sp.zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Bicaluplex 50 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Každá tableta obsahuje 50 mg bicalutamidum.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 33,25 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta
Bílé až téměř bílé bikonvexní potahované tablety, s vyraženým „93“ na jedné straně a
„220“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace

Léčba pokročilého karcinomu prostaty v kombinaci s léčbou analogem hormonu
uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) nebo s chirurgickou kastrací.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí muži včetně starších pacientů: jedna tableta (50 mg) jednou denně.

Léčba přípravkem Bicaluplex má být zahájena spolu s léčbou analogem LHRH, nebo
s chirurgickou kastrací.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování.

Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování. U
pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater může docházet ke zvýšené
akumulaci bikalutamidu (viz bod 4.4).


Pediatrická populace
Použití bikalutamidu je kontraindikováno u dětí (viz bod 4.3).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě
6.1

Bikalutamid je kontraindikován u žen a dětí (viz bod 4.6).

Současné podávání terfenadinu, astemizolu nebo cisapridu s bikalutamidem je
kontraindikováno (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zahájení léčby má být pod přímým dohledem odborníka.

Bikalutamid je rozsáhle metabolizován v játrech. Údaje ukazují, že jeho eliminace
může být pomalejší u osob s těžkou poruchou funkce jater a to může vést ke zvýšené
akumulaci bikalutamidu. Proto je při podávání bikalutamidu pacientům se středně
těžkou až těžkou poruchou funkce jater nutná opatrnost.

Vzhledem k možnosti jaterních změn je třeba zvážit pravidelné testování funkce jater.
Většina změn je očekávaná během prvních 6 měsíců léčby bikalutamidem.

Těžké změny na játrech nebo selhání jater bylo pozorováno u bikalutamidu zřídka a
fatální výsledky byly hlášeny (viz bod 4.8). Léčba bikalutamidem má být ukončena,
pokud jsou změny závažné.

Snížení glukózové tolerance bylo pozorováno u mužů, kteří dostávali LHRH agonisty.
To se může projevit jako diabetes nebo ztráta kontroly glykemie u pacientů s již
existujícím diabetem. Z tohoto důvodu se u pacientů užívajících bikalutamid v
kombinaci s agonisty LHRH doporučuje sledování hladiny krevní glukózy.

Bylo prokázáno, že bikalutamid inhibuje cytochrom P450 (CYP3A4), a proto je třeba
dbát opatrnosti při současném podávání s léky, které jsou metabolizovány převážně
pomocí CYP3A4 (viz body 4.3 a 4.5).

Androgen-deprivační léčba může prodlužovat QT interval.
Před zahájením léčby přípravkem Bicaluplex by měl lékař zvážit poměr přínosů a
rizik, včetně rizika Torsade de pointes, u pacientů s rizikovými faktory pro
prodloužení QT intervalu v anamnéze a u pacientů souběžně užívajících léčivé
přípravky, které mohou prodlužovat QT interval (viz bod 4.5).

Antiandrogenní léčba může zapříčinit morfologické změny spermií. Ačkoliv účinek
bikalutamidu na morfologii spermií nebyl hodnocen a žádné takové změny nebyly u
pacientů, kteří dostávali bikalutamid, hlášeny, pacienti a/nebo jejich partnerky mají
používat vhodnou antikoncepci během léčby bikalutamidem a po dobu 130 dní po
jejím skončení.

Potenciace účinků kumarinových antikoagulancií byla hlášena u pacientů léčených
současně bikalutamidem. To může vést ke zvýšení protrombinového času (PT) a

mezinárodního normalizovaného poměru (INR). Některé případy byly spojeny
s rizikem krvácení. Je doporučeno pečlivé sledování PT/INR a zvážení úpravy dávky
antikoagulancií (viz body 4.5 a 4.8).

Pomocné látky
Laktosa
Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s
intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a
galaktosy nemají tento přípravek užívat.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly prokázány žádné farmakodynamické ani farmakokinetické interakce mezi
bikalutamidem a analogy LHRH.

Podle studií in vitro R-bikalutamid je inhibitor CYP 3A4 a má menší inhibiční účinek
na CYP 2C9, 2C19 a 2D6.

I když klinické studie, které využívají antipyrin jako marker aktivity cytochromu P(CYP), neprokázaly potenciál pro lékové interakce mezi midazolamem a
bikalutamidem, byla po souběžném podávání bikalutamidu po dobu 28 dnů zvýšena
střední hodnota expozice midazolamu (AUC) až o 80 %. Pro léky s úzkým
terapeutickým indexem může být takový nárůst významný.
Proto je souběžné používání terfenadinu, astemizolu a cisapridu kontraindikováno (viz
bod 4.3) a při souběžném podávání bikalutamidu s léky jako jsou cyklosporin a
blokátory kalciového kanálu je nutná opatrnost. U těchto léků může být potřebné
snížení dávek, zejména v případě průkazu zesílení účinku nebo nežádoucích účinků. U
cyklosporinu je doporučeno, aby byly plazmatické koncentrace a klinický stav po
zahájení nebo ukončení terapie bikalutamidem důkladně monitorovány.
Při souběžném předepisování bikalutamidu s dalšími léky, které mohou inhibovat jeho
oxidaci, například s cimetidinem a ketokonazolem, je nutná opatrnost. To by mohlo
vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím bikalutamidu, které by mohly teoreticky
vést ke zvýraznění výskytu nežádoucích účinků.

In vitro studie ukázaly, že bikalutamid může vytěsňovat kumarinové antikoagulans
warfarin z jeho vazebných míst na proteinech. Byl hlášen zvýšený účinek warfarinu a
dalších kumarinových antikoagulancií podávaných souběžně s bikalutamidem. Proto
se u pacientů, kterým je podáván bikalutamid souběžně s kumarinovými
antikoagulancii, doporučuje pečlivé sledování PT/INR a zvážení úpravy dávky
antikoagulancií (viz body 4.5 a 4.8).


Kvůli souvislosti androgen-deprivační léčby a prodloužení QT intervalu by měla být
pečlivě zvážena souběžná léčba přípravkem Bicaluplex s léčivými přípravky, o kterých
je známo, že prodlužují QT interval, a léčba přípravky, které mohou vyvolat Torsade
de pointes, jako antiarytmika třídy I A (např. chinidin, disopyramid), třídy III (např.
amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moxifloxacin, antipsychotika a další
(viz bod 4.4).


4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Bikalutamid je kontraindikován u žen a nesmí být podáván těhotným ženám.

Kojení
Podávání bikalutamidu je během kojení kontraindikováno.

Fetilita
Vratná porucha samčí fertility byla pozorována ve studiích na zvířatech (viz bod 5.3).
U mužů je třeba počítat s obdobím subfertility nebo infertility. Bikalutamid může
způsobovat morfologické změny spermatozoí. Pacienti a/nebo jejich partnerky mají
používat vhodnou antikoncepci během léčby bikalutamidem a po dobu 130 dní po jejím
skončení (viz bod 4.4).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není pravděpodobné, že by bikalutamid narušoval schopnost pacientů řídit nebo
obsluhovat stroje. Přípravek však občas může způsobovat ospalost. Pacienti, u kterých
se vyskytnou nežádoucí účinky ovlivňující schopnost řídit a obsluhovat stroje, musí být
opatrní.
4.8 Nežádoucí účinky

V tomto bodě jsou nežádoucí účinky definovány následujícím způsobem: velmi časté
(≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až ≤1/100); vzácné
(≥1/10 000 až ≤1/1 000); velmi vzácné (≤1/10 000), není známo (z dostupných údajů
nelze určit).

Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického
systému

Velmi časté Anemie
Poruchy imunitního
systému

Méně časté Hypersenzitivita, angioedém
a kopřivka
Poruchy metabolismu a
výživy

Časté Snížená chuť k jídlu
Psychiatrické poruchy

Časté Snížené libido
Deprese
Poruchy nervového systému

Velmi časté Závratě
Časté Somnolence
Srdeční poruchy

Časté Infarkt myokardu (byly
hlášeny fatální případy)4,
srdeční selháníNení známo Prodloužení QT intervalu (viz
bod 4.4 and 4.5)
Cévní poruchy

Velmi časté Návaly horka
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy

Méně časté Intersticiální plicní
onemocnění5 (byly hlášeny
fatální případy)
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Bolest břicha
Zácpa

Nauzea
Časté Dyspepsie
Flatulence
Poruchy jater a žlučových
cest

Časté Hepatotoxicita, žloutenka,
hypertransaminasemieVzácné Jaterní selhání2 (byly hlášeny
fatální případy)
Poruchy kůže a podkožní
tkáně

Časté Alopecie
Hirsutismus/opětovný růst
vlasů
Suchá kůže
Svědění
Vyrážka
Vzácné Fotosensitiviní reakce
Poruchy ledvin a močových
cest

Velmi časté Hematurie
Poruchy reprodukčního
systému a prsu

Velmi časté Gynekomastie a citlivost
prsůČasté Erektilní dysfunkce
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace

Velmi časté Astenie
Edém
Časté Bolest na hrudi
Vyšetření Časté Zvýšení tělesné hmotnosti
Jaterní změny jsou vzácně závažné, často byly přechodné a vymizely či se zlepšily s
pokračující léčbou nebo po ukončení léčby.

Zaznamenáno jako nežádoucí účinek přípravku po vyhodnocení postmarketingových
údajů. Frekvence byla stanovena z výskytu hlášení nežádoucího účinku jaterního
selhání u pacientů léčených 150 mg bikalutamidu v otevřeném ramenu studií EPC.

Současná kastrace je může zmenšit.

Pozorováno ve farmakoepidemiologické studii s LHRH agonisty a antiandrogeny,
které byly užívány k léčbě karcinomu prostaty. Zvýšené riziko se ukázalo, pokud byl
bikalutamid 50 mg užíván v kombinaci s LHRH agonisty, ale žádné riziko nebylo
zjevné, pokud byl bikalutamid 150 mg užíván jako monoterapie k léčbě rakoviny
prostaty.

Zaznamenáno jako nežádoucí účinek přípravku po vyhodnocení postmarketingových
údajů. Frekvence byla stanovena z výskytu hlášení nežádoucího účinku intersticiální
pneumonie v randomizované léčebné periodě studií EPC s dávkou 150 mg.

Zvýšení PT/INR: po uvedení přípravku na trh byl hlášen výskyt interakcí
kumarinových antikoagulancií s bikalutamidem (viz body 4.4 a 4.5).


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité.
Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku.
Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova
100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování

S předávkováním u člověka neexistují žádné zkušenosti. Neexistuje specifické
antidotum; léčba má být symptomatická.
Dialýza nemusí pomoci, protože bikalutamid je výrazně vázán na proteiny a není
vylučován nezměněný v moči.
Indikována je obecná podpůrná léčba, včetně častého sledování vitálních funkcí.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiandrogeny
ATC kód: L02BB
Mechanismus účinku

Bikalutamid je nesteroidní antiandrogen bez jiné endokrinní aktivity. Váže se na
receptory pro androgeny, aniž by aktivoval expresi genů, a tak inhibuje androgenní
stimulaci. Důsledkem inhibice je regrese tumoru prostaty. Přerušení léčby může mít
klinicky u podskupiny pacientů za následek syndrom z vysazení antiandrogenu.

Bikalutamid je racemát a antiandrogenní účinek má téměř výlučně jeho (R)-
enantiomer.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Bikalutamid se po perorálním podání dobře vstřebává. Nebyl prokázán klinicky
významný vliv potravy na biologickou dostupnost.

Distribuce
Bikalutamid se silně váže na proteiny (racemát z 96 %, (R)-enantiomer z více než %) a je rozsáhle metabolizován (oxidací a glukuronidací). Metabolity jsou vylučovány
přibližně stejným dílem ledvinami a žlučí.

Biotransformace
(S)-enantiomer se v porovnání s (R)-enantiomerem rychle vylučuje. Poločas
plazmatické eliminace (R)-enantiomeru je přibližně jeden týden.

Po pravidelném denním podávání bikalutamidu se (R)-enantiomer v plazmě přibližně
10násobně akumuluje vzhledem k jeho dlouhému poločasu eliminace.

Při pravidelném denním podávání 50 mg bikalutamidu je pozorována plazmatická
koncentrace (R)-enantiomeru v rovnovážném stavu přibližně 9 μg/ml. Z celkového
množství cirkulujících enantiomerů v rovnovážném stavu představuje 99 % převážně
aktivní (R)-enantiomer.

Eliminace

V klinické studii byla v semeni mužů, kteří užívali bikalutamid 150 mg, nalezena
průměrná koncentrace (R)-bikalutamidu 4,9 μg/ml. Množství bikalutamidu, které se
může přenést pohlavním stykem na ženu, je malé a extrapolací se může rovnat přibližně
0,3 μg/kg. Toto množství je nižší než dávka nutná pro navození změn u potomků
laboratorních zvířat.

Zvláštní skupiny pacientů
Farmakokinetika (R)-enantiomeru není ovlivněna věkem, poruchou funkce ledvin ani
mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater. Bylo prokázáno, že u pacientů s těžkou
poruchou funkce jater je (R)-enantiomer eliminován z plazmy pomaleji.


5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bikalutamid působí jako účinný antiandrogen. Očekávané farmakologické účinky
antiandrogenů pozorované ve studiích na zvířatech zahrnují atrofii prostaty a
semenných váčků, benigní tumory z Leydigových buněk (u potkanů) a hypertrofii kůry
nadlevin.
Bikalutamid je u zvířat induktorem oxidázy se smíšenou funkcí a hypertrofie štítné
žlázy, adenom (u potkanů) a hepatocelulární karcinom (u samců myší) jsou toho
důsledkem. Indukce enzymu nebyla u člověka pozorována. Atrofie semenotvorných
kanálků patří k předpokládaným účinkům antiandrogenů a byla pozorována u všech
zkoumaných živočišných druhů. K úplnému zotavení testikulární atrofie došlo 4 měsíce
po ukončení podávání v 6měsíční studii u potkanů (při dávkách rovnajících se přibližně
1,5 nebo 0,6násobku terapeutické koncentrace pro člověka při doporučené dávce mg, resp. 150 mg). Žádné zotavení nebylo pozorováno po 24 týdnech po ukončení
podávání ve 12měsíční studii u potkanů (při dávkách rovnajících se přibližně 2 nebo
0,9násobku terapeutické koncentrace pro člověka při doporučené dávce 50 mg, resp.
150 mg). Po 12 měsících opakovaného podávání u psů (při dávkách rovnajících se
přibližně 7 nebo 3násobku terapeutické koncentrace pro člověka při doporučené dávce
50 mg, resp. 150 mg) byl po 6měsíční rekonvalescenci výskyt testikulární atrofie u psů
s dávkou a u kontrolních psů stejný. Ve studii fertility (při dávkách rovnajících se
přibližně 1,5 nebo 0,6násobku terapeutické koncentrace pro člověka při doporučené
dávce 50 mg, resp. 150 mg) měli samci potkanů prodloužený čas k úspěšnému páření
bezprostředně po 11 týdnech dávkování; reverze byla pozorována po 7 týdnech bez
dávky.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Mikrokrystalická celulosa
Povidon Sodná sůl kroskarmelosy
Natrium-lauryl-sulfát
Monohydrát laktosy
Bezvodý koloidní oxid křemičitý
Magnesium stearát

Potahová vrstva:
Hypromelosa
Polydextrosa

Oxid titaničitý
Makrogol
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Průhledný PVC/PVdC/Al blistr, papírová krabička.
Balení obsahují 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90 nebo 100 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

44/411/05-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30.11.2005
Datum posledního prodloužení registrace: 14.1.
10. DATUM REVIZE TEXTU
13. 5.