Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Aprepitant Sandoz 125 mg tvrdé tobolky + Aprepitant Sandoz 80 mg tvrdé tobolky
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Aprepitant Sandoz 80 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje aprepitantum 80 mg.
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tobolka obsahuje 80 mg sacharózy (v 80mg tvrdé tobolce).
Aprepitant Sandoz 125 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje aprepitantum 125 mg.
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tobolka obsahuje 125 mg sacharózy (v 125mg tvrdé tobolce).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tvrdá tobolka.
Aprepitant Sandoz 80 mg tvrdé tobolky
Neprůhledné tvrdé želatinové tobolky velikosti 2 s bílým tělem a víčkem, obsahující bílé až téměř bílé pelety.
Aprepitant Sandoz 125 mg tvrdé tobolky
Neprůhledné tvrdé želatinové tobolky velikosti 1 s bílým tělem a růžovým víčkem, obsahující bílé až téměř
bílé pelety.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Prevence nauzey a zvracení spojených s vysoce a středně silně emetogenní protinádorovou chemoterapií u
dospělých a dospívajících od 12 let věku.
Aprepitant Sandoz (125 mg/80 mg) se podává jako součást kombinované terapie (viz bod 4.2).
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dospělí
Aprepitant Sandoz se podává po dobu 3 dní jako součást léčebného režimu zahrnujícího kortikosteroid a
antagonistu 5-HT3. Doporučená dávka je 125 mg perorálně jednou denně jednu hodinu před zahájením
chemoterapie 1. den a 80 mg perorálně jednou denně 2. a 3. den ráno.
K prevenci nauzey a zvracení v souvislosti s emetogenní protinádorovou chemoterapií se u dospělých
doporučují následující režimy:
Vysoce emetogenní chemoterapeutický režim
1. den 2. den 3. den 4. den
Aprepitant 125 mg perorálně 80 mg perorálně 80 mg perorálně žádný
Dexamethason 12 mg perorálně 8 mg perorálně 8 mg perorálně 8 mg perorálně
Antagonisté
5-HTStandardní dávka
antagonistů 5-HT3.
Ohledně
příslušného
dávkování
zvoleného
antagonisty 5-HTviz informace o
daném přípravku
žádný žádný žádný
Dexamethason se musí podávat 1. den 30 minut před zahájením chemoterapie a 2. až 4. den ráno.
Dávka dexamethasonu bere v úvahu interakce léčivých látek.
Středně emetogenní chemoterapeutický režim
1. den 2. den 3. den
Aprepitant 125 mg perorálně 80 mg perorálně 80 mg perorálně
Dexamethason 12 mg perorálně žádný žádný
Antagonisté 5-HT3 Standardní dávka
antagonistů 5-HT3.
Ohledně
příslušného
dávkování
zvoleného
antagonisty 5-HTviz informace o
daném přípravku
žádný žádný
Dexamethason se musí podávat 1. den 30 minut před zahájením chemoterapie. Dávka dexamethasonu
bere v úvahu interakce léčivých látek.
Pediatrická populace
Dospívající (ve věku 12 až 17 let)
Přípravek Aprepitant Sandoz se podává 3 dny jako součást režimu, který zahrnuje antagonistu 5-HT3.
Doporučené dávkování tobolek přípravku Aprepitant Sandoz je 125 mg perorálně 1. den a 80 mg perorálně
2. a 3. den. Přípravek Aprepitant Sandoz se podává perorálně 1 hodinu před chemoterapií 1., 2. a 3. den.
Pokud se 2. a 3. den nepodává žádná chemoterapie, má se přípravek Aprepitant Sandoz podat ráno. Ohledně
správného dávkování zvoleného antagonisty 5-HT3 viz příslušný souhrn údajů o přípravku (SmPC). Pokud
se s přípravkem Aprepitant Sandoz podává současně kortikosteroid, jako je dexamethason, má se podat % obvyklé dávky kortikosteroidu (viz body 4.5 a 5.1).
Bezpečnost a účinnost přípravku Aprepitant Sandoz 80 mg a Aprepitant Sandoz 125 mg tobolky nebyla u
dětí mladších 12 let prokázána. K dispozici nejsou žádné údaje. Pokud jde o vhodné dávkování u kojenců,
batolat a dětí ve věku od 6 měsíců do méně než 12 let, viz SmPC prášku pro perorální suspenzi.
Obecně
Údaje o účinnosti při kombinaci s jinými kortikosteroidy a antagonisty 5-HT3 jsou omezené.
Další informace o současném podávání s kortikosteroidy jsou uvedeny v bodu 4.5. U současně podávaných
léčivých přípravků obsahujících antagonistu 5-HT3 viz příslušné SmPC.
Zvláštní populace
Starší osoby (≥ 65 let)
U starších osob není nutno dávku upravovat (viz bod 5.2).
Pohlaví
S ohledem na pohlaví není nutno dávku upravovat (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin ani u pacientů v terminálním stádiu renálního onemocnění
podstupujících hemodialýzu není nutno dávku upravovat (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není nutno dávku upravovat. Pokud se týče pacientů se středně
těžkou poruchou funkce jater, jsou k dispozici pouze omezené údaje a u pacientů s těžkou poruchou funkce
jater nejsou dostupné žádné údaje. Těmto pacientům se aprepitant musí podávat s opatrností (viz body 4.4 a
5.2).
Způsob podání
Tvrdou tobolku je nutno polknout vcelku.
Přípravek Aprepitant Sandoz lze užívat nezávisle na jídle.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Současné podávání s pimozidem, terfenadinem, astemizolem nebo cisapridem (viz bod 4.5).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Pacienti se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater existují pouze omezené údaje a u pacientů s těžkou
poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje. U těchto pacientů je nutno aprepitant používat s
opatrností (viz bod 5.2).
Interakce na CYP3AAprepitant je nutno podávat s opatrností pacientům současně užívajícím perorálně podávané léčivé látky,
které se primárně metabolizují cestou CYP3A4 a které mají úzké terapeutické rozmezí, jako je cyklosporin,
takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, deriváty námelových alkaloidů, fentanyl a chinidin (viz bod
4.5). Navíc je nutno k podávání současně s irinotekanem přistupovat obzvlášť opatrně, protože uvedená
kombinace může mít za následek zvýšenou toxicitu.
Současné podávání s warfarinem (substrát CYP2C9)
U pacientů dlouhodobě léčených warfarinem je nutno během léčby aprepitantem a po dobu 14 dnů po každé
3denní léčbě aprepitantem pozorně sledovat hodnotu mezinárodního normalizovaného poměru (INR) (viz
bod 4.5).
Současné podávání s hormonální antikoncepcí
Účinnost hormonální antikoncepce může být během podávání aprepitantu a 28 dní poté
snížena. Během léčby aprepitantem a ještě 2 měsíce po poslední dávce aprepitantu je třeba používat
alternativní nehormonální dodatečné antikoncepční metody (viz bod 4.5).
Tobolky přípravku Aprepitant Sandoz obsahují sacharózu.
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo se
sacharázo-izomaltázovou deficiencí nemají tento přípravek užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Aprepitant (125 mg/80 mg) je substrát, středně silný inhibitor a induktor CYP3A4. Aprepitant je také induktor
CYP2C9. Během léčby aprepitantem je CYP3A4 inhibován. Po ukončení léčby aprepitant vyvolává
přechodnou mírnou indukci CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidaci. Nezdá se, že by aprepitant interagoval s P
glykoproteinovým transportérem, jak naznačuje nepřítomnost interakce aprepitantu s digoxinem.
Účinek aprepitantu na farmakokinetiku dalších léčivých látek
Inhibice CYP3AJako středně silný inhibitor CYP3A4 může aprepitant (125 mg/80 mg) zvýšit plazmatické koncentrace
současně podávaných léčivých látek, které se metabolizují cestou CYP3A4. Celková expozice
perorálně podávaným substrátům CYP3A4 se může zvýšit přibližně 3násobně během 3denní léčby
aprepitantem; předpokládá se, že účinek aprepitantu na plazmatické koncentrace intravenózně podávaných
substrátů CYP3A4 bude menší. Aprepitant se nesmí podávat současně s pimozidem, terfenadinem,
astemizolem nebo cisapridem (viz bod 4.3). Inhibice CYP3A4 aprepitantem může mít za následek zvýšené
plazmatické koncentrace uvedených léčivých látek, což může vyvolat závažné nebo život ohrožující reakce.
Při současném podávání aprepitantu a perorálně podávaných léčivých látek, které jsou metabolizovány
převážně prostřednictvím CYP3A4 a které mají úzké terapeutické rozmezí, jako je cyklosporin, takrolimus,
sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanyl a chinidin, se doporučuje dbát opatrnosti
(viz bod 4.4).
Kortikosteroidy
Dexamethason: Obvyklou dávku perorálně podaného dexamethasonu je nutno při současném podávání
s aprepitantem v režimu 125 mg/80 mg snížit přibližně o 50 %. Dávka dexamethasonu
v klinických studiích nauzey a zvracení vyvolaných chemoterapií byla vybrána s ohledem na
interakce léčivých látek (viz bod 4.2). Pokud se aprepitant podával v léčebném režimu v dávce 125 mg spolu
s dexamethasonem 20 mg perorálně první den, a poté v dávce 80 mg/den spolu
s dexamethasonem 8 mg perorálně druhý až pátý den, došlo první a pátý den k 2,2násobnému zvýšení
hodnoty AUC dexamethasonu, který je substrátem CYP3A4.
Methylprednisolon: Při současném podávání s aprepitantem v režimu 125 mg/80 mg je třeba obvyklou dávku
intravenózně aplikovaného methylprednisolonu snížit přibližně o 25 %, a obvyklou dávku perorálně
podávaného methylprednisolonu přibližně o 50 %. Pokud se aprepitant podával v léčebném režimu v dávce
125 mg první den a 80 mg/den 2. a 3. den, zvýšil hodnotu AUC methylprednisolonu, který je substrátem
CYP3A4, 1. den 1,3násobně a 3. den 2,5násobně v případě, že se methylprednisolon podával současně
intravenózně v dávce 125 mg první den a perorálně v dávce 40 mg 2. a 3. den.
V kontinuální léčbě methylprednisolonem se může hodnota AUC methylprednisolonu koncem
2týdenního období po zahájení podávání aprepitantu snížit v důsledku indukčního účinku aprepitantu na
CYP3A4. Lze očekávat, že tento účinek bude u perorálně podávaného methylprednisolonu výraznější.
Chemoterapeutika
Ve farmakokinetických studiích neměl aprepitant, při podávání v režimu 125 mg 1. den a 80 mg/den 2. a 3.
den, vliv na farmakokinetiku docetaxelu podaného intravenózně 1. den nebo vinorelbinu podaného
intravenózně 1. nebo 8. den. Protože účinek aprepitantu na farmakokinetiku perorálně podávaných substrátů
CYP3A4 je větší než účinek aprepitantu na farmakokinetiku intravenózně podávaných substrátů CYP3A4,
nelze vyloučit interakce s perorálně podávanými chemoterapeutiky, které se metabolizují převážně nebo
částečně cestou CYP3A4 (např. etoposid, vinorelbin). U pacientů léčených přípravky, které se metabolizují
především nebo částečně cestou CYP3A4, se doporučuje dbát opatrnosti a tyto pacienty dodatečně sledovat
(viz bod 4.4). Po uvedení na trh byly hlášeny při současném podávání aprepitantu a ifosfamidu případy
neurotoxicity, potenciální nežádoucí účinek ifosfamidu.
Imunosupresiva
V průběhu 3denního léčebného režimu nauzey a zvracení vyvolaných chemoterapií (CINZ) se předpokládá
přechodný středně velký nárůst následovaný mírným poklesem expozice imunosupresivům
metabolizovaným prostřednictvím CYP3A4 (např. cyklosporin, takrolimus, everolimus a sirolimus).
S ohledem na krátké trvání 3denního režimu a na času závislých omezených změnách v expozici se během
dnů současného podávání s aprepitantem snížení dávky imunosupresiv nedoporučuje.
Midazolam
Je nutno vzít v úvahu možné účinky zvýšených plazmatických koncentrací midazolamu nebo jiných
benzodiazepinů metabolizovaných cestou CYP3A4 (alprazolam, triazolam) při současném podávání s
aprepitantem (125 mg/80 mg).
Aprepitant zvýšil hodnotu AUC midazolamu, který je citlivým substrátem CYP3A4, a to 2,3násobně 1. den
a 3,3násobně 5. den, pokud byl midazolam podán perorálně v jednorázové dávce 2 mg 1. a 5. den léčebného
režimu spolu s aprepitantem v dávce 125 mg 1. den a 80 mg/den 2. až 5. den.
V jiné studii s intravenózní aplikací midazolamu se aprepitant podával v dávce 125 mg 1. den
a 80 mg/den 2. a 3. den, a midazolam se aplikoval intravenózně v dávce 2 mg před zahájením 3denního
léčebného režimu s aprepitantem, a dále 4., 8., a 15. den. Aprepitant zvýšil 4. den hodnotu AUC midazolamu
o 25 %, 8. den snížil hodnotu AUC midazolamu o 19 % a 15. den o 4 %. Tyto účinky nebyly považovány za
klinicky významné.
Ve třetí studii s intravenózní a perorální aplikací midazolamu se aprepitant podával v dávce 125 mg 1. den a
80 mg/den 2. a 3. den společně s ondansetronem 32 mg 1. den, dexamethasonem 12 mg 1. den
a 8 mg 2. až 4. den. Tato kombinace (tedy aprepitant, ondansetron a dexamethason) snížila 6. den hodnotu
AUC perorálního midazolamu o 16 %, 8. den o 9 %, 15. den o 7 % a 22. den o 17 %. Tyto účinky nebyly
považovány za klinicky významné.
Byla provedena dodatečná studie s intravenózním podáváním midazolamu a aprepitantu.
Midazolam v dávce 2 mg byl podán intravenózně 1 hodinu po jednorázové perorálně podané 125mg dávce
aprepitantu. Plazmatická hodnota AUC midazolamu se zvýšila 1,5násobně. Tento účinek nebyl považován
za klinicky významný.
Indukce
Jako mírný induktor CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidace může aprepitant během dvou týdnů po
zahájení a léčbě snižovat plazmatické koncentrace substrátů eliminovaných těmito cestami. Tento
účinek se může projevit až po skončení třídenní léčby aprepitantem. U substrátů CYP2C9 a CYP3A4 je
indukce přechodná s dosažením maxima účinku 3 až 5 dní po skončení třídenní léčby aprepitantem. Účinek
se zachovává po dobu několika dní, poté se zvolna snižuje a dva týdny po skončení léčby aprepitantem je již
klinicky nevýznamný. Mírnou indukci glukuronidace lze pozorovat i při perorálním podávání aprepitantu v
dávce 80 mg po dobu 7 dní. Údaje ohledně účinku na CYP2C8 a CYP2C19 nejsou k dispozici. Dbát
opatrnosti se doporučuje, pokud se v daném období podávají warfarin, acenokumarol, tolbutamid, fenytoin
nebo jiné léčivé látky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány cestou CYP2C9.
Warfarin
U pacientů dlouhodobě léčených warfarinem je třeba pečlivě sledovat protrombinový čas (INR), a to během
léčby aprepitantem a po dobu 2 týdnů po každé 3denní léčbě aprepitantem pro chemoterapií vyvolanou
nauzeu a zvracení (viz bod 4.4). Pokud byla zdravým jedincům ve stabilizovaném stavu na dlouhodobé léčbě
warfarinem podána jednorázová 125mg dávka aprepitantu 1. den a dávka 80 mg/den 2. a 3. den, neměl
aprepitant 3. den žádný účinek na hodnotu plazmatické AUC pro R(+) ani S(-) warfarin, nicméně 5 dní po
skončení podávání aprepitantu došlo ke 34% snížení minimální koncentrace S(-) warfarinu (substrátu
CYP2C9) spolu se 14% poklesem hodnoty INR.
Tolbutamid
Aprepitant podávaný v dávce 125 mg 1. den a v dávce 80 mg/den 2. a 3. den snížil 4. den hodnotu AUC
tolbutamidu (substrátu CYP2C9) o 23 %, 8. den o 28 %, a 15. den o 15 % v případě, že jednorázová perorální
500mg dávka tolbutamidu byla podána před zahájením 3denní léčby s aprepitantem a pak 4., 8., a 15. den.
Hormonální antikoncepce
Účinnost hormonální antikoncepce může být během podávání aprepitantu a 28 dní poté snížena. Během léčby
aprepitantem a ještě 2 měsíce po poslední dávce aprepitantu je třeba používat alternativní nehormonální
dodatečné antikoncepční metody.
V klinické studii byly 1. až 21. den podávány jednorázové dávky perorální antikoncepce obsahující
ethinylestradiol a norethisteron spolu s aprepitantem, podávaným v režimu v dávce 125 mg
8. den a 80 mg/den 9. a 10. den společně s ondansetronem v dávce 32 mg podaným intravenózně 8. den
a s dexamethasonem v dávce 12 mg podaným perorálně 8. den a dále v dávce 8 mg/den 9., 10. a 11. den. V
této studii se 9. až 21. den snížily minimální koncentrace ethinylestradiolu až o 64 % a minimální koncentrace
norethisteronu až o 60 %.
Antagonisté 5-HTV klinických studiích lékových interakcí nevykazoval aprepitant žádné klinicky významné účinky na
farmakokinetiku ondansetronu, granisetronu nebo hydrodolasetronu (aktivní metabolit dolasetronu).
Účinky jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku aprepitantu
K současnému podávání aprepitantu s léčivými látkami, které inhibují aktivitu CYP3A(např. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klarithromycin, telithromycin, nefazodon
a inhibitory proteázy), je třeba přistupovat s opatrností, protože se předpokládá, že tato kombinace povede
k několikanásobnému zvýšení plazmatické koncentrace aprepitantu (viz bod 4.4).
Je nutno se vyvarovat současného podávání aprepitantu s léčivými látkami, které silně
indukují aktivitu CYP3A4 (např. s rifampicinem, fenytoinem, karbamazepinem, fenobarbitalem),
protože tato kombinace vede ke snížení plazmatických koncentrací aprepitantu, což může vést ke
snížení účinnosti aprepitantu. Současné podávání aprepitantu s rostlinnými přípravky obsahujícími třezalku
tečkovanou (Hypericum perforatum) se nedoporučuje.
Ketokonazol
Jestliže se podal aprepitant v jediné 125mg dávce 5. den 10denního léčebného režimu s ketokonazolem,
silným inhibitorem CYP3A4, podaným v dávce 400 mg/den, zvýšila se hodnota AUC aprepitantu přibližně
5násobně a průměrná hodnota terminálního poločasu aprepitantu se zvýšila přibližně 3násobně.
Rifampicin
Jestliže se podal aprepitant v jediné 375 mg dávce 9. den 14denního léčebného režimu s rifampicinem, silným
induktorem CYP3A4, podaným v dávce 600 mg/den, snížila se hodnota AUC aprepitantu o 91 %
a průměrná hodnota terminálního poločasu aprepitantu se snížila o 68 %.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Antikoncepce u mužů a žen
Účinnost hormonální antikoncepce může být během podávání aprepitantu a 28 dní poté snížena. Během léčby
aprepitantem a 2 měsíce po poslední dávce aprepitantu je nutno používat alternativní nehormonální dodatečné
antikoncepční metody (viz body 4.4 a 4.5).
Těhotenství
Nejsou dostupné žádné klinické údaje týkající se těhotenství exponovaných aprepitantu. Potenciál pro
reprodukční toxicitu aprepitantu nebyl zcela stanoven, protože ve studiích na zvířatech nebylo možno
dosáhnout vyšší úrovně expozice než terapeutické expozice u člověka při dávce 125 mg/80 mg. Tyto studie
nenaznačily žádné přímé ani nepřímé škodlivé účinky na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj,
porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Možné účinky na reprodukci změn v regulaci neurokininů nejsou
známy. Aprepitant nemá být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.
Kojení
Aprepitant se vylučuje do mléka kojících potkaních samic. Není známo, zda se aprepitant vylučuje do
lidského mateřského mléka, a proto se kojení během léčby aprepitantem nedoporučuje.
Fertilita
Potenciál aprepitantu vyvolat účinky na fertilitu nebyl dosud plně stanoven, protože ve studiích na zvířatech
nebylo možno dosáhnout vyšší míry expozice než terapeutické expozici u člověka. Tyto studie fertility
neukazují na přímé nebo nepřímé škodlivé účinky týkající se páření, fertility, embryonálního/fetálního vývoje
či počtu a motility spermií (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Aprepitant může mít mírný vliv na schopnost řídit, jezdit na kole nebo obsluhovat stroje. Po
užití aprepitantu se mohou objevit závratě a únava (viz bod 4.8).
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Profil bezpečnosti aprepitantu byl hodnocen přibližně u 6 500 dospělých ve více než 50 studiích a dětí a dospívajících ve 2 pivotních pediatrických klinických studiích.
Nejčastějšími nežádoucími účinky, uváděnými s vyšší incidencí u dospělých léčených režimem
s aprepitantem než při podávání standardní terapie u pacientů léčených vysoce emetogenní chemoterapií
(HEC) byly: škytavka (4,6 % oproti 2,9 %), zvýšení ALT (2,8 % oproti 1,1 %), dyspepsie (2,6 % oproti 2,%), zácpa (2,4 % oproti 2,0 %), bolest hlavy (2,0 % oproti 1,8 %) a snížení chuti k jídlu (2,0 % oproti
0,5 %). Nejčastějším nežádoucím účinkem uváděným s vyšší incidencí u pacientů léčených režimem
s aprepitantem než při podávání standardní terapie u pacientů léčených středně emetogenní chemoterapií
(MEC) byla únava (1,4 % oproti 0,9 %).
Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými s vyšší incidencí u pediatrických pacientů léčených
režimem aprepitantu než u kontrolního režimu během léčby emetogenní protinádorovou chemoterapií
byla škytavka (3,3 % oproti 0,0 %) a zrudnutí (1,1 % oproti 0,0 %).
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky byly pozorovány v souhrnné analýze studií s vysoce emetogenní
chemoterapií (HEC) a středně emetogenní chemoterapií (MEC) u pacientů léčených režimem s aprepitantem
s vyšší incidencí než při standardní terapii dospělých nebo pediatrických pacientů nebo po uvedení přípravku
na trh. Kategorie frekvencí uvedené v tabulce jsou založeny na studiích u dospělých; pozorované
frekvence v pediatrických studiích byly podobné nebo nižší, nejsou-li v tabulce uvedeny. Některé méně
časté nežádoucí účinky v dospělé populaci nebyly pozorovány v pediatrických studiích.
Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných
údajů nelze určit).
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek Frekvence
Infekce a infestace kandidóza, stafylokokové infekce vzácné
Poruchy krve a lymfatického
systému
febrilní neutropenie, anemie méně časté
Poruchy imunitního systému hypersenzitivní reakce včetně anafylaktických
reakcí
není známo
Poruchy metabolismu a výživy snížení chuti k jídlu časté
polydipsie vzácné
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek Frekvence
Psychiatrické poruchy úzkost méně časté
dezorientace, euforická nálada vzácné
Poruchy nervového systému bolest hlavy časté
závrať, somnolence méně časté
kognitivní poruchy, letargie, porucha
chuti
vzácné
Poruchy oka konjunktivitida vzácné
Poruchy ucha a labyrintu tinitus vzácné
Srdeční poruchy palpitace méně časté
bradykardie, kardiovaskulární porucha vzácné
Cévní poruchy návaly horka/zrudnutí méně časté
Respirační, hrudní
a mediastinální poruchy
škytavka časté
bolest v orofaryngu, kýchání, kašel,
postnazální rinitida,
podráždění hrdla
vzácné
Gastrointestinální poruchy zácpa, dyspepsie časté
říhání, nauzea†, zvracení†, gastroesofageální
refluxní choroba, bolest břicha, sucho
v ústech, flatulence
méně časté
perforace duodenálního vředu, stomatitida,
abdominální distenze, tvrdá stolice,
neutropenická kolitida
vzácné
Poruchy kůže a podkožní tkáně vyrážka, akné méně časté
fotosenzitivní reakce, hyperhidróza,
seborea, kožní léze, svědivá vyrážka,
Stevensův-Johnsonův syndrom/toxická
epidermální nekrolýza
vzácné
svědění, kopřivka není známo
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
svalová slabost, svalové spasmy vzácné
Poruchy ledvin a močových cest dysurie méně časté
polakisurie vzácné
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek Frekvence
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
únava časté
astenie, malátnost méně časté
edém, hrudní diskomfort, poruchy chůze vzácné
Vyšetření zvýšení ALT časté
zvýšení AST, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi méně časté
hematurie,
hyponatremie, pokles tělesné
hmotnosti, neutropenie,
glykosurie, zvýšený výdej moči
vzácné
†Nauzea a zvracení byly parametry účinnosti v prvních 5 dnech následujících po chemoterapii a byly hlášeny jako nežádoucí
příhody až následně.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Profily nežádoucích účinků u dospělých v prodloužených studiích s vysoce (HEC) nebo středně emetogenní
chemoterapií (MEC) s opakovanými až 6 dalšími cykly chemoterapie byly celkově podobné jako profily
pozorované v 1. cyklu.
V další aktivně kontrolované klinické studii u 1 169 dospělých pacientů léčených
aprepitantem a vysoce emetogenní chemoterapií (HEC) byl profil nežádoucích účinků obecně podobný
profilu,
který byl pozorovaný v ostatních studiích s vysoce emetogenní chemoterapií (HEC) s aprepitantem.
U dospělých pacientů léčených aprepitantem pro pooperační nauzeu a zvracení (PONZ) byly
pozorovány další nežádoucí účinky s vyšší incidencí než u ondansetronu: bolest horní poloviny
břicha, abnormální střevní zvuky, zácpa*, dysartrie, dušnost, hypestezie, insomnie, mióza, nauzea,
smyslové poruchy, břišní diskomfort, subileus*, snížená zraková ostrost, sípot.
* Hlášeno u pacientů užívajících vyšší dávky aprepitantu.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky:
www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
V případě předávkování je nutno aprepitant vysadit a zahájit obecnou podpůrnou léčbu a sledování
pacienta. Vzhledem k antiemetickému účinku aprepitantu může být snaha o vyvolání zvracení pomocí
léčivých přípravků neúčinná.
Aprepitant nelze odstranit hemodialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antiemetika, jiná antiemetika, ATC kód: A04AD
Aprepitant je u lidí selektivním antagonistou substance P s vysokou afinitou k NK1 receptorům
(neurokininové receptory).
Třídenní režim aprepitantu u dospělých
Ve 2 randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích zahrnujících celkem 1 094 dospělých léčených
chemoterapií obsahující cisplatinu ≥ 70 mg/m2, byl aprepitant v kombinaci s léčebným režimem
ondansetron/dexamethason (viz bod 4.2) srovnáván se standardním režimem (placebo plus
ondansetron 32 mg aplikovaný intravenózně 1. den plus dexamethason 20 mg podaný perorálně 1. den
a dexamethason 8 mg podaný perorálně dvakrát denně 2. až 4. den). I když se v klinických hodnoceních
používal ondansetron v dávce 32 mg intravenózně, nejedná se již o doporučenou dávku. Ohledně
příslušného dávkování zvoleného antagonisty 5-HT3 viz informace o daném přípravku.
Účinnost se hodnotila pomocí následujícího souhrnného parametru: úplná odpověď (definovaná jako
žádné emetické epizody, bez použití „záchranné“ terapie) primárně v 1. cyklu. Výsledky se hodnotily
v každé studii jednotlivě a pro 2 studie dohromady.
Přehled hlavních výsledků studií z kombinované analýzy je uveden v tabulce 1.
Tabulka Procento dospělých pacientů léčených vysoce emetogenní chemoterapií s odpovědí na léčbu podle
léčebných skupin a fáze – 1. cyklus
SOUHRNNÝ PARAMETR
Režim
s aprepitantem
(n= 521) †
%
Standardní
terapie
(n= 524) †
%
Rozdíly*
% (95 % CI)
Úplná odpověď (bez zvracení a „záchranné“ terapie)
Celkem (0-120 hodin) 67,7 47,8 19,9 (14,0; 25,8)
0-24 hodin 86,0 73,2 12,7 (7,9; 17,6)
25-120 hodin 71,5 51,2 20,3 (14,5; 26,1)
JEDNOTLIVÁ KRITÉRIA
Bez zvracení (žádné emetické epizody bez ohledu na použití „záchranné“ terapie)
Celkem (0-120 hodin) 71,9 49,7 22,2 (16,4; 28,0)
024 hodin 86,8 74,0 12,7 (8,0; 17,5)
25-120 hodin 76,2 53,5 22,6 (17,0; 28,2)
Bez signifikantní nauzey (maximálně VAS <25 mm na stupnici 0-100) mm)
Celkem (0-120 hodin) 72,1 64,9 7,2 (1,6; 12,8)
25-120 hodin 74,0 66,9 7,1 (1,.5; 12,6)
* Intervaly spolehlivosti (CI) byly vypočítány bez korekce pro pohlaví a současně podávanou chemoterapii, které byly zahrnuty
do primární analýzy míry pravděpodobnosti a logistických modelů.
†U jednoho pacienta v režimu pouze s aprepitantem byla k dispozici pouze data v akutní fázi a tento pacient byl vyřazen z
celkové analýzy a analýzy prodloužené fáze; u jednoho pacienta ve standardním režimu byla k dispozici pouze data v
prodloužené fázi a tento pacient byl vyřazen z celkové analýzy a analýzy akutní fáze.
Procento pacientů
Odhad doby první epizody zvracení v kombinované analýze je zobrazen vynesením hodnot metodou
Kaplana-Meiera v grafu 1.
Graf Procento dospělých pacientů léčených vysoce emetogenní chemoterapií, u nichž nedošlo k epizodě
zvracení – 1. cyklus
100%
90%
Léčebný režim s aprepitantem (n=520)
Standardní léčba (n=523)
80%
70%
60%
50%
40%
12 24 36 48 60 72 84 96 108
Čas (v hodinách)
Statisticky významné rozdíly v účinnosti byly rovněž pozorovány v každé z těchto 2 jednotlivých studií.
V těchto stejných 2 klinických studiích pokračovalo 851 dospělých pacientů v prodloužené studii s
opakovanými až 5 dalšími cykly chemoterapie. Účinnost režimu s aprepitantem zůstala během všech
cyklů zřejmě zachována.
V randomizované, dvojitě zaslepené studii s celkovým počtem 866 dospělých pacientů (864 žen, 2 muži)
léčených chemoterapií, která zahrnovala cyklofosfamid 750–1 500 mg/m2 nebo
cyklofosfamid 500–1 500 mg/m2 a doxorubicin ( 60 mg/m2) nebo epirubicin ( 100 mg/m2), byl
aprepitant v kombinaci s režimem obsahujícím ondansetron/dexamethason (viz bod 4.2) srovnáván se
standardní terapií (placebo plus ondansetron 8 mg perorálně (dvakrát 1. den a každých 12 hodin 2. a 3.
den) plus dexamethason 20 mg perorálně 1. den).
Účinnost se hodnotila pomocí souhrnného parametru: úplná odpověď (definovaná jako žádné emetické
epizody a nepoužití záchranné terapie) primárně během 1. cyklu.
Přehled hlavních výsledků studie je uveden v Tabulce 2.
Tabulka Procento dospělých pacientů odpovídajících na léčbu podle léčebné skupiny a fáze – 1. cyklus
středně emetogenní chemoterapie
SOUHRNNÝ PARAMETR
Režim s
aprepitant
em
(n= 433)
†
Standard
ní
terapie
(n= 424)
Rozdíly*
% % % (95 % CI)
Úplná odpověď (bez zvracení a „záchranné“ terapie)
Celkem (0-120 hodin) 50,8 42,5 8,3 (1,6; 15,0)
0-24 hodin 75,7 69,0 6,7 (0,7; 12,7)
25-120 hodin 55,4 49,1 6,3 (-0,4; 13,0)
JEDNOTLIVÁ KRITÉRIA
Bez zvracení (žádné emetické epizody bez ohledu na použití „záchranné“ terapie)
Celkem (0-120 hodin) 75,7 58,7 17,0 (10,8; 23,2)
0-24 hodin 87,5 77,3 10,2 (5,1; 15,3)
25-120 hodin 80,8 69,1 11,7 (5,9; 17,5)
Bez signifikantní nauzey (maximálně VAS <25 mm na stupnici 0-100 mm)
Celkem (0-120 hodin) 60,9 55,7 5,3 (-1,3; 11,9)
0-24 hodin 79,5 78,3 1,3 (-4,2; 6,8)
25-120 hodin 65,3 61,5 3,9 (-2,6; 10,3)
* Intervaly spolehlivosti byly vypočítány bez korekce na věkovou kategorii (<55 let, ≥55 let) a skupinu hodnotitelů, které byly zahrnuty do
primární analýzy míry pravděpodobnosti a logistických modelů. †
U jednoho pacienta v režimu pouze s aprepitantem byla k dispozici pouze data v akutní fázi a tento pacient byl vyřazen z celkové analýzy a analýzy
prodloužené fáze.
Ve stejné klinické studii pokračovalo 744 dospělých pacientů v prodloužené studii s opakovanými až dalšími cykly chemoterapie. Účinnost režimu s aprepitantem zůstala během všech cyklů zřejmě zachována.
Ve druhé multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii s paralelní skupinou byl režim
s aprepitantem porovnáván se standardní léčbou u 848 dospělých pacientů (652 žen, 196 mužů),
kterým byl podáván chemoterapeutický režim, který zahrnoval jakékoli intravenózní dávky
oxaliplatiny, karboplatiny, epirubicinu, idarubicinu, ifosfamidu, irinotekanu, daunorubicinu,
doxorubicinu; cyklofosfamid intravenózně (< 1 500 mg/m2) nebo cytarabin intravenózně (>1 g/m2).
Pacientům, kterým byl podáván režim s aprepitantem, byla chemoterapie podávána pro různé typy
nádorů, včetně nádorů prsu u 52 %, gastrointestinálních nádorů u 21 % včetně kolorektálního karcinomu,
nádorů plic u 13 % a gynekologických nádorů u 6 %. Režim s aprepitantem v kombinaci s režimem
ondansetron/dexamethason (viz bod 4.2) byl porovnáván se standardní léčbou (placebo v kombinaci s
ondansetronem 8 mg perorálně (dvakrát 1. den a každých 12 hodin 2. a 3. den) plus dexamethason 20 mg
perorálně 1. den).
Účinnost byla založena na vyhodnocení následujících primárních a klíčových sekundárních cílových
parametrů: žádné zvracení za celé období (0 až 120 hodin po chemoterapii), vyhodnocení bezpečnosti a
snášenlivosti režimu s aprepitantem při chemoterapií vyvolané nauzee a zvracení (CINZ) a úplná odpověď
(definovaná jako žádné zvracení a žádné použití záchranné léčby) za celé období (0 až 120 hodin po
chemoterapii). Navíc jako exploratorní cílový parametr účinnosti byla sledována „žádná signifikantní
nauzea za celé období (0 až 120 hodin po chemoterapii)”, a v akutní i prodloužené fázi formou post-hoc
analýzy.
Souhrn klíčových výsledků studie je uveden v Tabulce 3.
Tabulka Procento dospělých pacientů odpovídajících na léčbu podle léčebné skupiny a fáze pro studii 2 –
cyklus středně emetogenní chemoterapie
Režim s aprepitantem (n= 425) Standard
ní léčba
(n= 406)
Rozdíly*
% % % (95 % CI)
Úplná odpověď (žádné zvracení a žádná záchranná léčba)
Celkem (0-120 hodin) 68,7 56,3 12,4 (5,9; 18,9)
0-24 hodin 89,2 80,3 8,9 (4,0; 13,8)
25-120 hodin 70,8 60,9 9,9 (3,5; 16,3)
Žádné zvracení (žádné emetické epizody bez ohledu na použití záchranné léčby)
Celkem (0-120 hodin) 76,2 62,1 14,1 (7,9; 20,3)
0-24 hodin 92,0 83,7 8,3 (3,9; 12,7)
15-120 hodin 77,9 66,8 11,1 (5,1;17,1)
Žádná signifikantní nauzea (maximální VAS <25 mm na stupnici 0-100 mm)
Celkem (0-120 hodin) 73,6 66,4 7,2 (1,0; 13,4)
0-24 hodin 90,9 86,3 4,6 (0,2; 9,0)
15-120 hodin 74,9 69,5 5,4 (-0,7;11,5)
*Intervaly spolehlivosti byly vypočteny bez úpravy podle pohlaví a oblasti, které byly zařazeny v primární analýze za použití
logistických modelů.
Přínos kombinované terapie s aprepitantem u celé hodnocené populace byl dán zejména výsledky
pozorovanými u pacientů s nedostatečnou úpravou při standardním režimu, stejně jako u žen, i když
výsledky byly početně lepší bez ohledu na věk, typ nádoru nebo pohlaví. Úplné odpovědi bylo dosaženo u
209/324 (65 %) žen v případě režimu s aprepitantem a u 161/320 (50 %) žen při standardní terapii,
u mužů šlo v případě režimu s aprepitantem o 83/101 (82 %) mužů a při standardní terapii o 68/87 (78 %)
mužů.
Pediatrická populace
V randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii, kontrolované aktivním komparátorem, která zahrnovala
302 dětí a dospívajících (ve věku 6 měsíců až 17 let), kterým se podávala středně silně nebo vysoce
emetogenní chemoterapie, byl režim s aprepitantem porovnáván s kontrolním režimem prevence CINZ.
Účinnost režimu s aprepitantem byla hodnocena v jednom cyklu (cyklus 1). Pacienti měli v následných
cyklech (volitelné cykly 2 až 6) možnost dostávat aprepitant v otevřeném uspořádání; v těchto volitelných
cyklech však účinnost hodnocena nebyla. Režim s aprepitantem u dospívajících ve věku 12 až 17 let (n =
47) sestával z tobolek aprepitantu, 125 mg podávaných perorálně 1. den a 80 mg/den 2. a 3. den v
kombinaci s ondansetronem 1. den. Režim s aprepitantem u dětí ve věku 6 měsíců až méně než 12 let (n =
105) sestával z aprepitantu, prášek pro perorální suspenzi, podávaného v dávce 3,0 mg/kg (do dávky mg) perorálně 1. den a v dávce 2,0 mg/kg (do dávky 80 mg) perorálně 2. a 3. den v kombinaci s
ondansetronem 1. den. Kontrolní režim u dospívajících ve věku 12 až 17 let (n = 48) a dětí ve věku měsíců až méně než 12 let (n = 102) sestával z placeba místo aprepitantu 1., 2. a 3. den v kombinaci s
ondansetronem 1. den. Aprepitant se podával 1 hodinu před zahájením chemoterapie, placebo a ondansetron
se podávaly 30 minut před zahájením chemoterapie. Jako součást antiemetického režimu pro pediatrické
pacienty byl u obou věkových skupin povolen intravenózní dexamethason, a to podle rozhodnutí lékaře. U
pediatrických pacientů léčených aprepitantem bylo požadováno snížení (50 %) dávky dexamethasonu. U
pediatrických pacientů léčených kontrolním režimem nebylo snížení dávky požadováno. Z pediatrických
pacientů používalo v 1. cyklu ve skupině léčené režimem s aprepitantem dexamethason 29 % pacientů a ve
skupině s kontrolním režimem 28 % pacientů.
Antiemetická aktivita aprepitantu byla hodnocena během 5denního (120 hodin) období po zahájení
chemoterapie v 1. dnu. Primárním cílovým parametrem byla úplná odpověď v pozdní fázi (25 až 120 hodin
po zahájení chemoterapie) v 1. cyklu. Souhrn klíčových výsledků studie je uveden v Tabulce 4.
Tabulka Počet (%) pediatrických pacientů s úplnou odpovědí a bez zvracení podle léčebné skupiny a fáze – 1.
cyklus (populace se záměrem k léčbě)
Režim s aprepitantem
n/m (%)
Kontrolní režim
n/m (%)
PRIMÁRNÍ CÍLOVÝ PARAMETR
Úplná odpověď* – pozdní fáze 77/152 (50,7)† 39/150 (26,0)
DALŠÍ PŘEDEM DEFINOVANÉ CÍLOVÉ PARAMETRY
Úplná odpověď* – akutní fáze 101/152 (66,4)‡ 78/150 (52,0)
Úplná odpověď* – celkové období 61/152 (40,1)† 30/150 (20,0)
Bez zvracení§ – celkové období 71/152 (46,7)† 32/150 (21,3)
*Úplná odpověď = žádné zvracení ani říhání nebo pocit na zvracení naprázdno a žádné použití záchranné
medikace.
†p < 0,01 v porovnání s kontrolním režimem
‡p < 0,05 v porovnání s kontrolním režimem
§Žádné zvracení = žádné zvracení ani říhání nebo pocit na zvracení
n/m = počet pacientů s žádoucí odpovědí/počet pacientů zařazených v daný okamžik.
Akutní fáze: 0 až 24 hodin po zahájení chemoterapie.
Pozdní fáze: 25 až 120 hodin po zahájení chemoterapie.
Celkové období: 0 až 120 hodin po zahájení chemoterapie.
Odhadovaná doba do prvního zvracení po zahájení chemoterapie byla u režimu s aprepitantem
delší (odhadovaný medián doby do prvního zvracení byl 94,5 hodiny) v porovnání se skupinou s
kontrolním režimem (odhadovaný medián doby do prvního zvracení byl 26,0 hodiny), jak je uvedeno
Kaplan-Meierovými křivkami v Grafu 2.
Graf Doba do první epizody zvracení od začátku podávání chemoterapie pediatrickým pacientům v celkovém
období - 1. cyklus (populace se záměrem k léčbě)
Analýza účinnosti u subpopulací v 1. cyklu prokázala, že režim s aprepitantem poskytoval lepší
kontrolu než kontrolní režim, pokud jde o cílový parametr úplná odpověď, a to bez ohledu na věkovou
kategorii, pohlaví, podání dexamethasonu k antiemetické profylaxi a emetogenitu chemoterapie.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika aprepitantu má nelineární charakter. Clearance i absolutní biologická dostupnost se
se zvyšováním dávky snižují.
Absorpce
Průměrná hodnota biologické dostupnosti perorálně podaného aprepitantu činí 67 % u 80mg tobolky
a 59 % u 125mg tobolky. Průměrná maximální plazmatická koncentrace (Cmax) aprepitantu byla
dosažena přibližně po 4 hodinách (tmax). Perorální podání tobolky spolu se standardní snídaní
s kalorickou hodnotou přibližně 800 kcal vedlo až ke 40% zvýšení hodnoty AUC aprepitantu. Toto
zvýšení se nepovažuje za klinicky významné.
Farmakokinetika aprepitantu má nelineární charakter v celém rozsahu klinických dávek. U mladých
zdravých dospělých jedinců bylo zvýšení hodnoty AUC0-∞ o 26 % větší, než byla proporcionální dávka
mezi jednotlivými 80mg a 125mg dávkami podanými po jídle.
Po perorálním podání jedné 125mg dávky aprepitantu 1. den a dávky 80 mg jednou denně
2. a 3. den dosáhla hodnota AUC0-24h (průměrná hodnota ± standardní odchylka) 19,6 ± 2,5 μg • hod/ml
1. den a 21,2 ± 6,3 μg • hod/ml 3. den. Hodnota Cmax činila 1. den 1,6 ± 0,36 μg/ml a 3. den 1,4 ± 0,μg/ml.
Distribuce
Aprepitant se ve vysoké míře váže na proteiny, s průměrnou hodnotou 97 %. Geometrická průměrná
hodnota zdánlivého distribučního objemu v rovnovážném stavu (Vdss) je u člověka přibližně 66 litrů.
Biotransformace
Aprepitant prochází rozsáhlou biotransformací. U zdravých mladých dospělých jedinců vykazuje
aprepitant po dobu 72 hodin po jednorázové intravenózní aplikaci 100 mg [14C]-fosaprepitantu, což je
proléčivo aprepitantu, v plazmě přibližně 19 % radioaktivity, což ukazuje na značnou přítomnost
metabolitů v plazmě. V lidské plazmě bylo zjištěno dvanáct metabolitů aprepitantu. Metabolismus
aprepitantu probíhá ve velké míře cestou oxidace v morfolinovém kruhu a jeho postranních řetězcích a
výsledné metabolity jsou pouze slabě aktivní. In vitro studie s lidskými jaterními mikrozomy ukazují,
že aprepitant je metabolizován primárně cestou CYP3A4, případně s malým podílem CYP1A2 a
CYP2C19.
Eliminace
Aprepitant se v nezměněné podobě močí nevylučuje. Metabolity se vylučují močí a stolicí cestou biliární
exkrece.
Po jednorázové intravenózně aplikované dávce 100 mg [14C]-fosaprepitantu, což je proléčivo
aprepitantu, zdravým jedincům bylo 57 % radioaktivity zjištěno v moči a 45 % ve stolici.
Plazmatická clearance aprepitantu závisí na dávce, se zvyšující se dávkou se snižuje a v rozmezí
terapeutických dávek se pohybovala přibližně na hodnotách od 60 do 72 ml/min. Terminální poločas
se pohyboval v rozmezí přibližně od 9 do 13 hodin.
Farmakokinetika u zvláštních populací
Starší osoby:
Po perorálním podání jedné 125mg dávky aprepitantu 1. den a dávky 80 mg jednou
denně 2. až 5. den byla hodnota AUC0-24h aprepitantu 1. den o 21 % vyšší a 5. den o 36 % vyšší u
starších osob (≥ 65 let) v porovnání s mladšími dospělými. Hodnota Cmax byla u starších osob ve
srovnání s mladšími dospělými 1. den o 10 % vyšší a 5. den o 24 % vyšší. Tyto rozdíly se nepovažují za
klinicky významné. U starších pacientů není třeba dávku upravovat.
Pohlaví:
Po perorálním podání jedné 125mg dávky aprepitantu byla hodnota Cmax aprepitantu o 16 % vyšší u žen
v porovnání s muži. Poločas aprepitantu je o 25 % nižší u žen v porovnání s muži
a k dosažení tmax dochází zhruba ve stejnou dobu. Tyto rozdíly nejsou považovány za klinicky
významné. Dávku aprepitantu není nutno podle pohlaví pacienta upravovat.
Porucha funkce jater:
Lehká porucha funkce jater (Childova-Pughova klasifikace, třída A) neovlivňuje farmakokinetiku
aprepitantu v klinicky významné míře. U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není třeba dávkování
upravovat.
Z dostupných dat nelze činit žádné závěry ohledně vlivu středně těžké poruchy funkce jater (Childova-
Pughova klasifikace, třída B) na farmakokinetiku aprepitantu.
K dispozici nejsou žádné klinické ani farmakokinetické údaje od pacientů s těžkou poruchou funkce
jater (Childova-Pughova klasifikace, třída C).
Porucha funkce ledvin:
Pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin (ClCr < 30 ml/min) a pacientům s terminálním renálním
onemocněním (end stage renal disease, ESRD) s potřebou hemodialýzy byla podána jednorázová 240mg
dávka aprepitantu.
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se hodnota AUC0-∞ celkového aprepitantu (nevázaného
i vázaného na proteiny) ve srovnání se zdravými jedinci snížila o 21 % a hodnota Cmax se snížila
o 32 %. U pacientů s ESRD podstupujících hemodialýzu se hodnota AUC0-∞ celkového aprepitantu
snížila o 42 % a hodnota Cmax se snížila o 32 %. Vzhledem k mírnému poklesu vazby aprepitantu na
proteiny u pacientů s renálním onemocněním nebyla hodnota AUC farmakologicky aktivní části
nenavázaného aprepitantu u pacientů s poruchou funkce ledvin ve srovnání se zdravými jedinci
signifikantně ovlivněna. Hemodialýza prováděná 4 nebo 48 hodin po podání dávky neměla na
farmakokinetiku aprepitantu signifikantní účinek; v dialyzátu bylo zjištěno méně než 0,2 % dávky.
U pacientů s poruchou funkce ledvin ani u pacientů s ESRD podstupujících hemodialýzu není
zapotřebí dávkování aprepitantu upravovat.
Pediatrická populace:
V rámci 3denního režimu s dávkováním aprepitantu v tobolkách (125/80/80 mg) u dospívajících
pacientů (ve věku 12 až 17 let) se u většiny pacientů první den dosáhlo AUC0-24h nad 17 μg•hod/ml s
koncentracemi (Cmin) na konci 2. a 3. dne nad 0,4 μg/ml. Medián maximální plazmatické koncentrace
(Cmax) byl 1. den přibližně 1,3 μg/ml a tato koncentrace se objevila za přibližně 4 hodiny. V rámci
3denního režimu s dávkováním aprepitantu v prášku pro perorální suspenzi (3/2/2 mg/kg) u pacientů ve
věku 6 měsíců až méně než 12 let se u většiny pacientů první den dosáhlo AUC0-24h nad 17 μg•hod/ml s
koncentracemi (Cmin) na konci 2. a 3. dne nad 0,1 μg/ml. Medián maximální plazmatické koncentrace
(Cmax) byl první den přibližně 1,2 μg/ml a tato koncentrace se objevila za 5 až 7 hodin.
Populační farmakokinetická analýza aprepitantu u pediatrických pacientů (ve věku 6 měsíců až 17 let)
naznačuje, že pohlaví a rasa nemají klinicky významný vliv na farmakokinetiku aprepitantu.
Vztah mezi koncentrací a účinkem
Studie využívající pozitronovou emisní tomografii (PET) s použitím vysoce specifického značení
receptorů NK1 u zdravých mladých mužů ukázaly, že aprepitant prostupuje do mozku a obsazuje
receptory NK1 v závislosti na dávce a koncentraci v plazmě. Předpokládá se, že plazmatické
koncentrace aprepitantu dosažené při 3denním léčebném režimu s aprepitantem u dospělých
zajišťují více než 95% obsazení receptorů NK1 v mozku.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Předklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity, genotoxicity, hodnocení
kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové toxicity po jednorázovém a opakovaném podání
přípravku neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Je však nutno mít na paměti, že systémová
expozice u hlodavců byla podobná nebo dokonce nižší, než terapeutická expozice u člověka při
dávce 125 mg/80 mg. I když nebyly v reprodukčních studiích s expozičními hodnotami pro člověka
zjištěny žádné nežádoucí účinky, nelze zejména na základě hodnot expozice použitých u zvířat
dostatečně posoudit riziko pro člověka.
Ve studii juvenilní toxicity na potkanech, kterým se podával aprepitant postnatálně od 10. do 63.
dne, docházelo u samic k časnému vaginálnímu otevírání od dávek 250 mg/kg dvakrát denně a u
samců k opožděné separaci předkožky, a to od dávek 10 mg/kg dvakrát denně. Nebyl zde žádný
odstup od klinicky relevantní expozice. Nedošlo k žádným s léčbou souvisejícím účinkům ohledně
páření, fertility či přežití embryí/fetů a nevyskytly se žádné patologické změny reprodukčních orgánů.
Ve studii juvenilní toxicity u psů léčených od 14. do 42. postnatálního dne, byla u samců při dávce mg/kg/den pozorována snížená hmotnost varlat a velikosti Leydigových buněk a u samic při dávkách od
mg/kg/den byla pozorována zvýšená hmotnost dělohy, hypertrofie dělohy a děložního hrdla a otok
vaginálních tkání. Nebyl zde žádný odstup od klinicky relevantní expozice aprepitantu. Při krátkodobé
léčbě podle doporučeného dávkovacího režimu se klinický význam těchto zjištění nepovažuje za
pravděpodobný.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Obsah tobolky
Sacharóza
Mikrokrystalická celulóza 500 (E 460)
Hyprolóza (HPC-SL) (E 463)
Natrium-lauryl-sulfát
Tobolka (125 mg)
Želatina
Oxid titaničitý (E 171)
Červený oxid železitý (E 172)
Tobolka (80 mg)
Želatina
Oxid titaničitý (E 171)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Aluminium-OPA/Al/PVC blistr obsahující jednu 125mg tobolku.
Aluminium-OPA/Al/PVC blistr obsahující dvě 80mg tobolky.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 - Nusle, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
20/1038/16-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 21. 2.
10. DATUM REVIZE TEXTU
19. 8.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Aprepitant Sandoz 125 mg tvrdé tobolky + Aprepitant Sandoz 80 mg tvrdé tobolky
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Aprepitant Sandoz 80 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje aprepitantum 80 mg.
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tobolka obsahuje 80 mg sacharózy (v 80mg tvrdé tobolce).
Aprepitant Sandoz 125 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje aprepitantum 125 mg.
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tobolka obsahuje 125 mg sacharózy (v 125mg tvrdé tobolce).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tvrdá tobolka.
Aprepitant Sandoz 80 mg tvrdé tobolky
Neprůhledné tvrdé želatinové tobolky velikosti 2 s bílým tělem a víčkem, obsahující bílé až téměř bílé pelety.
Aprepitant Sandoz 125 mg tvrdé tobolky
Neprůhledné tvrdé želatinové tobolky velikosti 1 s bílým tělem a růžovým víčkem, obsahující bílé až téměř
bílé pelety.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Prevence nauzey a zvracení spojených s vysoce a středně silně emetogenní protinádorovou chemoterapií u
dospělých a dospívajících od 12 let věku.
Aprepitant Sandoz (125 mg/80 mg) se podává jako součást kombinované terapie (viz bod 4.2).
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dospělí
Aprepitant Sandoz se podává po dobu 3 dní jako součást léčebného režimu zahrnujícího kortikosteroid a
antagonistu 5-HT3. Doporučená dávka je 125 mg perorálně jednou denně jednu hodinu před zahájením
chemoterapie 1. den a 80 mg perorálně jednou denně 2. a 3. den ráno.
K prevenci nauzey a zvracení v souvislosti s emetogenní protinádorovou chemoterapií se u dospělých
doporučují následující režimy:
Vysoce emetogenní chemoterapeutický režim
1. den 2. den 3. den 4. den
Aprepitant 125 mg perorálně 80 mg perorálně 80 mg perorálně žádný
Dexamethason 12 mg perorálně 8 mg perorálně 8 mg perorálně 8 mg perorálně
Antagonisté
5-HTStandardní dávka
antagonistů 5-HT3.
Ohledně
příslušného
dávkování
zvoleného
antagonisty 5-HTviz informace o
daném přípravku
žádný žádný žádný
Dexamethason se musí podávat 1. den 30 minut před zahájením chemoterapie a 2. až 4. den ráno.
Dávka dexamethasonu bere v úvahu interakce léčivých látek.
Středně emetogenní chemoterapeutický režim
1. den 2. den 3. den
Aprepitant 125 mg perorálně 80 mg perorálně 80 mg perorálně
Dexamethason 12 mg perorálně žádný žádný
Antagonisté 5-HT3 Standardní dávka
antagonistů 5-HT3.
Ohledně
příslušného
dávkování
zvoleného
antagonisty 5-HTviz informace o
daném přípravku
žádný žádný
Dexamethason se musí podávat 1. den 30 minut před zahájením chemoterapie. Dávka dexamethasonu
bere v úvahu interakce léčivých látek.
Pediatrická populace
Dospívající (ve věku 12 až 17 let)
Přípravek Aprepitant Sandoz se podává 3 dny jako součást režimu, který zahrnuje antagonistu 5-HT3.
Doporučené dávkování tobolek přípravku Aprepitant Sandoz je 125 mg perorálně 1. den a 80 mg perorálně
2. a 3. den. Přípravek Aprepitant Sandoz se podává perorálně 1 hodinu před chemoterapií 1., 2. a 3. den.
Pokud se 2. a 3. den nepodává žádná chemoterapie, má se přípravek Aprepitant Sandoz podat ráno. Ohledně
správného dávkování zvoleného antagonisty 5-HT3 viz příslušný souhrn údajů o přípravku (SmPC). Pokud
se s přípravkem Aprepitant Sandoz podává současně kortikosteroid, jako je dexamethason, má se podat % obvyklé dávky kortikosteroidu (viz body 4.5 a 5.1).
Bezpečnost a účinnost přípravku Aprepitant Sandoz 80 mg a Aprepitant Sandoz 125 mg tobolky nebyla u
dětí mladších 12 let prokázána. K dispozici nejsou žádné údaje. Pokud jde o vhodné dávkování u kojenců,
batolat a dětí ve věku od 6 měsíců do méně než 12 let, viz SmPC prášku pro perorální suspenzi.
Obecně
Údaje o účinnosti při kombinaci s jinými kortikosteroidy a antagonisty 5-HT3 jsou omezené.
Další informace o současném podávání s kortikosteroidy jsou uvedeny v bodu 4.5. U současně podávaných
léčivých přípravků obsahujících antagonistu 5-HT3 viz příslušné SmPC.
Zvláštní populace
Starší osoby (≥ 65 let)
U starších osob není nutno dávku upravovat (viz bod 5.2).
Pohlaví
S ohledem na pohlaví není nutno dávku upravovat (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin ani u pacientů v terminálním stádiu renálního onemocnění
podstupujících hemodialýzu není nutno dávku upravovat (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není nutno dávku upravovat. Pokud se týče pacientů se středně
těžkou poruchou funkce jater, jsou k dispozici pouze omezené údaje a u pacientů s těžkou poruchou funkce
jater nejsou dostupné žádné údaje. Těmto pacientům se aprepitant musí podávat s opatrností (viz body 4.4 a
5.2).
Způsob podání
Tvrdou tobolku je nutno polknout vcelku.
Přípravek Aprepitant Sandoz lze užívat nezávisle na jídle.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Současné podávání s pimozidem, terfenadinem, astemizolem nebo cisapridem (viz bod 4.5).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Pacienti se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater existují pouze omezené údaje a u pacientů s těžkou
poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje. U těchto pacientů je nutno aprepitant používat s
opatrností (viz bod 5.2).
Interakce na CYP3AAprepitant je nutno podávat s opatrností pacientům současně užívajícím perorálně podávané léčivé látky,
které se primárně metabolizují cestou CYP3A4 a které mají úzké terapeutické rozmezí, jako je cyklosporin,
takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, deriváty námelových alkaloidů, fentanyl a chinidin (viz bod
4.5). Navíc je nutno k podávání současně s irinotekanem přistupovat obzvlášť opatrně, protože uvedená
kombinace může mít za následek zvýšenou toxicitu.
Současné podávání s warfarinem (substrát CYP2C9)
U pacientů dlouhodobě léčených warfarinem je nutno během léčby aprepitantem a po dobu 14 dnů po každé
3denní léčbě aprepitantem pozorně sledovat hodnotu mezinárodního normalizovaného poměru (INR) (viz
bod 4.5).
Současné podávání s hormonální antikoncepcí
Účinnost hormonální antikoncepce může být během podávání aprepitantu a 28 dní poté
snížena. Během léčby aprepitantem a ještě 2 měsíce po poslední dávce aprepitantu je třeba používat
alternativní nehormonální dodatečné antikoncepční metody (viz bod 4.5).
Tobolky přípravku Aprepitant Sandoz obsahují sacharózu.
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo se
sacharázo-izomaltázovou deficiencí nemají tento přípravek užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Aprepitant (125 mg/80 mg) je substrát, středně silný inhibitor a induktor CYP3A4. Aprepitant je také induktor
CYP2C9. Během léčby aprepitantem je CYP3A4 inhibován. Po ukončení léčby aprepitant vyvolává
přechodnou mírnou indukci CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidaci. Nezdá se, že by aprepitant interagoval s P
glykoproteinovým transportérem, jak naznačuje nepřítomnost interakce aprepitantu s digoxinem.
Účinek aprepitantu na farmakokinetiku dalších léčivých látek
Inhibice CYP3AJako středně silný inhibitor CYP3A4 může aprepitant (125 mg/80 mg) zvýšit plazmatické koncentrace
současně podávaných léčivých látek, které se metabolizují cestou CYP3A4. Celková expozice
perorálně podávaným substrátům CYP3A4 se může zvýšit přibližně 3násobně během 3denní léčby
aprepitantem; předpokládá se, že účinek aprepitantu na plazmatické koncentrace intravenózně podávaných
substrátů CYP3A4 bude menší. Aprepitant se nesmí podávat současně s pimozidem, terfenadinem,
astemizolem nebo cisapridem (viz bod 4.3). Inhibice CYP3A4 aprepitantem může mít za následek zvýšené
plazmatické koncentrace uvedených léčivých látek, což může vyvolat závažné nebo život ohrožující reakce.
Při současném podávání aprepitantu a perorálně podávaných léčivých látek, které jsou metabolizovány
převážně prostřednictvím CYP3A4 a které mají úzké terapeutické rozmezí, jako je cyklosporin, takrolimus,
sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanyl a chinidin, se doporučuje dbát opatrnosti
(viz bod 4.4).
Kortikosteroidy
Dexamethason: Obvyklou dávku perorálně podaného dexamethasonu je nutno při současném podávání
s aprepitantem v režimu 125 mg/80 mg snížit přibližně o 50 %. Dávka dexamethasonu
v klinických studiích nauzey a zvracení vyvolaných chemoterapií byla vybrána s ohledem na
interakce léčivých látek (viz bod 4.2). Pokud se aprepitant podával v léčebném režimu v dávce 125 mg spolu
s dexamethasonem 20 mg perorálně první den, a poté v dávce 80 mg/den spolu
s dexamethasonem 8 mg perorálně druhý až pátý den, došlo první a pátý den k 2,2násobnému zvýšení
hodnoty AUC dexamethasonu, který je substrátem CYP3A4.
Methylprednisolon: Při současném podávání s aprepitantem v režimu 125 mg/80 mg je třeba obvyklou dávku
intravenózně aplikovaného methylprednisolonu snížit přibližně o 25 %, a obvyklou dávku perorálně
podávaného methylprednisolonu přibližně o 50 %. Pokud se aprepitant podával v léčebném režimu v dávce
125 mg první den a 80 mg/den 2. a 3. den, zvýšil hodnotu AUC methylprednisolonu, který je substrátem
CYP3A4, 1. den 1,3násobně a 3. den 2,5násobně v případě, že se methylprednisolon podával současně
intravenózně v dávce 125 mg první den a perorálně v dávce 40 mg 2. a 3. den.
V kontinuální léčbě methylprednisolonem se může hodnota AUC methylprednisolonu koncem
2týdenního období po zahájení podávání aprepitantu snížit v důsledku indukčního účinku aprepitantu na
CYP3A4. Lze očekávat, že tento účinek bude u perorálně podávaného methylprednisolonu výraznější.
Chemoterapeutika
Ve farmakokinetických studiích neměl aprepitant, při podávání v režimu 125 mg 1. den a 80 mg/den 2. a 3.
den, vliv na farmakokinetiku docetaxelu podaného intravenózně 1. den nebo vinorelbinu podaného
intravenózně 1. nebo 8. den. Protože účinek aprepitantu na farmakokinetiku perorálně podávaných substrátů
CYP3A4 je větší než účinek aprepitantu na farmakokinetiku intravenózně podávaných substrátů CYP3A4,
nelze vyloučit interakce s perorálně podávanými chemoterapeutiky, které se metabolizují převážně nebo
částečně cestou CYP3A4 (např. etoposid, vinorelbin). U pacientů léčených přípravky, které se metabolizují
především nebo částečně cestou CYP3A4, se doporučuje dbát opatrnosti a tyto pacienty dodatečně sledovat
(viz bod 4.4). Po uvedení na trh byly hlášeny při současném podávání aprepitantu a ifosfamidu případy
neurotoxicity, potenciální nežádoucí účinek ifosfamidu.
Imunosupresiva
V průběhu 3denního léčebného režimu nauzey a zvracení vyvolaných chemoterapií (CINZ) se předpokládá
přechodný středně velký nárůst následovaný mírným poklesem expozice imunosupresivům
metabolizovaným prostřednictvím CYP3A4 (např. cyklosporin, takrolimus, everolimus a sirolimus).
S ohledem na krátké trvání 3denního režimu a na času závislých omezených změnách v expozici se během
dnů současného podávání s aprepitantem snížení dávky imunosupresiv nedoporučuje.
Midazolam
Je nutno vzít v úvahu možné účinky zvýšených plazmatických koncentrací midazolamu nebo jiných
benzodiazepinů metabolizovaných cestou CYP3A4 (alprazolam, triazolam) při současném podávání s
aprepitantem (125 mg/80 mg).
Aprepitant zvýšil hodnotu AUC midazolamu, který je citlivým substrátem CYP3A4, a to 2,3násobně 1. den
a 3,3násobně 5. den, pokud byl midazolam podán perorálně v jednorázové dávce 2 mg 1. a 5. den léčebného
režimu spolu s aprepitantem v dávce 125 mg 1. den a 80 mg/den 2. až 5. den.
V jiné studii s intravenózní aplikací midazolamu se aprepitant podával v dávce 125 mg 1. den
a 80 mg/den 2. a 3. den, a midazolam se aplikoval intravenózně v dávce 2 mg před zahájením 3denního
léčebného režimu s aprepitantem, a dále 4., 8., a 15. den. Aprepitant zvýšil 4. den hodnotu AUC midazolamu
o 25 %, 8. den snížil hodnotu AUC midazolamu o 19 % a 15. den o 4 %. Tyto účinky nebyly považovány za
klinicky významné.
Ve třetí studii s intravenózní a perorální aplikací midazolamu se aprepitant podával v dávce 125 mg 1. den a
80 mg/den 2. a 3. den společně s ondansetronem 32 mg 1. den, dexamethasonem 12 mg 1. den
a 8 mg 2. až 4. den. Tato kombinace (tedy aprepitant, ondansetron a dexamethason) snížila 6. den hodnotu
AUC perorálního midazolamu o 16 %, 8. den o 9 %, 15. den o 7 % a 22. den o 17 %. Tyto účinky nebyly
považovány za klinicky významné.
Byla provedena dodatečná studie s intravenózním podáváním midazolamu a aprepitantu.
Midazolam v dávce 2 mg byl podán intravenózně 1 hodinu po jednorázové perorálně podané 125mg dávce
aprepitantu. Plazmatická hodnota AUC midazolamu se zvýšila 1,5násobně. Tento účinek nebyl považován
za klinicky významný.
Indukce
Jako mírný induktor CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidace může aprepitant během dvou týdnů po
zahájení a léčbě snižovat plazmatické koncentrace substrátů eliminovaných těmito cestami. Tento
účinek se může projevit až po skončení třídenní léčby aprepitantem. U substrátů CYP2C9 a CYP3A4 je
indukce přechodná s dosažením maxima účinku 3 až 5 dní po skončení třídenní léčby aprepitantem. Účinek
se zachovává po dobu několika dní, poté se zvolna snižuje a dva týdny po skončení léčby aprepitantem je již
klinicky nevýznamný. Mírnou indukci glukuronidace lze pozorovat i při perorálním podávání aprepitantu v
dávce 80 mg po dobu 7 dní. Údaje ohledně účinku na CYP2C8 a CYP2C19 nejsou k dispozici. Dbát
opatrnosti se doporučuje, pokud se v daném období podávají warfarin, acenokumarol, tolbutamid, fenytoin
nebo jiné léčivé látky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány cestou CYP2C9.
Warfarin
U pacientů dlouhodobě léčených warfarinem je třeba pečlivě sledovat protrombinový čas (INR), a to během
léčby aprepitantem a po dobu 2 týdnů po každé 3denní léčbě aprepitantem pro chemoterapií vyvolanou
nauzeu a zvracení (viz bod 4.4). Pokud byla zdravým jedincům ve stabilizovaném stavu na dlouhodobé léčbě
warfarinem podána jednorázová 125mg dávka aprepitantu 1. den a dávka 80 mg/den 2. a 3. den, neměl
aprepitant 3. den žádný účinek na hodnotu plazmatické AUC pro R(+) ani S(-) warfarin, nicméně 5 dní po
skončení podávání aprepitantu došlo ke 34% snížení minimální koncentrace S(-) warfarinu (substrátu
CYP2C9) spolu se 14% poklesem hodnoty INR.
Tolbutamid
Aprepitant podávaný v dávce 125 mg 1. den a v dávce 80 mg/den 2. a 3. den snížil 4. den hodnotu AUC
tolbutamidu (substrátu CYP2C9) o 23 %, 8. den o 28 %, a 15. den o 15 % v případě, že jednorázová perorální
500mg dávka tolbutamidu byla podána před zahájením 3denní léčby s aprepitantem a pak 4., 8., a 15. den.
Hormonální antikoncepce
Účinnost hormonální antikoncepce může být během podávání aprepitantu a 28 dní poté snížena. Během léčby
aprepitantem a ještě 2 měsíce po poslední dávce aprepitantu je třeba používat alternativní nehormonální
dodatečné antikoncepční metody.
V klinické studii byly 1. až 21. den podávány jednorázové dávky perorální antikoncepce obsahující
ethinylestradiol a norethisteron spolu s aprepitantem, podávaným v režimu v dávce 125 mg
8. den a 80 mg/den 9. a 10. den společně s ondansetronem v dávce 32 mg podaným intravenózně 8. den
a s dexamethasonem v dávce 12 mg podaným perorálně 8. den a dále v dávce 8 mg/den 9., 10. a 11. den. V
této studii se 9. až 21. den snížily minimální koncentrace ethinylestradiolu až o 64 % a minimální koncentrace
norethisteronu až o 60 %.
Antagonisté 5-HTV klinických studiích lékových interakcí nevykazoval aprepitant žádné klinicky významné účinky na
farmakokinetiku ondansetronu, granisetronu nebo hydrodolasetronu (aktivní metabolit dolasetronu).
Účinky jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku aprepitantu
K současnému podávání aprepitantu s léčivými látkami, které inhibují aktivitu CYP3A(např. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klarithromycin, telithromycin, nefazodon
a inhibitory proteázy), je třeba přistupovat s opatrností, protože se předpokládá, že tato kombinace povede
k několikanásobnému zvýšení plazmatické koncentrace aprepitantu (viz bod 4.4).
Je nutno se vyvarovat současného podávání aprepitantu s léčivými látkami, které silně
indukují aktivitu CYP3A4 (např. s rifampicinem, fenytoinem, karbamazepinem, fenobarbitalem),
protože tato kombinace vede ke snížení plazmatických koncentrací aprepitantu, což může vést ke
snížení účinnosti aprepitantu. Současné podávání aprepitantu s rostlinnými přípravky obsahujícími třezalku
tečkovanou (Hypericum perforatum) se nedoporučuje.
Ketokonazol
Jestliže se podal aprepitant v jediné 125mg dávce 5. den 10denního léčebného režimu s ketokonazolem,
silným inhibitorem CYP3A4, podaným v dávce 400 mg/den, zvýšila se hodnota AUC aprepitantu přibližně
5násobně a průměrná hodnota terminálního poločasu aprepitantu se zvýšila přibližně 3násobně.
Rifampicin
Jestliže se podal aprepitant v jediné 375 mg dávce 9. den 14denního léčebného režimu s rifampicinem, silným
induktorem CYP3A4, podaným v dávce 600 mg/den, snížila se hodnota AUC aprepitantu o 91 %
a průměrná hodnota terminálního poločasu aprepitantu se snížila o 68 %.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Antikoncepce u mužů a žen
Účinnost hormonální antikoncepce může být během podávání aprepitantu a 28 dní poté snížena. Během léčby
aprepitantem a 2 měsíce po poslední dávce aprepitantu je nutno používat alternativní nehormonální dodatečné
antikoncepční metody (viz body 4.4 a 4.5).
Těhotenství
Nejsou dostupné žádné klinické údaje týkající se těhotenství exponovaných aprepitantu. Potenciál pro
reprodukční toxicitu aprepitantu nebyl zcela stanoven, protože ve studiích na zvířatech nebylo možno
dosáhnout vyšší úrovně expozice než terapeutické expozice u člověka při dávce 125 mg/80 mg. Tyto studie
nenaznačily žádné přímé ani nepřímé škodlivé účinky na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj,
porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Možné účinky na reprodukci změn v regulaci neurokininů nejsou
známy. Aprepitant nemá být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.
Kojení
Aprepitant se vylučuje do mléka kojících potkaních samic. Není známo, zda se aprepitant vylučuje do
lidského mateřského mléka, a proto se kojení během léčby aprepitantem nedoporučuje.
Fertilita
Potenciál aprepitantu vyvolat účinky na fertilitu nebyl dosud plně stanoven, protože ve studiích na zvířatech
nebylo možno dosáhnout vyšší míry expozice než terapeutické expozici u člověka. Tyto studie fertility
neukazují na přímé nebo nepřímé škodlivé účinky týkající se páření, fertility, embryonálního/fetálního vývoje
či počtu a motility spermií (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Aprepitant může mít mírný vliv na schopnost řídit, jezdit na kole nebo obsluhovat stroje. Po
užití aprepitantu se mohou objevit závratě a únava (viz bod 4.8).
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Profil bezpečnosti aprepitantu byl hodnocen přibližně u 6 500 dospělých ve více než 50 studiích a dětí a dospívajících ve 2 pivotních pediatrických klinických studiích.
Nejčastějšími nežádoucími účinky, uváděnými s vyšší incidencí u dospělých léčených režimem
s aprepitantem než při podávání standardní terapie u pacientů léčených vysoce emetogenní chemoterapií
(HEC) byly: škytavka (4,6 % oproti 2,9 %), zvýšení ALT (2,8 % oproti 1,1 %), dyspepsie (2,6 % oproti 2,%), zácpa (2,4 % oproti 2,0 %), bolest hlavy (2,0 % oproti 1,8 %) a snížení chuti k jídlu (2,0 % oproti
0,5 %). Nejčastějším nežádoucím účinkem uváděným s vyšší incidencí u pacientů léčených režimem
s aprepitantem než při podávání standardní terapie u pacientů léčených středně emetogenní chemoterapií
(MEC) byla únava (1,4 % oproti 0,9 %).
Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými s vyšší incidencí u pediatrických pacientů léčených
režimem aprepitantu než u kontrolního režimu během léčby emetogenní protinádorovou chemoterapií
byla škytavka (3,3 % oproti 0,0 %) a zrudnutí (1,1 % oproti 0,0 %).
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky byly pozorovány v souhrnné analýze studií s vysoce emetogenní
chemoterapií (HEC) a středně emetogenní chemoterapií (MEC) u pacientů léčených režimem s aprepitantem
s vyšší incidencí než při standardní terapii dospělých nebo pediatrických pacientů nebo po uvedení přípravku
na trh. Kategorie frekvencí uvedené v tabulce jsou založeny na studiích u dospělých; pozorované
frekvence v pediatrických studiích byly podobné nebo nižší, nejsou-li v tabulce uvedeny. Některé méně
časté nežádoucí účinky v dospělé populaci nebyly pozorovány v pediatrických studiích.
Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných
údajů nelze určit).
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek Frekvence
Infekce a infestace kandidóza, stafylokokové infekce vzácné
Poruchy krve a lymfatického
systému
febrilní neutropenie, anemie méně časté
Poruchy imunitního systému hypersenzitivní reakce včetně anafylaktických
reakcí
není známo
Poruchy metabolismu a výživy snížení chuti k jídlu časté
polydipsie vzácné
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek Frekvence
Psychiatrické poruchy úzkost méně časté
dezorientace, euforická nálada vzácné
Poruchy nervového systému bolest hlavy časté
závrať, somnolence méně časté
kognitivní poruchy, letargie, porucha
chuti
vzácné
Poruchy oka konjunktivitida vzácné
Poruchy ucha a labyrintu tinitus vzácné
Srdeční poruchy palpitace méně časté
bradykardie, kardiovaskulární porucha vzácné
Cévní poruchy návaly horka/zrudnutí méně časté
Respirační, hrudní
a mediastinální poruchy
škytavka časté
bolest v orofaryngu, kýchání, kašel,
postnazální rinitida,
podráždění hrdla
vzácné
Gastrointestinální poruchy zácpa, dyspepsie časté
říhání, nauzea†, zvracení†, gastroesofageální
refluxní choroba, bolest břicha, sucho
v ústech, flatulence
méně časté
perforace duodenálního vředu, stomatitida,
abdominální distenze, tvrdá stolice,
neutropenická kolitida
vzácné
Poruchy kůže a podkožní tkáně vyrážka, akné méně časté
fotosenzitivní reakce, hyperhidróza,
seborea, kožní léze, svědivá vyrážka,
Stevensův-Johnsonův syndrom/toxická
epidermální nekrolýza
vzácné
svědění, kopřivka není známo
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
svalová slabost, svalové spasmy vzácné
Poruchy ledvin a močových cest dysurie méně časté
polakisurie vzácné
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek Frekvence
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
únava časté
astenie, malátnost méně časté
edém, hrudní diskomfort, poruchy chůze vzácné
Vyšetření zvýšení ALT časté
zvýšení AST, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi méně časté
hematurie,
hyponatremie, pokles tělesné
hmotnosti, neutropenie,
glykosurie, zvýšený výdej moči
vzácné
†Nauzea a zvracení byly parametry účinnosti v prvních 5 dnech následujících po chemoterapii a byly hlášeny jako nežádoucí
příhody až následně.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Profily nežádoucích účinků u dospělých v prodloužených studiích s vysoce (HEC) nebo středně emetogenní
chemoterapií (MEC) s opakovanými až 6 dalšími cykly chemoterapie byly celkově podobné jako profily
pozorované v 1. cyklu.
V další aktivně kontrolované klinické studii u 1 169 dospělých pacientů léčených
aprepitantem a vysoce emetogenní chemoterapií (HEC) byl profil nežádoucích účinků obecně podobný
profilu,
který byl pozorovaný v ostatních studiích s vysoce emetogenní chemoterapií (HEC) s aprepitantem.
U dospělých pacientů léčených aprepitantem pro pooperační nauzeu a zvracení (PONZ) byly
pozorovány další nežádoucí účinky s vyšší incidencí než u ondansetronu: bolest horní poloviny
břicha, abnormální střevní zvuky, zácpa*, dysartrie, dušnost, hypestezie, insomnie, mióza, nauzea,
smyslové poruchy, břišní diskomfort, subileus*, snížená zraková ostrost, sípot.
* Hlášeno u pacientů užívajících vyšší dávky aprepitantu.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky:
www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
V případě předávkování je nutno aprepitant vysadit a zahájit obecnou podpůrnou léčbu a sledování
pacienta. Vzhledem k antiemetickému účinku aprepitantu může být snaha o vyvolání zvracení pomocí
léčivých přípravků neúčinná.
Aprepitant nelze odstranit hemodialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antiemetika, jiná antiemetika, ATC kód: A04AD
Aprepitant je u lidí selektivním antagonistou substance P s vysokou afinitou k NK1 receptorům
(neurokininové receptory).
Třídenní režim aprepitantu u dospělých
Ve 2 randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích zahrnujících celkem 1 094 dospělých léčených
chemoterapií obsahující cisplatinu ≥ 70 mg/m2, byl aprepitant v kombinaci s léčebným režimem
ondansetron/dexamethason (viz bod 4.2) srovnáván se standardním režimem (placebo plus
ondansetron 32 mg aplikovaný intravenózně 1. den plus dexamethason 20 mg podaný perorálně 1. den
a dexamethason 8 mg podaný perorálně dvakrát denně 2. až 4. den). I když se v klinických hodnoceních
používal ondansetron v dávce 32 mg intravenózně, nejedná se již o doporučenou dávku. Ohledně
příslušného dávkování zvoleného antagonisty 5-HT3 viz informace o daném přípravku.
Účinnost se hodnotila pomocí následujícího souhrnného parametru: úplná odpověď (definovaná jako
žádné emetické epizody, bez použití „záchranné“ terapie) primárně v 1. cyklu. Výsledky se hodnotily
v každé studii jednotlivě a pro 2 studie dohromady.
Přehled hlavních výsledků studií z kombinované analýzy je uveden v tabulce 1.
Tabulka Procento dospělých pacientů léčených vysoce emetogenní chemoterapií s odpovědí na léčbu podle
léčebných skupin a fáze – 1. cyklus
SOUHRNNÝ PARAMETR
Režim
s aprepitantem
(n= 521) †
%
Standardní
terapie
(n= 524) †
%
Rozdíly*
% (95 % CI)
Úplná odpověď (bez zvracení a „záchranné“ terapie)
Celkem (0-120 hodin) 67,7 47,8 19,9 (14,0; 25,8)
0-24 hodin 86,0 73,2 12,7 (7,9; 17,6)
25-120 hodin 71,5 51,2 20,3 (14,5; 26,1)
JEDNOTLIVÁ KRITÉRIA
Bez zvracení (žádné emetické epizody bez ohledu na použití „záchranné“ terapie)
Celkem (0-120 hodin) 71,9 49,7 22,2 (16,4; 28,0)
024 hodin 86,8 74,0 12,7 (8,0; 17,5)
25-120 hodin 76,2 53,5 22,6 (17,0; 28,2)
Bez signifikantní nauzey (maximálně VAS <25 mm na stupnici 0-100) mm)
Celkem (0-120 hodin) 72,1 64,9 7,2 (1,6; 12,8)
25-120 hodin 74,0 66,9 7,1 (1,.5; 12,6)
* Intervaly spolehlivosti (CI) byly vypočítány bez korekce pro pohlaví a současně podávanou chemoterapii, které byly zahrnuty
do primární analýzy míry pravděpodobnosti a logistických modelů.
†U jednoho pacienta v režimu pouze s aprepitantem byla k dispozici pouze data v akutní fázi a tento pacient byl vyřazen z
celkové analýzy a analýzy prodloužené fáze; u jednoho pacienta ve standardním režimu byla k dispozici pouze data v
prodloužené fázi a tento pacient byl vyřazen z celkové analýzy a analýzy akutní fáze.
Procento pacientů
Odhad doby první epizody zvracení v kombinované analýze je zobrazen vynesením hodnot metodou
Kaplana-Meiera v grafu 1.
Graf Procento dospělých pacientů léčených vysoce emetogenní chemoterapií, u nichž nedošlo k epizodě
zvracení – 1. cyklus
100%
90%
Léčebný režim s aprepitantem (n=520)
Standardní léčba (n=523)
80%
70%
60%
50%
40%
12 24 36 48 60 72 84 96 108
Čas (v hodinách)
Statisticky významné rozdíly v účinnosti byly rovněž pozorovány v každé z těchto 2 jednotlivých studií.
V těchto stejných 2 klinických studiích pokračovalo 851 dospělých pacientů v prodloužené studii s
opakovanými až 5 dalšími cykly chemoterapie. Účinnost režimu s aprepitantem zůstala během všech
cyklů zřejmě zachována.
V randomizované, dvojitě zaslepené studii s celkovým počtem 866 dospělých pacientů (864 žen, 2 muži)
léčených chemoterapií, která zahrnovala cyklofosfamid 750–1 500 mg/m2 nebo
cyklofosfamid 500–1 500 mg/m2 a doxorubicin ( 60 mg/m2) nebo epirubicin ( 100 mg/m2), byl
aprepitant v kombinaci s režimem obsahujícím ondansetron/dexamethason (viz bod 4.2) srovnáván se
standardní terapií (placebo plus ondansetron 8 mg perorálně (dvakrát 1. den a každých 12 hodin 2. a 3.
den) plus dexamethason 20 mg perorálně 1. den).
Účinnost se hodnotila pomocí souhrnného parametru: úplná odpověď (definovaná jako žádné emetické
epizody a nepoužití záchranné terapie) primárně během 1. cyklu.
Přehled hlavních výsledků studie je uveden v Tabulce 2.
Tabulka Procento dospělých pacientů odpovídajících na léčbu podle léčebné skupiny a fáze – 1. cyklus
středně emetogenní chemoterapie
SOUHRNNÝ PARAMETR
Režim s
aprepitant
em
(n= 433)
†
Standard
ní
terapie
(n= 424)
Rozdíly*
% % % (95 % CI)
Úplná odpověď (bez zvracení a „záchranné“ terapie)
Celkem (0-120 hodin) 50,8 42,5 8,3 (1,6; 15,0)
0-24 hodin 75,7 69,0 6,7 (0,7; 12,7)
25-120 hodin 55,4 49,1 6,3 (-0,4; 13,0)
JEDNOTLIVÁ KRITÉRIA
Bez zvracení (žádné emetické epizody bez ohledu na použití „záchranné“ terapie)
Celkem (0-120 hodin) 75,7 58,7 17,0 (10,8; 23,2)
0-24 hodin 87,5 77,3 10,2 (5,1; 15,3)
25-120 hodin 80,8 69,1 11,7 (5,9; 17,5)
Bez signifikantní nauzey (maximálně VAS <25 mm na stupnici 0-100 mm)
Celkem (0-120 hodin) 60,9 55,7 5,3 (-1,3; 11,9)
0-24 hodin 79,5 78,3 1,3 (-4,2; 6,8)
25-120 hodin 65,3 61,5 3,9 (-2,6; 10,3)
* Intervaly spolehlivosti byly vypočítány bez korekce na věkovou kategorii (<55 let, ≥55 let) a skupinu hodnotitelů, které byly zahrnuty do
primární analýzy míry pravděpodobnosti a logistických modelů. †
U jednoho pacienta v režimu pouze s aprepitantem byla k dispozici pouze data v akutní fázi a tento pacient byl vyřazen z celkové analýzy a analýzy
prodloužené fáze.
Ve stejné klinické studii pokračovalo 744 dospělých pacientů v prodloužené studii s opakovanými až dalšími cykly chemoterapie. Účinnost režimu s aprepitantem zůstala během všech cyklů zřejmě zachována.
Ve druhé multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii s paralelní skupinou byl režim
s aprepitantem porovnáván se standardní léčbou u 848 dospělých pacientů (652 žen, 196 mužů),
kterým byl podáván chemoterapeutický režim, který zahrnoval jakékoli intravenózní dávky
oxaliplatiny, karboplatiny, epirubicinu, idarubicinu, ifosfamidu, irinotekanu, daunorubicinu,
doxorubicinu; cyklofosfamid intravenózně (< 1 500 mg/m2) nebo cytarabin intravenózně (>1 g/m2).
Pacientům, kterým byl podáván režim s aprepitantem, byla chemoterapie podávána pro různé typy
nádorů, včetně nádorů prsu u 52 %, gastrointestinálních nádorů u 21 % včetně kolorektálního karcinomu,
nádorů plic u 13 % a gynekologických nádorů u 6 %. Režim s aprepitantem v kombinaci s režimem
ondansetron/dexamethason (viz bod 4.2) byl porovnáván se standardní léčbou (placebo v kombinaci s
ondansetronem 8 mg perorálně (dvakrát 1. den a každých 12 hodin 2. a 3. den) plus dexamethason 20 mg
perorálně 1. den).
Účinnost byla založena na vyhodnocení následujících primárních a klíčových sekundárních cílových
parametrů: žádné zvracení za celé období (0 až 120 hodin po chemoterapii), vyhodnocení bezpečnosti a
snášenlivosti režimu s aprepitantem při chemoterapií vyvolané nauzee a zvracení (CINZ) a úplná odpověď
(definovaná jako žádné zvracení a žádné použití záchranné léčby) za celé období (0 až 120 hodin po
chemoterapii). Navíc jako exploratorní cílový parametr účinnosti byla sledována „žádná signifikantní
nauzea za celé období (0 až 120 hodin po chemoterapii)”, a v akutní i prodloužené fázi formou post-hoc
analýzy.
Souhrn klíčových výsledků studie je uveden v Tabulce 3.
Tabulka Procento dospělých pacientů odpovídajících na léčbu podle léčebné skupiny a fáze pro studii 2 –
cyklus středně emetogenní chemoterapie
Režim s aprepitantem (n= 425) Standard
ní léčba
(n= 406)
Rozdíly*
% % % (95 % CI)
Úplná odpověď (žádné zvracení a žádná záchranná léčba)
Celkem (0-120 hodin) 68,7 56,3 12,4 (5,9; 18,9)
0-24 hodin 89,2 80,3 8,9 (4,0; 13,8)
25-120 hodin 70,8 60,9 9,9 (3,5; 16,3)
Žádné zvracení (žádné emetické epizody bez ohledu na použití záchranné léčby)
Celkem (0-120 hodin) 76,2 62,1 14,1 (7,9; 20,3)
0-24 hodin 92,0 83,7 8,3 (3,9; 12,7)
15-120 hodin 77,9 66,8 11,1 (5,1;17,1)
Žádná signifikantní nauzea (maximální VAS <25 mm na stupnici 0-100 mm)
Celkem (0-120 hodin) 73,6 66,4 7,2 (1,0; 13,4)
0-24 hodin 90,9 86,3 4,6 (0,2; 9,0)
15-120 hodin 74,9 69,5 5,4 (-0,7;11,5)
*Intervaly spolehlivosti byly vypočteny bez úpravy podle pohlaví a oblasti, které byly zařazeny v primární analýze za použití
logistických modelů.
Přínos kombinované terapie s aprepitantem u celé hodnocené populace byl dán zejména výsledky
pozorovanými u pacientů s nedostatečnou úpravou při standardním režimu, stejně jako u žen, i když
výsledky byly početně lepší bez ohledu na věk, typ nádoru nebo pohlaví. Úplné odpovědi bylo dosaženo u
209/324 (65 %) žen v případě režimu s aprepitantem a u 161/320 (50 %) žen při standardní terapii,
u mužů šlo v případě režimu s aprepitantem o 83/101 (82 %) mužů a při standardní terapii o 68/87 (78 %)
mužů.
Pediatrická populace
V randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii, kontrolované aktivním komparátorem, která zahrnovala
302 dětí a dospívajících (ve věku 6 měsíců až 17 let), kterým se podávala středně silně nebo vysoce
emetogenní chemoterapie, byl režim s aprepitantem porovnáván s kontrolním režimem prevence CINZ.
Účinnost režimu s aprepitantem byla hodnocena v jednom cyklu (cyklus 1). Pacienti měli v následných
cyklech (volitelné cykly 2 až 6) možnost dostávat aprepitant v otevřeném uspořádání; v těchto volitelných
cyklech však účinnost hodnocena nebyla. Režim s aprepitantem u dospívajících ve věku 12 až 17 let (n =
47) sestával z tobolek aprepitantu, 125 mg podávaných perorálně 1. den a 80 mg/den 2. a 3. den v
kombinaci s ondansetronem 1. den. Režim s aprepitantem u dětí ve věku 6 měsíců až méně než 12 let (n =
105) sestával z aprepitantu, prášek pro perorální suspenzi, podávaného v dávce 3,0 mg/kg (do dávky mg) perorálně 1. den a v dávce 2,0 mg/kg (do dávky 80 mg) perorálně 2. a 3. den v kombinaci s
ondansetronem 1. den. Kontrolní režim u dospívajících ve věku 12 až 17 let (n = 48) a dětí ve věku měsíců až méně než 12 let (n = 102) sestával z placeba místo aprepitantu 1., 2. a 3. den v kombinaci s
ondansetronem 1. den. Aprepitant se podával 1 hodinu před zahájením chemoterapie, placebo a ondansetron
se podávaly 30 minut před zahájením chemoterapie. Jako součást antiemetického režimu pro pediatrické
pacienty byl u obou věkových skupin povolen intravenózní dexamethason, a to podle rozhodnutí lékaře. U
pediatrických pacientů léčených aprepitantem bylo požadováno snížení (50 %) dávky dexamethasonu. U
pediatrických pacientů léčených kontrolním režimem nebylo snížení dávky požadováno. Z pediatrických
pacientů používalo v 1. cyklu ve skupině léčené režimem s aprepitantem dexamethason 29 % pacientů a ve
skupině s kontrolním režimem 28 % pacientů.
Antiemetická aktivita aprepitantu byla hodnocena během 5denního (120 hodin) období po zahájení
chemoterapie v 1. dnu. Primárním cílovým parametrem byla úplná odpověď v pozdní fázi (25 až 120 hodin
po zahájení chemoterapie) v 1. cyklu. Souhrn klíčových výsledků studie je uveden v Tabulce 4.
Tabulka Počet (%) pediatrických pacientů s úplnou odpovědí a bez zvracení podle léčebné skupiny a fáze – 1.
cyklus (populace se záměrem k léčbě)
Režim s aprepitantem
n/m (%)
Kontrolní režim
n/m (%)
PRIMÁRNÍ CÍLOVÝ PARAMETR
Úplná odpověď* – pozdní fáze 77/152 (50,7)† 39/150 (26,0)
DALŠÍ PŘEDEM DEFINOVANÉ CÍLOVÉ PARAMETRY
Úplná odpověď* – akutní fáze 101/152 (66,4)‡ 78/150 (52,0)
Úplná odpověď* – celkové období 61/152 (40,1)† 30/150 (20,0)
Bez zvracení§ – celkové období 71/152 (46,7)† 32/150 (21,3)
*Úplná odpověď = žádné zvracení ani říhání nebo pocit na zvracení naprázdno a žádné použití záchranné
medikace.
†p < 0,01 v porovnání s kontrolním režimem
‡p < 0,05 v porovnání s kontrolním režimem
§Žádné zvracení = žádné zvracení ani říhání nebo pocit na zvracení
n/m = počet pacientů s žádoucí odpovědí/počet pacientů zařazených v daný okamžik.
Akutní fáze: 0 až 24 hodin po zahájení chemoterapie.
Pozdní fáze: 25 až 120 hodin po zahájení chemoterapie.
Celkové období: 0 až 120 hodin po zahájení chemoterapie.
Odhadovaná doba do prvního zvracení po zahájení chemoterapie byla u režimu s aprepitantem
delší (odhadovaný medián doby do prvního zvracení byl 94,5 hodiny) v porovnání se skupinou s
kontrolním režimem (odhadovaný medián doby do prvního zvracení byl 26,0 hodiny), jak je uvedeno
Kaplan-Meierovými křivkami v Grafu 2.
Graf Doba do první epizody zvracení od začátku podávání chemoterapie pediatrickým pacientům v celkovém
období - 1. cyklus (populace se záměrem k léčbě)
Analýza účinnosti u subpopulací v 1. cyklu prokázala, že režim s aprepitantem poskytoval lepší
kontrolu než kontrolní režim, pokud jde o cílový parametr úplná odpověď, a to bez ohledu na věkovou
kategorii, pohlaví, podání dexamethasonu k antiemetické profylaxi a emetogenitu chemoterapie.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika aprepitantu má nelineární charakter. Clearance i absolutní biologická dostupnost se
se zvyšováním dávky snižují.
Absorpce
Průměrná hodnota biologické dostupnosti perorálně podaného aprepitantu činí 67 % u 80mg tobolky
a 59 % u 125mg tobolky. Průměrná maximální plazmatická koncentrace (Cmax) aprepitantu byla
dosažena přibližně po 4 hodinách (tmax). Perorální podání tobolky spolu se standardní snídaní
s kalorickou hodnotou přibližně 800 kcal vedlo až ke 40% zvýšení hodnoty AUC aprepitantu. Toto
zvýšení se nepovažuje za klinicky významné.
Farmakokinetika aprepitantu má nelineární charakter v celém rozsahu klinických dávek. U mladých
zdravých dospělých jedinců bylo zvýšení hodnoty AUC0-∞ o 26 % větší, než byla proporcionální dávka
mezi jednotlivými 80mg a 125mg dávkami podanými po jídle.
Po perorálním podání jedné 125mg dávky aprepitantu 1. den a dávky 80 mg jednou denně
2. a 3. den dosáhla hodnota AUC0-24h (průměrná hodnota ± standardní odchylka) 19,6 ± 2,5 μg • hod/ml
1. den a 21,2 ± 6,3 μg • hod/ml 3. den. Hodnota Cmax činila 1. den 1,6 ± 0,36 μg/ml a 3. den 1,4 ± 0,μg/ml.
Distribuce
Aprepitant se ve vysoké míře váže na proteiny, s průměrnou hodnotou 97 %. Geometrická průměrná
hodnota zdánlivého distribučního objemu v rovnovážném stavu (Vdss) je u člověka přibližně 66 litrů.
Biotransformace
Aprepitant prochází rozsáhlou biotransformací. U zdravých mladých dospělých jedinců vykazuje
aprepitant po dobu 72 hodin po jednorázové intravenózní aplikaci 100 mg [14C]-fosaprepitantu, což je
proléčivo aprepitantu, v plazmě přibližně 19 % radioaktivity, což ukazuje na značnou přítomnost
metabolitů v plazmě. V lidské plazmě bylo zjištěno dvanáct metabolitů aprepitantu. Metabolismus
aprepitantu probíhá ve velké míře cestou oxidace v morfolinovém kruhu a jeho postranních řetězcích a
výsledné metabolity jsou pouze slabě aktivní. In vitro studie s lidskými jaterními mikrozomy ukazují,
že aprepitant je metabolizován primárně cestou CYP3A4, případně s malým podílem CYP1A2 a
CYP2C19.
Eliminace
Aprepitant se v nezměněné podobě močí nevylučuje. Metabolity se vylučují močí a stolicí cestou biliární
exkrece.
Po jednorázové intravenózně aplikované dávce 100 mg [14C]-fosaprepitantu, což je proléčivo
aprepitantu, zdravým jedincům bylo 57 % radioaktivity zjištěno v moči a 45 % ve stolici.
Plazmatická clearance aprepitantu závisí na dávce, se zvyšující se dávkou se snižuje a v rozmezí
terapeutických dávek se pohybovala přibližně na hodnotách od 60 do 72 ml/min. Terminální poločas
se pohyboval v rozmezí přibližně od 9 do 13 hodin.
Farmakokinetika u zvláštních populací
Starší osoby:
Po perorálním podání jedné 125mg dávky aprepitantu 1. den a dávky 80 mg jednou
denně 2. až 5. den byla hodnota AUC0-24h aprepitantu 1. den o 21 % vyšší a 5. den o 36 % vyšší u
starších osob (≥ 65 let) v porovnání s mladšími dospělými. Hodnota Cmax byla u starších osob ve
srovnání s mladšími dospělými 1. den o 10 % vyšší a 5. den o 24 % vyšší. Tyto rozdíly se nepovažují za
klinicky významné. U starších pacientů není třeba dávku upravovat.
Pohlaví:
Po perorálním podání jedné 125mg dávky aprepitantu byla hodnota Cmax aprepitantu o 16 % vyšší u žen
v porovnání s muži. Poločas aprepitantu je o 25 % nižší u žen v porovnání s muži
a k dosažení tmax dochází zhruba ve stejnou dobu. Tyto rozdíly nejsou považovány za klinicky
významné. Dávku aprepitantu není nutno podle pohlaví pacienta upravovat.
Porucha funkce jater:
Lehká porucha funkce jater (Childova-Pughova klasifikace, třída A) neovlivňuje farmakokinetiku
aprepitantu v klinicky významné míře. U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není třeba dávkování
upravovat.
Z dostupných dat nelze činit žádné závěry ohledně vlivu středně těžké poruchy funkce jater (Childova-
Pughova klasifikace, třída B) na farmakokinetiku aprepitantu.
K dispozici nejsou žádné klinické ani farmakokinetické údaje od pacientů s těžkou poruchou funkce
jater (Childova-Pughova klasifikace, třída C).
Porucha funkce ledvin:
Pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin (ClCr < 30 ml/min) a pacientům s terminálním renálním
onemocněním (end stage renal disease, ESRD) s potřebou hemodialýzy byla podána jednorázová 240mg
dávka aprepitantu.
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se hodnota AUC0-∞ celkového aprepitantu (nevázaného
i vázaného na proteiny) ve srovnání se zdravými jedinci snížila o 21 % a hodnota Cmax se snížila
o 32 %. U pacientů s ESRD podstupujících hemodialýzu se hodnota AUC0-∞ celkového aprepitantu
snížila o 42 % a hodnota Cmax se snížila o 32 %. Vzhledem k mírnému poklesu vazby aprepitantu na
proteiny u pacientů s renálním onemocněním nebyla hodnota AUC farmakologicky aktivní části
nenavázaného aprepitantu u pacientů s poruchou funkce ledvin ve srovnání se zdravými jedinci
signifikantně ovlivněna. Hemodialýza prováděná 4 nebo 48 hodin po podání dávky neměla na
farmakokinetiku aprepitantu signifikantní účinek; v dialyzátu bylo zjištěno méně než 0,2 % dávky.
U pacientů s poruchou funkce ledvin ani u pacientů s ESRD podstupujících hemodialýzu není
zapotřebí dávkování aprepitantu upravovat.
Pediatrická populace:
V rámci 3denního režimu s dávkováním aprepitantu v tobolkách (125/80/80 mg) u dospívajících
pacientů (ve věku 12 až 17 let) se u většiny pacientů první den dosáhlo AUC0-24h nad 17 μg•hod/ml s
koncentracemi (Cmin) na konci 2. a 3. dne nad 0,4 μg/ml. Medián maximální plazmatické koncentrace
(Cmax) byl 1. den přibližně 1,3 μg/ml a tato koncentrace se objevila za přibližně 4 hodiny. V rámci
3denního režimu s dávkováním aprepitantu v prášku pro perorální suspenzi (3/2/2 mg/kg) u pacientů ve
věku 6 měsíců až méně než 12 let se u většiny pacientů první den dosáhlo AUC0-24h nad 17 μg•hod/ml s
koncentracemi (Cmin) na konci 2. a 3. dne nad 0,1 μg/ml. Medián maximální plazmatické koncentrace
(Cmax) byl první den přibližně 1,2 μg/ml a tato koncentrace se objevila za 5 až 7 hodin.
Populační farmakokinetická analýza aprepitantu u pediatrických pacientů (ve věku 6 měsíců až 17 let)
naznačuje, že pohlaví a rasa nemají klinicky významný vliv na farmakokinetiku aprepitantu.
Vztah mezi koncentrací a účinkem
Studie využívající pozitronovou emisní tomografii (PET) s použitím vysoce specifického značení
receptorů NK1 u zdravých mladých mužů ukázaly, že aprepitant prostupuje do mozku a obsazuje
receptory NK1 v závislosti na dávce a koncentraci v plazmě. Předpokládá se, že plazmatické
koncentrace aprepitantu dosažené při 3denním léčebném režimu s aprepitantem u dospělých
zajišťují více než 95% obsazení receptorů NK1 v mozku.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Předklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity, genotoxicity, hodnocení
kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové toxicity po jednorázovém a opakovaném podání
přípravku neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Je však nutno mít na paměti, že systémová
expozice u hlodavců byla podobná nebo dokonce nižší, než terapeutická expozice u člověka při
dávce 125 mg/80 mg. I když nebyly v reprodukčních studiích s expozičními hodnotami pro člověka
zjištěny žádné nežádoucí účinky, nelze zejména na základě hodnot expozice použitých u zvířat
dostatečně posoudit riziko pro člověka.
Ve studii juvenilní toxicity na potkanech, kterým se podával aprepitant postnatálně od 10. do 63.
dne, docházelo u samic k časnému vaginálnímu otevírání od dávek 250 mg/kg dvakrát denně a u
samců k opožděné separaci předkožky, a to od dávek 10 mg/kg dvakrát denně. Nebyl zde žádný
odstup od klinicky relevantní expozice. Nedošlo k žádným s léčbou souvisejícím účinkům ohledně
páření, fertility či přežití embryí/fetů a nevyskytly se žádné patologické změny reprodukčních orgánů.
Ve studii juvenilní toxicity u psů léčených od 14. do 42. postnatálního dne, byla u samců při dávce mg/kg/den pozorována snížená hmotnost varlat a velikosti Leydigových buněk a u samic při dávkách od
mg/kg/den byla pozorována zvýšená hmotnost dělohy, hypertrofie dělohy a děložního hrdla a otok
vaginálních tkání. Nebyl zde žádný odstup od klinicky relevantní expozice aprepitantu. Při krátkodobé
léčbě podle doporučeného dávkovacího režimu se klinický význam těchto zjištění nepovažuje za
pravděpodobný.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Obsah tobolky
Sacharóza
Mikrokrystalická celulóza 500 (E 460)
Hyprolóza (HPC-SL) (E 463)
Natrium-lauryl-sulfát
Tobolka (125 mg)
Želatina
Oxid titaničitý (E 171)
Červený oxid železitý (E 172)
Tobolka (80 mg)
Želatina
Oxid titaničitý (E 171)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Aluminium-OPA/Al/PVC blistr obsahující jednu 125mg tobolku.
Aluminium-OPA/Al/PVC blistr obsahující dvě 80mg tobolky.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 - Nusle, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
20/1038/16-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 21. 2.
10. DATUM REVIZE TEXTU
19. 8.
Více o léku Aprepitant sandoz
Aprepitant sandoz
薬局からのオファーでの商品の選択
