Aprepitant sandoz

Aprepitant (125 mg/80 mg) je substrát, středně silný inhibitor a induktor CYP3A4. Aprepitant je také induktor
CYP2C9. Během léčby aprepitantem je CYP3A4 inhibován. Po ukončení léčby aprepitant vyvolává
přechodnou mírnou indukci CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidaci. Nezdá se, že by aprepitant interagoval s P
glykoproteinovým transportérem, jak naznačuje nepřítomnost interakce aprepitantu s digoxinem.

Účinek aprepitantu na farmakokinetiku dalších léčivých látek
Inhibice CYP3AJako středně silný inhibitor CYP3A4 může aprepitant (125 mg/80 mg) zvýšit plazmatické koncentrace
současně podávaných léčivých látek, které se metabolizují cestou CYP3A4. Celková expozice
perorálně podávaným substrátům CYP3A4 se může zvýšit přibližně 3násobně během 3denní léčby
aprepitantem; předpokládá se, že účinek aprepitantu na plazmatické koncentrace intravenózně podávaných
substrátů CYP3A4 bude menší. Aprepitant se nesmí podávat současně s pimozidem, terfenadinem,
astemizolem nebo cisapridem (viz bod 4.3). Inhibice CYP3A4 aprepitantem může mít za následek zvýšené
plazmatické koncentrace uvedených léčivých látek, což může vyvolat závažné nebo život ohrožující reakce.
Při současném podávání aprepitantu a perorálně podávaných léčivých látek, které jsou metabolizovány
převážně prostřednictvím CYP3A4 a které mají úzké terapeutické rozmezí, jako je cyklosporin, takrolimus,
sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanyl a chinidin, se doporučuje dbát opatrnosti
(viz bod 4.4).

Kortikosteroidy
Dexamethason: Obvyklou dávku perorálně podaného dexamethasonu je nutno při současném podávání
s aprepitantem v režimu 125 mg/80 mg snížit přibližně o 50 %. Dávka dexamethasonu
v klinických studiích nauzey a zvracení vyvolaných chemoterapií byla vybrána s ohledem na
interakce léčivých látek (viz bod 4.2). Pokud se aprepitant podával v léčebném režimu v dávce 125 mg spolu
s dexamethasonem 20 mg perorálně první den, a poté v dávce 80 mg/den spolu
s dexamethasonem 8 mg perorálně druhý až pátý den, došlo první a pátý den k 2,2násobnému zvýšení
hodnoty AUC dexamethasonu, který je substrátem CYP3A4.

Methylprednisolon: Při současném podávání s aprepitantem v režimu 125 mg/80 mg je třeba obvyklou dávku
intravenózně aplikovaného methylprednisolonu snížit přibližně o 25 %, a obvyklou dávku perorálně
podávaného methylprednisolonu přibližně o 50 %. Pokud se aprepitant podával v léčebném režimu v dávce
125 mg první den a 80 mg/den 2. a 3. den, zvýšil hodnotu AUC methylprednisolonu, který je substrátem
CYP3A4, 1. den 1,3násobně a 3. den 2,5násobně v případě, že se methylprednisolon podával současně
intravenózně v dávce 125 mg první den a perorálně v dávce 40 mg 2. a 3. den.

V kontinuální léčbě methylprednisolonem se může hodnota AUC methylprednisolonu koncem
2týdenního období po zahájení podávání aprepitantu snížit v důsledku indukčního účinku aprepitantu na
CYP3A4. Lze očekávat, že tento účinek bude u perorálně podávaného methylprednisolonu výraznější.

Chemoterapeutika
Ve farmakokinetických studiích neměl aprepitant, při podávání v režimu 125 mg 1. den a 80 mg/den 2. a 3.
den, vliv na farmakokinetiku docetaxelu podaného intravenózně 1. den nebo vinorelbinu podaného
intravenózně 1. nebo 8. den. Protože účinek aprepitantu na farmakokinetiku perorálně podávaných substrátů
CYP3A4 je větší než účinek aprepitantu na farmakokinetiku intravenózně podávaných substrátů CYP3A4,
nelze vyloučit interakce s perorálně podávanými chemoterapeutiky, které se metabolizují převážně nebo
částečně cestou CYP3A4 (např. etoposid, vinorelbin). U pacientů léčených přípravky, které se metabolizují
především nebo částečně cestou CYP3A4, se doporučuje dbát opatrnosti a tyto pacienty dodatečně sledovat
(viz bod 4.4). Po uvedení na trh byly hlášeny při současném podávání aprepitantu a ifosfamidu případy
neurotoxicity, potenciální nežádoucí účinek ifosfamidu.

Imunosupresiva
V průběhu 3denního léčebného režimu nauzey a zvracení vyvolaných chemoterapií (CINZ) se předpokládá
přechodný středně velký nárůst následovaný mírným poklesem expozice imunosupresivům
metabolizovaným prostřednictvím CYP3A4 (např. cyklosporin, takrolimus, everolimus a sirolimus).
S ohledem na krátké trvání 3denního režimu a na času závislých omezených změnách v expozici se během
dnů současného podávání s aprepitantem snížení dávky imunosupresiv nedoporučuje.

Midazolam
Je nutno vzít v úvahu možné účinky zvýšených plazmatických koncentrací midazolamu nebo jiných
benzodiazepinů metabolizovaných cestou CYP3A4 (alprazolam, triazolam) při současném podávání s
aprepitantem (125 mg/80 mg).

Aprepitant zvýšil hodnotu AUC midazolamu, který je citlivým substrátem CYP3A4, a to 2,3násobně 1. den
a 3,3násobně 5. den, pokud byl midazolam podán perorálně v jednorázové dávce 2 mg 1. a 5. den léčebného
režimu spolu s aprepitantem v dávce 125 mg 1. den a 80 mg/den 2. až 5. den.

V jiné studii s intravenózní aplikací midazolamu se aprepitant podával v dávce 125 mg 1. den
a 80 mg/den 2. a 3. den, a midazolam se aplikoval intravenózně v dávce 2 mg před zahájením 3denního
léčebného režimu s aprepitantem, a dále 4., 8., a 15. den. Aprepitant zvýšil 4. den hodnotu AUC midazolamu
o 25 %, 8. den snížil hodnotu AUC midazolamu o 19 % a 15. den o 4 %. Tyto účinky nebyly považovány za
klinicky významné.

Ve třetí studii s intravenózní a perorální aplikací midazolamu se aprepitant podával v dávce 125 mg 1. den a
80 mg/den 2. a 3. den společně s ondansetronem 32 mg 1. den, dexamethasonem 12 mg 1. den
a 8 mg 2. až 4. den. Tato kombinace (tedy aprepitant, ondansetron a dexamethason) snížila 6. den hodnotu
AUC perorálního midazolamu o 16 %, 8. den o 9 %, 15. den o 7 % a 22. den o 17 %. Tyto účinky nebyly
považovány za klinicky významné.

Byla provedena dodatečná studie s intravenózním podáváním midazolamu a aprepitantu.
Midazolam v dávce 2 mg byl podán intravenózně 1 hodinu po jednorázové perorálně podané 125mg dávce
aprepitantu. Plazmatická hodnota AUC midazolamu se zvýšila 1,5násobně. Tento účinek nebyl považován
za klinicky významný.

Indukce
Jako mírný induktor CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidace může aprepitant během dvou týdnů po
zahájení a léčbě snižovat plazmatické koncentrace substrátů eliminovaných těmito cestami. Tento
účinek se může projevit až po skončení třídenní léčby aprepitantem. U substrátů CYP2C9 a CYP3A4 je
indukce přechodná s dosažením maxima účinku 3 až 5 dní po skončení třídenní léčby aprepitantem. Účinek
se zachovává po dobu několika dní, poté se zvolna snižuje a dva týdny po skončení léčby aprepitantem je již
klinicky nevýznamný. Mírnou indukci glukuronidace lze pozorovat i při perorálním podávání aprepitantu v
dávce 80 mg po dobu 7 dní. Údaje ohledně účinku na CYP2C8 a CYP2C19 nejsou k dispozici. Dbát
opatrnosti se doporučuje, pokud se v daném období podávají warfarin, acenokumarol, tolbutamid, fenytoin
nebo jiné léčivé látky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány cestou CYP2C9.

Warfarin
U pacientů dlouhodobě léčených warfarinem je třeba pečlivě sledovat protrombinový čas (INR), a to během
léčby aprepitantem a po dobu 2 týdnů po každé 3denní léčbě aprepitantem pro chemoterapií vyvolanou
nauzeu a zvracení (viz bod 4.4). Pokud byla zdravým jedincům ve stabilizovaném stavu na dlouhodobé léčbě
warfarinem podána jednorázová 125mg dávka aprepitantu 1. den a dávka 80 mg/den 2. a 3. den, neměl
aprepitant 3. den žádný účinek na hodnotu plazmatické AUC pro R(+) ani S(-) warfarin, nicméně 5 dní po
skončení podávání aprepitantu došlo ke 34% snížení minimální koncentrace S(-) warfarinu (substrátu
CYP2C9) spolu se 14% poklesem hodnoty INR.

Tolbutamid
Aprepitant podávaný v dávce 125 mg 1. den a v dávce 80 mg/den 2. a 3. den snížil 4. den hodnotu AUC
tolbutamidu (substrátu CYP2C9) o 23 %, 8. den o 28 %, a 15. den o 15 % v případě, že jednorázová perorální
500mg dávka tolbutamidu byla podána před zahájením 3denní léčby s aprepitantem a pak 4., 8., a 15. den.

Hormonální antikoncepce
Účinnost hormonální antikoncepce může být během podávání aprepitantu a 28 dní poté snížena. Během léčby
aprepitantem a ještě 2 měsíce po poslední dávce aprepitantu je třeba používat alternativní nehormonální
dodatečné antikoncepční metody.

V klinické studii byly 1. až 21. den podávány jednorázové dávky perorální antikoncepce obsahující
ethinylestradiol a norethisteron spolu s aprepitantem, podávaným v režimu v dávce 125 mg
8. den a 80 mg/den 9. a 10. den společně s ondansetronem v dávce 32 mg podaným intravenózně 8. den
a s dexamethasonem v dávce 12 mg podaným perorálně 8. den a dále v dávce 8 mg/den 9., 10. a 11. den. V
této studii se 9. až 21. den snížily minimální koncentrace ethinylestradiolu až o 64 % a minimální koncentrace
norethisteronu až o 60 %.

Antagonisté 5-HTV klinických studiích lékových interakcí nevykazoval aprepitant žádné klinicky významné účinky na
farmakokinetiku ondansetronu, granisetronu nebo hydrodolasetronu (aktivní metabolit dolasetronu).

Účinky jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku aprepitantu
K současnému podávání aprepitantu s léčivými látkami, které inhibují aktivitu CYP3A(např. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klarithromycin, telithromycin, nefazodon
a inhibitory proteázy), je třeba přistupovat s opatrností, protože se předpokládá, že tato kombinace povede
k několikanásobnému zvýšení plazmatické koncentrace aprepitantu (viz bod 4.4).

Je nutno se vyvarovat současného podávání aprepitantu s léčivými látkami, které silně
indukují aktivitu CYP3A4 (např. s rifampicinem, fenytoinem, karbamazepinem, fenobarbitalem),
protože tato kombinace vede ke snížení plazmatických koncentrací aprepitantu, což může vést ke
snížení účinnosti aprepitantu. Současné podávání aprepitantu s rostlinnými přípravky obsahujícími třezalku
tečkovanou (Hypericum perforatum) se nedoporučuje.

Ketokonazol
Jestliže se podal aprepitant v jediné 125mg dávce 5. den 10denního léčebného režimu s ketokonazolem,
silným inhibitorem CYP3A4, podaným v dávce 400 mg/den, zvýšila se hodnota AUC aprepitantu přibližně
5násobně a průměrná hodnota terminálního poločasu aprepitantu se zvýšila přibližně 3násobně.

Rifampicin
Jestliže se podal aprepitant v jediné 375 mg dávce 9. den 14denního léčebného režimu s rifampicinem, silným
induktorem CYP3A4, podaným v dávce 600 mg/den, snížila se hodnota AUC aprepitantu o 91 %
a průměrná hodnota terminálního poločasu aprepitantu se snížila o 68 %.

Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.