u pacienta s těžkou hypokalcemií (viz bod 4.4).
Cinakalcet má být u pediatrických pacientů používán pouze v případě, že potenciální přínos
ospravedlňuje potenciální riziko.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Dávky titrované až do 300 mg jednou denně podávané dospělým dialyzovaným pacientům, byly bez
nežádoucích účinků. Denní dávka 3,9 mg/kg byla předepsána pediatrickému dialyzovanému pacientovi
v klinické studii s následnou mírnou bolestí žaludku, nauzeou a zvracením.
Předávkování cinakalcetem může vyvolat hypokalcemii. V případě předávkování je třeba pacienta
sledovat kvůli možným známkám a příznakům hypokalcemie; terapie má být symptomatická a
podpůrná. Vzhledem k vysoké vazebné schopnosti cinakalcetu na bílkoviny není hemodialýza při
předávkování účinná.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující homeostázu vápníku, jiné antiparatyreoidální látky.
ATC kód: H05BX01.
Mechanismus účinku
Receptory citlivé na vápník na povrchu hlavních buněk příštítných tělísek jsou hlavním regulátorem
sekrece PTH. Cinakalcet je kalcimimetikum přímo snižující hladinu PTH zvyšováním citlivosti
kalciového receptoru na extracelulární kalcium. Pokles PTH je doprovázen poklesem hladiny kalcia v
séru.
Snížení hladiny PTH koreluje s koncentrací cinakalcetu.
Po dosažení ustáleného stavu zůstávají koncentrace kalcia v séru během intervalu mezi dávkami
konstantní.
Sekundární hyperparatyreóza
Dospělí
Byly provedeny tři 6měsíční, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované klinické studie, kterých se
zúčastnili dialyzovaní pacienti v ESRD s neléčenou sekundární HPT (n=1136). Demografické
a základní vstupní znaky byly reprezentativní pro populaci dialyzovaných pacientů se sekundární HPT.
Průměrná výchozí hladina iPTH ve všech třech studiích byla 733 pg/ml (77,8 pmol/l) ve skupinách
užívajících cinakalcet a 683 pg/ml (72,4 pmol/l) ve skupinách užívajících placebo. Šedesát šest procent
pacientů užívalo při vstupu do studie deriváty vitaminu D a více než 90 % užívalo vazače fosfátů.
Signifikantní pokles iPTH, součinu sérového kalcia a fosforu (Ca x P), kalcia a fosforu byl zaznamenán
u pacientů léčených cinakalcetem ve srovnání s pacienty léčenými placebem, kterým byla poskytnuta
standardní péče. Tyto výsledky byly konzistentní ve všech 3 studiích. V jednotlivých studiích bylo
cílového parametru (definovaného jako podíl pacientů s hladinou iPTH ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l))
dosaženo u 41 %, 46 %, resp. 35 % pacientů užívajících cinakalcet ve srovnání s 4 %, 7 %, resp. 6 %
pacientů užívajících placebo. Snížení hladiny iPTH o ≥ 30 % bylo dosaženo přibližně u 60 % pacientů,
kteří užívali cinakalcet, a tento účinek byl konzistentní u celého spektra výchozích hladin iPTH.
Průměrný pokles sérového Ca x P, kalcia a fosforu v jednotlivých studiích byl 14 %, 7 %, resp. 8 %.
Pokles iPTH a Ca x P přetrvával po dobu až 12 měsíců léčby. Cinakalcet snižoval iPTH, Ca x P, hladinu
kalcia a fosforu bez ohledu na výchozí hladiny iPTH nebo Ca x P, způsob dialýzy (peritoneální dialýza
versus hemodialýza), trvání dialýzy, nebo zda pacient užíval steroly vitaminu D, či nikoli.
Snížení hladiny PTH bylo spojeno s nesignifikantním poklesem markerů kostního metabolismu
(specifická kostní alkalická fosfatáza, N-telopeptid, obměna kostní hmoty [bone turnover] a kostní
fibróza). Podle post-hoc analýzy souhrnných údajů za 6 a 12 měsíců klinických studií byl Kaplan-
Meierův odhad pro zlomeniny kostí a paratyreoidektomie nižší ve skupině užívající cinakalcet ve
srovnání s kontrolní skupinou.
Klinické studie u nedialyzovaných pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD) a sekundární
HPT ukázaly, že u těchto pacientů cinakalcet snížil hladiny PTH podobně jako u dialyzovaných pacientů
v ESRD a se sekundární HPT. Nicméně účinnost, bezpečnost, optimální dávkování a léčebné cíle
u pacientů s renálním selháním před dialýzou nebyly stanoveny. Tyto studie ukazují, že pacienti
s chronickým onemocněním ledvin, kteří nejsou dialyzováni a užívají cinakalcet, jsou více ohroženi
hypokalcemií, než cinakalcetem léčení pacienti v ESRD, kteří jsou dialyzováni, což může být způsobeno
nižšími výchozími hladinami kalcia a/nebo přítomností zbytkové funkce ledvin.
EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet Therapy to Lower CardioVascular Events) byla randomizovaná,
dvojitě zaslepená klinická studie, která u 3883 dialyzovaných pacientů se sekundární hyperparatyreózou
a chronickým onemocněním ledvin hodnotila, zda léčba cinakalcetem ve srovnání s placebem snižuje
riziko úmrtí ze všech příčin a kardiovaskulárních příhod. Studie nedosáhla primárního cíle, tj.
neprokázala snížení rizika úmrtí ze všech příčin nebo kardiovaskulárních příhod, které zahrnovaly
infarkt myokardu, hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris, srdeční selhání nebo periferní vaskulární
příhodu (HR 0,93; 95% CI: 0,85; 1,02; p = 0,112). Po úpravě na výchozí charakteristiky byl HR v
sekundární analýze pro primární složený cíl 0,88; 95% CI: 0,79; 0,97.
Pediatrická populace
Účinnost a bezpečnost cinakalcetu v léčbě sekundární HPT u dialyzovaných pediatrických pacientů
v ESRD byla hodnocena ve dvou randomizovaných kontrolovaných studiích a v jedné
jednoramenné studii.
Studie 1 byla dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie se 43 pacienty ve věku 6 až < 18 let,
kteří byli randomizováni k užívání cinakalcetu (n = 22) nebo placeba (n = 21). Ve studii byla
24týdenní perioda titrace dávky následovaná 6týdenní fází hodnotící účinnost (EAP) a 30týdenním
otevřeným prodloužením. Průměrný výchozí věk při vstupu do studiebyl 13 let (rozmezí 6 až
18 let). Většina pacientů (91 %) užívala při vstupu do studie steroly vitaminu D. Průměrné výchozí
koncentrace iPTH (SD) při vstupu do studie byly 757,1 (440,1) pg/ml pro skupinu léčenou
cinakalcetem a 795,8 (537,9) pg/ml pro skupinu s placebem. Průměrné výchozí koncentrace (SD)
celkového korigovaného sérového kalcia při vstupu do studie byly 9,9 (0,5) mg/dl pro skupinu
léčenou cinakalcetem a 9,9 (0,6) mg/dl pro skupinu s placebem. Průměrná maximální denní dávka
cinakalcetu byla 1,0 mg/kg/den.
Procento pacientů, kteří dosáhli primárního cíle (≥ 30% snížení výchozí průměrné sérové hladiny
iPTH v průběhu EAP; týdny 25 až 30) bylo 55 % ve skupině léčené cinakalcetem a 19,0 % ve skupině
s placebem (p = 0,02). Průměrné hladiny sérového kalcia byly v průběhu EAP ve skupině léčené
cinakalcetem v normálním rozmezí. Tato studie byla předčasně ukončena kvůli úmrtí se závažnou
hypokalcemií ve skupině léčené cinakalcetem (viz bod 4.8).
Studie 2 byla otevřená studie s 55 pacienty ve věku 6 až < 18 let (průměr 13 let), kteří byli
randomizováni k užívání cinakalcetu spolu se standardní léčbou (SOC, n = 27) nebo pouze k
samotné SOC (n = 28). Většina pacientů (75 %) užívala při vstupu do studie steroly vitaminu D.
Průměrné výchozí koncentrace iPTH (SD) při vstupu do studie byly 946 (635) pg/ml pro skupinu
léčenou cinakalcetem + SOC, a 1228 (732) pg/ml pro skupinu léčenou samotnou SOC. Průměrné
výchozí koncentrace (SD) celkového korigovaného sérového kalcia při vstupu do studie byly 9,(0,6) mg/dl ve skupině léčené cinakalcetem + SOC a 9,8 (0,6) mg/dl pro skupinu se SOC. Dvacet
pět pacientů dostalo alespoň jednu dávku cinakalcetu a průměrná maximální denní dávka
cinakalcetu byla 0,55 mg/kg/den. Studie nedosáhla primárního cíle (≥ 30% snížení průměrné
výchozí plazmatické hladiny iPTH v průběhu EAP; týdny 17 až 20). Snížení ≥ 30 % průměrné
výchozí plazmatické hladiny iPTH v průběhu EAP bylo dosaženo u 22 % pacientů ve skupině
léčené cinakalcetem + SOC a u 32 % pacientů ve skupině se SOC.
Studie 3 byla 26týdenní, otevřená, jednoramenná bezpečnostní studie u pacientů ve věku 8 měsíců až
< 6 let (průměrný věk 3 roky). Pacienti s konkomitantní medikací, o které je známo, že prodlužuje
korigovaný QT interval, byli ze studie vyřazeni. Průměrná suchá hmotnost při vstupu do studie byla
12 kg. Počáteční dávka cinakalcetu byla 0,20 mg/kg. Většina pacientů (89 %) užívala při vstupu do
studie steroly vitaminu D.
Sedmnáct pacientů dostalo alespoň jednu dávku cinakalcetu a 11 pacientů dokončilo alespoň 12 týdnů
léčby. Nikdo ve věku 2-5 let neměl korigované sérové kalcium < 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l). Ve studii
byly koncentrace iPTH sníženy o ≥ 30 % z výchozích hodnot u 71 % (12 ze 17) pacientů.
Karcinom příštítných tělísek a primární hyperparatyreóza
V jedné studii užívalo cinakalcet 46 dospělých pacientů (29 s karcinomem příštítných tělísek a s primární HPT a závažnou hyperkalcemií, u kterých paratyreoidektomie selhala nebo byla
kontraindikována) po dobu až 3 let (průměrně 328 dní u pacientů s karcinomem příštítných tělísek
a průměrně 347 dní u pacientů s primární HPT). Cinakalcet byl podáván v dávkách od 30 mg
dvakrát denně až po dávku 90 mg čtyřikrát denně. Primárním cílovým parametrem studie byl
pokles hladiny sérového kalcia o ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). U pacientů s karcinomem příštítných
tělísek poklesla průměrná hladina sérového kalcia ze 14,1 mg/dl na 12,4 mg/dl (z 3,5 mmol/l na
3,1 mmol/l), zatímco u pacientů s primární HPT sérové hladiny vápníku klesly z 12,7 mg/dl na
10,4 mg/dl (z 3,2 mmol/l na 2,6 mmol/l). U osmnácti (18) z 29 pacientů (62 %) s karcinomem
příštítných tělísek a u 15 ze 17 pacientů (88 %) s primární HPT bylo dosaženo snížení sérového
kalcia o ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l).
Do 28týdenní placebem kontrolované studie bylo zahrnuto 67 dospělých pacientů s primární HPT,
kteří splnili kritéria pro paratyreoidektomii na základě korigovaných celkových sérových hladin
kalcia (> 11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) a ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l)), kteří nemohli podstoupit
paratyreoidektomii.
Podávání cinakalcetu bylo zahájeno dávkou 30 mg dvakrát denně, která byla titrována k udržení
korigované celkové koncentrace sérového kalcia v normálním rozmezí. Signifikantně vyšší procento
pacientů léčených cinakalcetem dosáhlo průměrné korigované celkové sérové koncentrace kalcia ≤
10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) a poklesu průměrné korigované celkové koncentrace sérového kalcia ≥ mg/dl (0,25 mmol/l) oproti výchozím hodnotám ve srovnání s pacienty na placebu (75,8 % vs. 0 %,
resp. 84,8 % vs. 5,9 %).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po perorálním podání cinakalcetu dosáhne cinakalcet maximální plazmatické koncentrace přibližně
za 2 až 6 hodin. Na podkladě srovnávacích studií je absolutní biologická dostupnost cinakalcetu
podávaného nalačno odhadována asi na 20-25 %. Podání cinakalcetu s jídlem vede ke vzestupu
biologické dostupnosti cinakalcetu přibližně o 50-80 %. Zvýšení plazmatických koncentrací
cinakalcetu je obdobné, bez ohledu na obsah tuků ve stravě.
Při dávkách nad 200 mg byla absorpce saturována, pravděpodobně v důsledku špatné rozpustnosti.
Distribuce
Distribuční objem je vysoký (přibližně 1000 litrů), což ukazuje na extenzivní distribuci. Cinakalcet se
váže přibližně z 97 % na plazmatické bílkoviny a do červených krvinek proniká minimálně.
Po absorpci se koncentrace cinakalcetu snižuje bifázicky s počátečním poločasem přibližně 6 hodin a
terminálním poločasem 30 až 40 hodin. Ustáleného stavu hladin cinakalcetu je dosaženo během 7 dní s
minimální akumulací. Farmakokinetika cinakalcetu se nemění s časem.
Biotransformace
Cinakalcet je metabolizován různými enzymy, převážně CYP3A4 a CYP1A2 (podíl CYP1A2 nebyl
klinicky specifikován). Hlavní metabolity v oběhu jsou inaktivní.
Podle údajů získaných in vitro je cinakalcet silným inhibitorem CYP2D6, ale v klinicky dosažených
koncentracích neinhibuje jiné CYP enzymy včetně CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4,
ani neindukuje CYP1A2, CYP2C19 a CYP3A4.
Eliminace
Po podání radioaktivně značené dávky 75 mg zdravým dobrovolníkům byl cinakalcet rychle a
extensivně metabolizován oxidací a následnou konjugací. Převládající cestou eliminace radioaktivity
bylo vylučování metabolitů ledvinami. Asi 80 % dávky se objevilo v moči a 15 % ve stolici.
Linearita/nelinearita
Hodnoty AUC a Cmax cinakalcetu se zvyšují přibližně lineárně v rozmezí dávek 30 až 180 mg jednou
denně.
Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
Krátce po podání dávky se hladina PTH začíná snižovat až na minimální hodnotu přibližně za 2 až hodin po podání dávky, což odpovídá Cmax cinakalcetu. Poté, co hladiny cinakalcetu začnou klesat, se
hladiny PTH zvyšují až do 12 hodin po podání dávky, a potom suprese PTH zůstává přibližně konstantní
až do konce dávkovacího intervalu jedenkrát denně. V klinických studiích s cinakalcetem byly hladiny
PTH měřeny na konci dávkovacího intervalu.
Starší pacienti: Nebyly zjištěny žádné klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice cinakalcetu
v závislosti na věku.
Porucha funkce ledvin: Farmakokinetický profil cinakalcetu u pacientů s mírnou, středně těžkou a
těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů na hemodialýze nebo s peritoneální dialýzou je
srovnatelný s profilem zdravých dobrovolníků.
Porucha funkce jater: Mírná porucha funkce jater znatelně neovlivnila farmakokinetiku cinakalcetu. Ve
srovnání s jedinci s normální funkcí jater byla průměrná AUC cinakalcetu přibližně 2násobně
vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater a přibližně 4násobně vyšší u pacientů
s těžkou poruchou funkce jater. Průměrný poločas cinakalcetu je prodloužen o 33 % u pacientů
se středně těžkou poruchou funkce jater, a o 70 % u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.
Porucha funkce jater nemá vliv na vazbu cinakalcetu na bílkoviny plazmy. Vzhledem k tomu,
že se dávkování titruje u každého pacienta individuálně podle ukazatelů bezpečnosti a
účinnosti, u pacientů s poruchou funkce jater není nutná žádná další úprava dávky (viz body
4.2 a 4.4).
Pohlaví: Clearance cinakalcetu může být u žen nižší než u mužů. Vzhledem k tomu, že dávka se titruje
u každého pacienta individuálně, není nutné dávku dále upravovat podle pohlaví pacienta.
Pediatrická populace: Farmakokinetika cinakalcetu byla studována u dětských dialyzovaných pacientů
s ESRD ve věku 3 až 17 let. Po jednorázových a opakovaných perorálních dávkách cinakalcetu
jedenkrát denně byly plazmatické koncentrace cinakalcetu (hodnoty Cmax a AUC po
normalizaci dle dávky a hmotnosti) podobné jako u dospělých pacientů.
Byla provedena populační farmakokinetická analýza s cílem vyhodnotit účinky
demografických charakteristik. Tato analýza neprokázala významný vliv věku, pohlaví, rasy,
tělesného povrchu a tělesné hmotnosti na farmakokinetiku cinakalcetu.
Kouření: Clearance cinakalcetu je u kuřáků vyšší než u nekuřáků, pravděpodobně v důsledku indukce
metabolismu zprostředkovaného enzymem CYP1A2. Jestliže pacient začne nebo skončí
s kouřením, plazmatické hladiny cinakalcetu se mohou změnit a může být nezbytné upravit
dávku léku.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Cinakalcet neměl teratogenní účinky u králíků, kterým byl podáván 0,4násobek (na podkladě AUC)
maximální dávky pro léčbu sekundární HPT u člověka (180 mg denně). U potkanů nevyvolal
teratogenní účinky 4,4násobek (na podkladě AUC) maximální dávky užívané pro sekundární HPT.
Nebyly zjištěny žádné účinky na fertilitu obou pohlaví při podávání až 4násobku maximální dávky pro
člověka, tj. 180 mg/den (bezpečný limit pro malou skupinu pacientů užívajících maximální klinickou
dávku 360 mg denně by byl přibližně poloviční ve srovnání s výše uvedenou podanou dávkou).
U březích samic potkanů byl při nejvyšších dávkách pozorován mírný pokles tělesné hmotnosti
a příjmu potravy. Pokles hmotnosti plodu byl u potkanů zjištěn při dávkách vyvolávajících těžkou
hypokalcemii. Bylo prokázáno, že cinakalcet prochází placentární bariérou u králíků.
Nebyl zjištěn žádný genotoxický nebo karcinogenní potenciál cinakalcetu. Bezpečné hranice podle
toxikologických studií jsou nízké kvůli hypokalcemii, která byla pozorována u zvířat, a která limituje
dávku. V toxikologických studiích s podáváním opakovaných dávek a ve studiích karcinogenity u
hlodavců byl pozorován výskyt katarakty a zakalení čočky. Tento jev však nebyl zaznamenán u psů
ani opic, ani v humánních klinických studiích, ve kterých byl sledován vznik katarakty. Je známo,
že katarakty se mohou u hlodavců vyskytnout jako následek hypokalcemie.
Ve studiích in vitro byly zjištěné hodnoty IC50 pro serotoninový přenašeč 7násobně vyšší a pro KATP
kanály 12násobně vyšší než hodnota EC50 pro receptor citlivý na vápník získaná za stejných
experimentálních podmínek. Klinický význam není znám, avšak možnost účinku cinakalcetu na tyto
sekundární cíle nelze zcela vyloučit.
Ve studiích toxicity u mladých psů byl pozorován tremor v důsledku poklesu sérové hladiny kalcia,
zvracení, snížení a zvýšení tělesné hmotnosti, snížený počet červených krvinek, mírné snížení
parametrů kostní denzitometrie, reverzibilní rozšíření růstových destiček dlouhých kostí a histologické
lymfoidní změny (omezené na hrudní dutinu a připisované chronickému zvracení). Všechny tyto
účinky byly pozorovány při systémové expozici (na podkladě AUC) odpovídající přibližně expozici
pacientů při maximální dávce pro léčbu sekundární HPT.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Mikrokrystalická celulóza
Maltodextrin
Krospovidon
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Sodná sůl karboxymethylškrobu
Magnesium-stearát
Potahová vrstva tablety
Hypromelosa
Oxid titaničitý (E 171)
Triacetin
Žlutý oxid železitý (E 172)
Hlinitý lak indigokarmínu (E 132)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte
v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Průhledný PVC-PCTFE-PVC/Al blistr.
Pro 30 mg: 28, 30, 50 a 84 potahovaných tablet nebo 28x1, 30x1, 50x1, 84x1 potahovaných tablet (v
jednodávkovém blistru)
Pro 60 mg: 28, 30 a 84 potahovaných tablet nebo 28x1, 30x1, 84x1 potahovaných tablet (v
jednodávkovém blistru)
Pro 90 mg: 28, 30 a 84 potahovaných tablet nebo 28x1, 30x1, 84x1 potahovaných tablet (v
jednodávkovém blistru)
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-61118 Bad Vilbel
Německo
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Cinacalcet STADA 30 mg potahované tablety: 56/075/18-C
Cinacalcet STADA 60 mg potahované tablety: 56/076/18-C
Cinacalcet STADA 90 mg potahované tablety: 56/077/18-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 29. 5.
10. DATUM REVIZE TEXTU
12. 11.
Více o léku Cinacalcet stada
Cinacalcet stada
薬局からのオファーでの商品の選択
