WILLFACT -

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

WILLFACT 1000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

WILLFACT je dodáván ve formě prášku a rozpouštědla pro injekční roztok s nominálním obsahem 1000 IU
factor von Willebrand humanus (vWF) v jedné injekční lahvičce.

Přípravek obsahuje přibližně 100 IU/ml factor von Willebrand humanus po rekonstituci 10 ml vody pro
injekci.

Před přidáním albuminu je specifická aktivita přípravku WILLFACT větší nebo rovna 60 IU vWF:RCo/mg
proteinu.

Účinnost (IU) vWF je měřena podle aktivity ristocetinového kofaktoru (vWF:RCo) ve srovnání
s mezinárodní normou pro koncentráty von Willebrandova faktoru (WHO).

Obsah lidského faktoru VIII (FVIII) v přípravku WILLFACT činí ≤ 10 IU/100 IU vWF:RCo.

Účinnost (IU) faktoru VIII je stanovena pomocí chromogenního testu podle Evropského lékopisu.

Pomocná látka se známým účinkem:

Tento přípravek obsahuje sodík:
- Jedna 10ml lahvička obsahuje 0,3 mmol (6,9 mg) sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.
Prášek: Bílý až světle žlutý lyofilizovaný prášek nebo drobivá pevná látka.
Rozpouštědlo: Čiré a bezbarvé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

WILLFACT je indikován k prevenci a léčbě hemoragií nebo operačního krvácení při von Willebrandově
chorobě (vWD) v případech, kdy je léčba samotným desmopresinem (DDAVP) neúčinná nebo
kontraindikovaná.

WILLFACT by neměl být používán k léčbě hemofilie A.

4.2. Dávkování a způsob podání

Na léčbu von Willebrandovy choroby byl měl dohlížet lékař se zkušenostmi s léčbou hemostatických poruch.

Dávkování

Jedna (1) IU/kg von Willebrandova faktoru zpravidla zvyšuje hladinu vWF:RCo v krevním oběhu
o 0,02 IU/ml (2 %).

Mělo by být dosaženo hladiny vWF:RCo v hodnotě > 0,6 IU/ml (60 %) a hladiny FVIII:C > 0,4 IU/ml
(40 %).

Hemostázu nelze zajistit, dokud koagulační aktivita faktoru VIII (FVIII:C) nedosáhne 0,4 IU/ml (40 %).
Jedna injekce samotného von Willebrandova faktoru nevyvolá maximální zvýšení FVIII:C po dobu nejméně
– 12 hodin. Hladina FVIII:C se ihned neupraví. Nachází-li se pacientova počáteční plazmatická hladina
FVIII:C pod touto kritickou mezí, je z toho důvodu nutno ve všech situacích vyžadujících rychlou úpravu
hemostázy, jako např. při léčbě krvácení, těžkém traumatu nebo bezodkladné operaci, podat s první injekcí
von Willebrandova faktoru přípravek obsahující faktor VIII, aby bylo dosaženo hemostatické plazmatické
hladiny FVIII:C.

Nicméně, není-li okamžité zvýšení FVIII:C nezbytné, například při plánované operaci, nebo je-li počáteční
hladina FVIII:C dostatečná k zajištění hemostázy, může se lékař rozhodnout podat první injekci vWF bez
současné injekce faktoru VIII.

• Zahájení léčby:
První dávka přípravku WILLFACT sestává ze 40 až 80 IU/kg k léčbě krvácení nebo traumatu a podává se
spolu s požadovaným množstvím přípravku obsahujícího faktor VIII, vypočteným podle základní
plazmatické hladiny FVIII:C pacienta, aby se dosáhlo vhodné plazmatické hladiny FVIII:C, a to
bezprostředně před zákrokem nebo co nejdříve po začátku krvácivé epizody nebo těžkém traumatu. V případě
operace by měl být přípravek podán 1 hodinu před zákrokem.

Přípravek WILLFACT může být nutné podat v počáteční dávce 80 IU/kg, zejména u pacientů s von
Willebrandovou chorobou (vWD) typu 3, při které může udržování přiměřených hladin vyžadovat vyšší
dávky než u ostatních typů vWD.

Při elektivní operaci by měla léčba přípravkem WILLFACT začít 12 – 24 hodin před operací a měla by být
opakována 1 hodinu před zákrokem. V tomto případě není současné podání přípravku obsahujícího
faktor VIII nutné, protože endogenní FVIII:C obvykle dosáhne kritické hladiny 0,4 IU/ml (40 %) do doby
operace. Nicméně je to nutno u každého pacienta potvrdit.

• Následující injekce:
V léčbě příslušnou dávkou přípravku WILLFACT by se mělo v případě potřeby pokračovat, a to v dávce
40 – 80 IU/kg na den podané v 1 nebo 2 injekcích denně po dobu jednoho až několika dnů. Dávka a délka
léčby závisí na klinickém stavu pacienta, druhu a závažnosti krvácení a hladinách jak vWF:RCo, tak FVIII:C.

• Dlouhodobá profylaxe
WILLFACT je možno podávat jako dlouhodobou profylaxi v dávce, která je pro každého pacienta stanovena
individuálně. Počet krvácivých epizod je snižován dávkami přípravku WILLFACT mezi 40 a 60 IU/kg
podávanými dvakrát až třikrát týdně.

• Ambulantní léčba

Domácí léčba může být zahájena se souhlasem ošetřujícího lékaře, zejména v případech slabého až středně
silného krvácení nebo při dlouhodobé profylaxi k prevenci krvácení. Lékař má zajistit odpovídající školení a
kontrolu léčby v předem stanovených intervalech.

•

Pediatrická populace

Nejsou k dispozici údaje z klinické studie, které by charakterizovaly odpověď na použití přípravku
WILLFACT u dětí mladších 6 let.

Způsob podání

Přípravek rekonstituujte způsobem popsaným v bodě 6.6.
Přípravek WILLFACT má být podáván intravenózně maximálně rychlostí 4 ml/min.

4.3. Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli složku uvedenou v bodě 6.1.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientů s aktivním krvácením se v první linii léčby doporučuje současné podání přípravku obsahujícího
FVIII s přípravkem obsahujícím von Willebrandův faktor s nízkým obsahem FVIII v samostatné injekční
stříkačce.

Hypersenzitivita
Podobně jako při jakémkoli intravenózním podání proteinu pocházejícího z plazmy, může i při podání
přípravku WILLFACT dojít k hypersenzitivním reakcím. Pacienti musí být po celou dobu podání injekce
pozorně sledováni a pečlivě pozorováni, zda se u nich neobjeví příznaky hypersenzitivní reakce. Pacienty je
nutno poučit o časných příznacích hypersenzitivních reakcí zahrnujících vyrážku, generalizovanou urtikárii,
svírání na hrudi, dýchavičnost, hypotenzi a anafylaxi. Pokud se tyto příznaky vyskytnou, musí být podání
okamžitě přerušeno. V případě anafylaktického šoku je nutno zavést standardní léčbu.

Přenos infekce
Standardní opatření zabraňující přenosu infekce v souvislosti s používáním léčivých přípravků připravených
z lidské krve nebo plazmy zahrnují pečlivý výběr dárců, testování jednotlivých odběrů krve a směsí plazmy
na specifické ukazatele infekce a zařazení účinných výrobních postupů k inaktivaci/odstranění virů.

Navzdory tomu nelze při podávání léčivých přípravků připravených z lidské krve nebo plazmy možnost
přenosu infekčních zárodků úplně vyloučit. To také platí pro neznámé nebo nově vznikající viry a jiné
patogeny.

Přijatá opatření se považují za účinná proti obaleným virům, jako např. virus lidské imunitní nedostatečnosti
(HIV), virus hepatitidy B (HBV) a virus hepatitidy C (HCV). Tato opatření mohou mít omezenou účinnost
proti neobaleným virům, jako např. virus hepatitidy A a parvovirus B19. Infekce parvovirem B19 může být
závažná pro těhotné ženy (fetální infekce) a pro osoby s imunodeficiencí nebo zvýšenou erytropoézou (např.
hemolytická anémie).

U pacientů pravidelně dostávajících von Willebrandův faktor vyrobený z lidské plazmy by se mělo zvážit
příslušné očkování (proti hepatitidě A a hepatitidě B).

Je důrazně doporučeno, aby při každém podání přípravku WILLFACT pacientovi byly zaznamenány název a
číslo šarže léčivého přípravku, aby bylo možné zpětně přiřadit k pacientovi číslo použité šarže.


Tromboembolie
WILLFACT je přípravek obsahující von Willebrandův faktor s nízkým obsahem FVIII. Přesto existuje riziko
výskytu tromboembolických příhod, zejména u pacientů se známými klinickými nebo laboratorními
rizikovými faktory. Proto musí být rizikoví pacienti sledováni, zda se u nich nevyskytnou časné známky
trombózy. Měla by být zavedena profylaxe žilní tromboembolie v souladu s aktuálními doporučeními.

Ošetřující lékař si musí být vědom toho, že nepřetržitá léčba přípravkem WILLFACT může vést
k nadměrnému zvýšení FVIII:C. Proto je u pacientů vyžadujících časté podávání přípravku WILLFACT,
zejména v kombinaci s přípravky obsahujícími faktor VIII, nutno monitorovat plazmatické hladiny FVIII:C,
aby se zabránilo trvalým nadměrným plazmatickým hladinám FVIII:C, které by mohly zvyšovat riziko
tromboembolických příhod.

Imunogenicita
U pacientů s von Willebrandovou chorobou, zejména u pacientů s typem 3, může dojít k tvorbě
neutralizujících protilátek (inhibitorů) proti von Willebrandovým faktorem. Nebylo-li dosaženo očekávaných
plazmatických hladin aktivity vWF:RCo, nebo není-li krvácení kontrolováno přiměřenou dávkou, je nutno
provést vhodný test ke stanovení přítomnosti inhibitoru von Willebrandovým faktorem. U pacientů
s vysokými hladinami inhibitoru nemusí být léčba von Willebrandovým faktorem účinná, a je proto nutno
zvážit jiné léčebné alternativy.

Pomocná látka vyžadující opatrnost (obsah sodíku)
Tento léčivý přípravek obsahuje sodík. Je-li injikováno více než 3300 IU (více než 1 mmol sodíku), je třeba
toto vzít v úvahu u pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku (množství v jedné lahvičce viz bod 2).

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nejsou známy žádné interakce přípravků obsahujících lidský von Willebrandův faktor s jinými léčivými
přípravky.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Studie fertility, reprodukce, těhotenství, embryonálního/fetálního vývoje nebo perinatálního a postnatálního
vývoje na zvířatech jsou nedostatečné pro vyhodnocení bezpečnosti přípravku WILLFACT.
Bezpečnost přípravku WILLFACT během těhotenství a kojení nebyla v klinických studiích hodnocena.

WILLFACT by se měl podávat těhotným a kojícím ženám s nedostatkem von Willebrandova faktoru pouze,
pokud je to jasně indikováno.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly zaznamenány žádné účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8. Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Během léčby přípravkem WILLFACT se mohou vyskytnout následující nežádoucí účinky:
Alergické reakce a anafylaktické reakce (ve vzácných případech včetně šoku), tromboembolické příhody
(většinou u pacientů s rizikovými faktory), tvorba inhibitorů proti vWF a reakce v místě podání.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Níže uvedená tabulka poskytuje přehled nežádoucích účinků pozorovaných v 6 klinických studiích a jedné
neintervenční studii po uvedení na trh a z dalších zdrojů po uvedení na trh. Během těchto studií byl pacientům podávám přípravek WILLFACT po dobu celkem 16 640 expozičních dnů.

Nežádoucí účinky byly kategorizovány podle tříd orgánových systémů (SOC) podle MedDRA,
preferovaného termínu (PT) a frekvence.

Frekvence výskytu nežádoucích účinků byla odhadnuta podle následující konvence: velmi časté (1/10),
časté (1/100 až <1/10), méně časté (1/1 000 až <1/100), vzácné (1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné
(<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

U spontánně hlášených nežádoucích účinků po uvedení na trh se frekvence uvádí jako není známo.

Třídy orgánových systémů
podle MedDRA
Nežádoucí účinky
(preferovaný termín)
Frekvence dle počtu pacientů
Poruchy krve a lymfatického
systému
Inhibice von Willebrandova
faktoru*
Není známo
Poruchy imunitního systému Hypersenzitivita Méně časté
Anafylaktický šok* Není známo

Poruchy nervového systému
Závrať Méně časté
Parestezie, hypestezie Méně časté

Cévní poruchy
Nával horka Méně časté
Tromboembolické příhody* Není známo
Poruchy kůže a podkožní tkáně Pruritus Méně časté
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace

Reakce v místě aplikace**
(včetně reakce v místě infuze,
zánětu v místě infuze a zánětu
v místě punkce cévy)
Časté
Pocit tíhy Méně časté
Třesavka, pocit chladu Méně časté
Pyrexie* Není známo
*Hlášeny v rámci zkušeností/sledování po uvedení přípravku na trh s frekvencí „není známo“ dle konvence.
**Skupinový termín vysoké úrovně dle MedDRA

Popis vybraných nežádoucích účinků

Přecitlivělost a alergické reakce (které mohou zahrnovat angioedém, pálení a píchání v místě infuze, zimnici,
zčervenání, kopřivku po celém těle, bolest hlavy, vyrážku, hypotenzi, lipothymii/malátnost, letargii,
nevolnost, neklid, tachykardii, pocit tíhy na hrudi, brnění, zvracení, sípání) byly pozorovány zřídka,
v některých případech se ale mohou vyvinout do závažné anafylaxe (včetně šoku).

Velmi vzácně může u pacientů s von Willebrandovou chorobou, zejména u pacientů s typem 3, dojít k tvorbě
neutralizujících protilátek (inhibitorů) proti von Willebrandovým faktorem. Výskyt takových inhibitorů se
projeví jako nedostatečná klinická odpověď. Tyto protilátky se mohou vyskytnout v těsné spojitosti
s anafylaktickými reakcemi. Pacienti, u kterých se vyskytla anafylaktická reakce, proto mají být vyšetřeni na
přítomnost inhibitoru.
Ve všech takových případech se doporučuje kontaktovat specializované hemofilické centrum.

WILLFACT je přípravek obsahující von Willebrandův faktor s nízkým obsahem FVIII. Přesto existuje riziko
výskytu tromboembolických příhod, zejména u pacientů se známými klinickými nebo laboratorními
rizikovými faktory. Rizikoví pacienti proto musí být sledováni.


Bezpečnostní informace týkající se přenosu infekce jsou uvedeny v bodu 4.4.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9. Předávkování

Nebyly hlášeny žádné příznaky předávkování von Willebrandovým faktorem.

V případě výrazného předávkování se mohou vyskytnout tromboembolické příhody.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:
Hemostyptika, hemostatika: koagulační faktory, lidský von Willebrandův faktor
ATC kód: B02BD
Mechanismus účinku
WILLFACT působí stejným způsobem jako endogenní von Willebrandův faktor.

Podávání von Willebrandova faktoru umožňuje úpravu hemostatických abnormalit vyskytujících se
u pacientů s nedostatkem von Willebrandova faktoru (von Willebrandovou chorobou) na dvou úrovních:

• Von Willebrandovým faktorem obnovuje adhezi krevních destiček k cévnímu subendotelu v místě
poškození cévy (jelikož se váže jak na subendotel cévy, tak na membránu krevních destiček),
což zajišťuje primární hemostázu, jak je patrno ze zkrácení doby krvácení. Tento účinek
nastupuje okamžitě a je o něm známo, že do značné míry závisí na úrovni multimerizace léčivé
látky.

• Von Willebrandův faktor způsobuje opožděnou korekci souvisejícího nedostatku faktoru VIII.
Při intravenózním podání se von Willebrandův faktor váže na endogenní faktor VIII (který
pacienti vytvářejí normálně) a stabilizuje ho, čímž brání jeho rychlé degradaci. Následkem toho
se hladina FVIII:C po podání čistého von Willebrandova faktoru (přípravek vWF s nízkým
obsahem FVIII) navrátí k normálu jako sekundární účinek po první infuzi. Po podání přípravku
vWF s obsahem FVIII:C se hladina FVIII:C navrátí k normálu bezprostředně po první infuzi.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetická studie s přípravkem WILLFACT byla provedena u 8 pacientů s von Willebrandovou
chorobou typu 3. Prokázala, že co se týče vWF:RCo:
• průměrná hodnota AUC0-∞ je 3444 IU.h/dl po podání jedné dávky 100 IU/kg přípravku WILLFACT,

• průměrná recovery je 2,1 [IU/dl]/[IU/kg] injikovaného preparátu,
• poločas se nachází mezi 8 a 14 hodinami, s průměrnou hodnotou 12 hodin,
• průměrná clearance je 3,0 ml/h/kg.

Maximálních plazmatických hladin von Willebrandova faktoru je obvykle dosaženo za 30 minut až 1 hodinu
po injekci.

Normalizace hladiny FVIII je progresivní, variabilní a obvykle k ní dochází mezi 6 a 12 hodinami. Tento
účinek přetrvává po dobu 2 až 3 dnů.

Vzestup hladiny FVIII je progresivní a normalizuje se po 6 až 12 hodinách. Hladina FVIII se zvyšuje
průměrně o 6 % (IU/dl) za hodinu. Proto se i u pacientů s počáteční hladinou FVIII:C nižší než 5 % (IU/dl)
hladina FVIII:C zvýší na přibližně 40 % (IU/dl) 6 hodin po injekci, a tato hladina se udržuje po dobu
24 hodin.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Na základě údajů získaných z několika předklinických studií provedených na zvířecích modelech neexistují
důkazy o jiných toxických účincích přípravku WILLFACT než účincích spojených s imunogenicitou lidských
proteinů u laboratorních zvířat. Testování toxicity po opakovaných dávkách je neproveditelné z důvodu
tvorby protilátek proti heterolognímu proteinu ve zvířecích modelech.

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti nenaznačují, že by měl WILLFACT mutagenní potenciál.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Prášek:
lidský albumin,
arginin-hydrochlorid,
glycin,
natrium-citrát a
dihydrát chloridu vápenatého.

Rozpouštědlo:
voda pro injekci.
6.2. Inkompatibility

WILLFACT nesmí být mísen ve stejné injekční stříkačce s jinými léčivými přípravky s výjimkou
koagulačního faktoru VIII vyrobeného z plazmy od společnosti LFB-BIOMEDICAMENTS, s kterým byla
provedena studie kompatibility. Tento koagulační faktor FVIII však není na trhu ve všech zemích.

Měly by být použity pouze schválené polypropylenové injekční sety, protože adsorpce lidského von
Willebrandova faktoru k vnitřním povrchům některých injekčních vybavení může mít za následek selhání
léčby.

6.3. Doba použitelnosti


roky.
Chemická a fyzikální stabilita po otevření přípravku byla prokázána po dobu 24 hodin při teplotě 25 °C.
Z mikrobiologického hlediska by měl být přípravek okamžitě použit.
6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
světlem. Chraňte před mrazem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.
6.5. Druh obalu a obsah balení

balení obsahuje: prášek v injekční lahvičce (sklo třídy I) s bromobutylovou zátkou, rozpouštědlo v injekční
lahvičce (sklo třídy I) s chlorobutylovou (5 a 20 ml) / bromobutylovou (10 ml) zátkou a přepouštěcí set.
6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Rekonstituce

Musí být dodržovány aktuálně platné pokyny pro aseptické postupy. Přepouštěcí set se používá pouze
k rekonstituci léku, tak jak je popsáno níže. Není určen k podání léku pacientovi.













• Zahřejte obě lahvičky (prášek i rozpouštědlo) na teplotu nepřesahující 25 °C.



• Sejměte ochranný uzávěr z lahvičky s rozpouštědlem (voda pro injekci) a
z lahvičky s práškem.

• Dezinfikujte povrch obou zátek.



• Odstraňte víčko ze zařízení Mix2Vial. Bez odstranění zařízení z obalu, k zátce
zkumavky s roztokem připevněte modrý konec zařízení Mix2Vial.







• Obal odstraňte a zlikvidujte. Nedotýkejte se nově odhalené části zařízení.










• Spojení zařízení a zkumavky s roztokem otočte dnem vzhůru a připojte ke
zkumavce s práškem pomocí průhledné části zařízení. Roztok se automaticky
přemístí do zkumavky s práškem. Sestavu přidržte a jemně promíchejte, dokud
se výrobek zcela nerozpustí.


















• Držte část upraveného produktu v jedné ruce a část s roztokem v druhé.
Odšroubujte zařízení Mix2Vial a zkumavky oddělte.


Prášek se zpravidla rozpustí okamžitě a měl by se rozpustit do 5 minut.

Podání



• Držte zkumavku s vytvořeným produktem ve vertikální pozici a šroubujte
sterilní stříkačku na zařízení Mix2Vial. Poté pomalu natáhněte produkt do
stříkačky.
• Po přemístění produktu do stříkačky, pevně držte stříkačku (pístem směrem
dolů), odšroubujte zařízení Mix2Vial a nasaďte intravenózní nebo křídlovou
jehlu.
• Vytlačte vzduch ze stříkačky a po dezinfekci povrchu zasuňte do žíly.
• Okamžitě po smíchání jedné dávky pomalu vstřikujte intravenózně při
maximální rychlosti 4 ml/minutu.



Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Rekonstituovaný přípravek musí být před podáním vizuálně zkontrolován, zda neobsahuje částice a nezměnil
barvu. Roztok má být čirý nebo slabě opalescentní, bezbarvý nebo slabě nažloutlý. Nepoužívejte roztoky,
které jsou zakalené nebo mají usazeniny.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

LFB-BIOMEDICAMENTS
3, Avenue des Tropiques
ZA de Courtaboeuf
91940 Les Ulis
FRANCIE

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

75/200/11-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9. 3. Datum posledního prodloužení registrace: 26. 2.
10. DATUM REVIZE TEXTU
10. 3.