BERINERT -

Sp. zn. sukls
Souhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Berinert 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční/infuzní roztok

Berinert 1500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Léčivá látka: inhibitor C1-esterasi humanus (z lidské plasmy)

Berinert 500 IU obsahuje 500 IU v jedné injekční lahvičce.
Berinert 1500 IU obsahuje 1500 IU v jedné injekční lahvičce.
Účinnost lidského inhibitoru C1-esterasy je vyjádřená v mezinárodních jednotkách (IU), které se
vztahují k aktuálnímu WHO standardu pro přípravky s inhibitorem C1-esterasy.

Berinert 500 IU obsahuje 50 IU/ml lidského inhibitoru C1-esterasy po rekonstituci s 10 ml vody na
injekci.
Berinert 1500 IU obsahuje 500 IU/ml lidského inhibitoru C1-esterasy po rekonstituci s 3 ml vody na
injekci.

Celkový obsah bílkovin v 500 IU roztoku po rekonstituci je 6,5 mg/ml.
Celkový obsah bílkovin v 1500 IU roztoku po rekonstituci je 65 mg/ml.

Pomocné látky se známým účinkem:
100 ml roztoku obsahuje až 486 mg sodíku (přibližně 21 mmol).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Berinert 500 IU:
Prášek a rozpouštědlo pro injekční/infuzní roztok.

Berinert 1500 IU:
Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

Bílý prášek.
Čiré, bezbarvé rozpouštědlo.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Dědičný angioedém typu I a II (DAE)

Léčba a předoperační prevence akutních příhod.

4.2. Dávkování a způsob podání

Léčba má být započata pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou deficitu inhibitoru
C1-esterasy.

Dávkování

Dospělí
Léčba akutních záchvatů angioedému:
20 IU na kg tělesné hmotnosti (20 IU/kg těl. hm.).

Předoperační prevence záchvatů angioedému:
1000 IU méně než 6 hodin před lékařským, stomatologickým nebo chirurgickým zákrokem.

Pediatrická populace

Léčba akutních záchvatů angioedému:
20 IU na kilogram tělesné hmotnosti (20 IU / kg těl.hm.).

Předoperační prevence záchvatů angioedému:
15 až 30 IU na kilogram tělesné hmotnosti (15-30 IU / kg těl.hm.) méně než 6 hodin před lékařským,
stomatologickým nebo chirurgickým zákrokem. Dávka má být zvolena s ohledem na klinické
okolnosti (např. typ zákroku a závažnosti onemocnění).

Způsob podání
Berinert se rekonstituuje podle návodu uvedeného v bodě 6.6. Roztok po rekonstituci pro
- Berinert 500 IU musí být bezbarvý a čirý,
- Berinert 1500 IU musí být bezbarvý a čirý až slabě opalescentní.
Roztok se podává pomalu i.v. injekcí. Berinert 500 IU se může také podávat jako infuze (4 ml/min.).

4.3. Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientů se známou tendencí ke vzniku alergií mají být profylakticky podávána antihistaminika a
kortikosteroidy.

Pokud se vyskytne alergická nebo anafylaktická reakce, podávání přípravku Berinert musí být
okamžitě zastaveno (např. přerušením injekce/infuze) a zahájena vhodná léčba. Léčebná opatření
závisí na typu a závažnosti nežádoucího účinku. V případě šoku je třeba se řídit standardními
lékařskými postupy pro léčbu šoku.

Pacienti s laryngeálním edémem vyžadují obzvláště pozorné sledování a léčebnou pohotovost pro
naléhavé stavy.

Nepovolené použití nebo léčba „capillary-leak“ syndromu (CLS) pomocí přípravku Berinert se
nedoporučuje (viz také bod

4.8 Nežádoucí účinky).

Přípravek Berinert 500 IU obsahuje až 49 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 2,5 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku.

Přípravek Berinert 1500 IU obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné injekční lahvičce, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.



Domácí léčba a autoaplikace
K dispozici jsou omezené údaje o použití tohoto léčivého přípravku v domácí léčbě nebo autoaplikace.
Potenciální rizika spojená s domácí léčbou, jsou spojená s vlastním podáním, stejně jako zvládnutí
nežádoucích účinků, zejména hypersenzitivity. Rozhodnutí o využití domácí léčby u každého
jednotlivého pacienta má být učiněno ošetřujícím lékařem, který má zajistit příslušné školení a
v pravidelných intervalech prověřovat používání injekční techniky.

Virová bezpečnost
Standardní opatření zabraňující přenosu infekce v souvislosti s používáním léčivých přípravků
vyrobených z lidské krve nebo plazmy zahrnují pečlivý výběr dárců, testování jednotlivých odběrů
krve a plazmatických poolů na specifické ukazatele infekce a zařazení efektivních výrobních postupů
k inaktivaci/eliminaci virů. Přes všechna tato opatření při podávání léčivých přípravků vyráběných
z lidské krve nebo plazmy, nelze zcela vyloučit možnost přenosu infekčních agens. To se týká také
neznámých nebo nově vznikajících virů a jiných patogenů.
Přijatá opatření jsou považována za účinná proti obaleným virům jako je HIV, HBV a HCV a u
neobalených virů HAV a parvovirus B19.

Doporučuje se zvážit vhodné očkování (hepatitida A a B) u těch pacientů, kteří pravidelně/opakovaně
dostávají přípravky vyrobené z lidské plazmy.

Důrazně se doporučuje, aby vždy při každém podání přípravku Berinert pacientovi byl zaznamenán
název a číslo šarže použitého přípravku k zajištění možnosti dohledání spojení mezi pacientem a šarží
přípravku.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Neprováděly se žádné studie interakcí.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
K dispozici je omezené množství údajů, které neukazují zvýšené riziko plynoucí z použití přípravku
Berinert u těhotných žen. Léčivá látka přípravku Berinert je fyziologickou složkou lidské plazmy.
Proto nebyly prováděny žádné studie reprodukční nebo vývojové toxicity na zvířatech a nejsou
očekávány žádné nežádoucí účinky na fertilitu, prenatální a postnatální vývoj u lidí. Z těchto důvodů
má být Berinert podáván těhotným ženám pouze pokud jsou indikace zcela jasné.

Kojení
Není známé, jestli se Berinert vylučuje do mateřského mléka, ale vzhledem k jeho vysoké molekulární
hmotnosti se přenos přípravku Berinert do mateřského mléka jeví jako nepravděpodobný. Nicméně
kojení u žen trpících dědičným angioedémem je sporné. Musí se zvážit, zda přerušit kojení nebo
přerušit léčbu přípravkem Berinert s ohledem na prospěch kojení pro dítě a prospěch léčby pro matku.

Fertilita
Léčivá látka přípravku Berinert je fyziologickou složkou lidské plazmy. Proto nebyly provedeny
žádné studie reprodukce a vývojové toxicity na zvířatech a neočekávají se žádné nežádoucí účinky na
fertilitu, pre- a postnatální vývoj u člověka.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Berinert nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8. Nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky jsou založeny na posmarketingových zkušenostech a na údajích
z odborné literatury. Byly použity následující standardní kategorie četnosti:


Velmi časté ≥ Časté ≥ 1/100 až < Méně časté ≥ 1/1000 až < Vzácné ≥ 1/10000 až < Velmi vzácné < 1/10000 (včetně hlášených jednotlivých případů)

Nežádoucí účinky při podávání přípravku Berinert jsou vzácné.

Třída
orgánových
systémů
Velmi
časté
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné
Cévní
poruchy
Vývoj trombózy*
Celkové
poruchy a
reakce
v místě
aplikace
Zvýšená teplota, reakce
v místě aplikace
Poruchy
imunitního
systému
Alergické nebo
anafylaktické reakce
(např. tachykardie, hyper-
nebo hypotenze, zarudnutí
vyrážka, dušnost, bolest
hlavy, závratě, nauzea
Šok

* Při pokusném podání vysokých dávek přípravku Berinert na profylaxi nebo léčbu „capillary-leak“
syndromu (CLS) před, během nebo po operaci srdce s mimotělním krevním oběhem (nepovolená
indikace a dávka), v jednotlivých případech s následkem smrti.

Informace o bezpečnosti s ohledem na přenos infekčních agens viz bod 4.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

Nebyl hlášen žádný případ předávkování.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva úžívaná u hereditárního angioedému, C1 inhibitor, získaný z
plazmy
ATC kód: B06AC
Inhibitor C1-esterasy je plazmatický glykoprotein s molekulovou hmotností 105 kDa a s obsahem
uhlohydrátové složky 40 %. Jeho koncentrace v lidské plazmě je přibližně 240 mg/l. Kromě lidské

plazmy je inhibitor C1-esterasy obsažen také v placentě, jaterních buňkách, monocytech a
trombocytech.

Inhibitor C1-esterasy patří do systému inhibitorů serinových proteáz (serpin) lidské plazmy spolu
s jinými proteiny jako je antitrombin III, alfa-2-antiplazmin, a alfa-1-antitrypsin a další.

Za fyziologických podmínek inhibitor C1-esterasy blokuje klasickou cestu systému komplementu tím,
že inaktivuje enzymatické aktivní složky C1s a C1r. Aktivní enzym vytváří komplex s inhibitorem ve
stechiometrickém poměru 1:1.

Inhibitor C1-esterasy představuje také nejdůležitější inhibitor kontaktní aktivace koagulace tím, že
inhibuje faktor XIIa a jeho fragmenty. Navíc slouží, kromě alfa-2-makroglobulinu, jako hlavní
inhibitor plazmatického kalikreinu.

Léčebný efekt přípravku Berinert u dědičného angioedému spočívá v substituci chybějící aktivity
inhibitoru C1-esterasy.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Přípravek se podává intravenózně a je okamžitě dostupný v plazmě v koncentraci odpovídající podané
dávce.

Farmakokinetické vlastnosti přípravku Berinert byly sledovány ve dvou studiích.

Klinická studie fáze I provedená u 15 zdravých dospělých osob poskytla farmakokinetické (PK) údaje,
které byly použity k posouzení relativní biologické dostupnosti přípravků Berinert 1500 IU a Berinert
500 IU. Byla prokázána srovnatelná biologická dostupnost pro obě prezentace přípravku Berinert. Pro
C1-INH antigen byly koncentrace Cmax a AUC0-last odchylky geometrického průměru (90% CIs) 1,(0,99-1,04) a 1,02 (0,99-1,05). Biologický poločas byl odhadnut u subjektů pomocí non-
kompartmentové PK analýzy. Průměrný biologický poločas přípravku Berinert 1500 IU byl 87,hodiny a přípravku Berinert 500 IU 91,4 hodiny.

Farmakokinetické vlastnosti byly sledovány u pacientů s dědičným angioedémem (34 pacientů ve
věku > 18 let, 6 pacientů <18 let). Z těchto pacientů bylo 15 pacientů na profylaktické léčbě
(s častými/závažnými ataky) a 25 pacientům s méně častými/mírnými ataky se přípravek podával
v případě potřeby. Tyto údaje se získávaly v období mezi ataky.

Střední in vivo recovery (IVR) byl 86,7 % (rozsah: 54,0 - 254,1 %). IVR u dětí byl nepatrně vyšší
(98,2 %, rozsah: 69,2 – 106,8 %) než u dospělých (82,5 %, rozsah: 54,0 – 254,1 %). Pacienti se
závažnými ataky měli vyšší IVR (101,4 %) v porovnání s pacienty s mírnými ataky (75,8 %, rozsah:
57,2 – 195,9 %).

Střední zvýšení aktivity bylo 2,3 %/ IU/kg tělesné hmotnosti (rozsah: 1,4 – 6,9 %/IU/kg tělesné hm.).
Nebyl pozorován žádný významný rozdíl mezi dospělými a dětmi. Pacienti se závažnými ataky
vykazovali mírně vyšší zvýšení aktivity než pacienti s mírnými ataky (2,9, rozsah: 1,4 – 6,9 oproti 2,1,
rozsah: 1,5 – 5,1 %/IU/kg těl. hm.).

Maximální koncentrace aktivity lidského inhibitoru C1-esterasy v plazmě byla dosažena 0,8 hodiny po
podání přípravku Berinert bez významných rozdílů mezi jednotlivými skupinami pacientů.

Střední biologický poločas byl 36,1 hodiny. Tento poločas byl o něco kratší u dětí než u dospělých
(32,9 oproti 36,1 hodiny) a u pacientů se závažnými ataky než u pacientů s mírnými ataky (30,oproti 37,0).

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Léčivou látkou přípravku Berinert je lidský inhibitor C1-esterasy. Je vyrobený z lidské plazmy a
působí jako endogenní složka plazmy. Při jednorázovém podání přípravku Berinert potkanům a myším
a při opakovaném podávání potkanům se neprokázala toxicita.

Předklinické studie s opakovaně aplikovanými dávkami na vyšetření kancerogenity a reprodukční
toxicity nemohly být provedeny na konvenčních živočišných modelech vzhledem ke vzniku protilátek,
které vznikají po podání heterologní lidské bílkoviny.

In vitro Ouchterlonyho test a in vivo PCA model na morčatech neprokázaly existenci nově vzniklých
antigenních determinantů u pasterizovaného přípravku Berinert.

Testy in-vivo na trombogenicitu byly provedeny u králíků s dávkami přípravku Berinert až 800 IU/kg.
Testy neprokázaly žádné pro-trombotické riziko spojené s i.v. podáním přípravku Berinert až do
dávky 800 IU/kg.

Studie lokální snášenlivosti na králících prokázaly, že přípravek Berinert byl po intravenózní,
subkutánní, intraarteriální a intramuskulární aplikaci klinicky, lokálně a histologicky dobře tolerován.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.l. Seznam pomocných látek

Prášek:
Glycin
Chlorid sodný
Dihydrát natrium-citrátu

Rozpouštědlo:
Voda pro injekci

6.2. Inkompatibility

Vzhledem k absenci studií kompatibility se tento léčivý přípravek nesmí mísit s jinými léčivými
přípravky a rozpouštědly v injekční stříkačce/infuzní soupravě.

6.3. Doba použitelnosti

36 měsíců

Fyzikálně-chemická stabilita po rekonstituci přípravku Breinert 500 IU byla prokázána po dobu hodin při pokojové teplotě (max. 30 °C). U přípravku Berinert 1500 IU byla fyzikálně-chemická
stabilita prokázána po dobu 48 hodin při pokojové teplotě (max. 25 °C). Z mikrobiologického
hlediska, vzhledem k tomu, že Berinert neobsahuje žádné konzervační látky, se má přípravek po
rekonstituci podat okamžitě. Pokud se přípravek nepodá okamžitě, jeho uchovávání nemá překročit hodin při pokojové teplotě.
Rekonstituovaný přípravek musí být uchováván pouze v injekční lahvičce.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.


6.5. Druh obalu a obsah balení

Vnitřní obaly:
Berinert 500 IU: Prášek (500 IU) v injekční lahvičce (sklo třídy II) se zátkou (brombutylová
pryž), tmavě žlutým uzávěrem (hliník) a světle zeleným odklápěcím víčkem
(plast).
10 ml rozpouštědla v injekční lahvičce (sklo třídy I) se zátkou (chlorbutylová
nebo brombutylová pryž), modrým uzávěrem (hliník) a modrým odklápěcím
víčkem (plast).
Berinert 1500 IU: Prášek (1500 IU) v injekční lahvičce (sklo třídy I) se zátkou (brombutylová
pryž), modrým uzávěrem (hliník) a oranžovým odklápěcím víčkem (plast).
ml rozpouštědla v injekční lahvičce (sklo třídy I) se zátkou (chlorbutylová
nebo brombutylová pryž), modrým uzávěrem (hliník) a oranžovým
odklápěcím víčkem (plast).
Velikosti balení:
Krabička obsahuje:
injekční lahvičku s práškem
injekční lahvičku s rozpouštědlem (Berinert 500 IU: 10 ml, Berinert 1500 IU: 3 ml)
přepouštěcí adaptér s filtrem
Aplikační souprava (vnitřní krabička):
injekční stříkačku k jednorázovému použití (Berinert 500 IU: 10 ml, Berinert 1500 IU: 5 ml)
venepunkční set
tampony s alkoholem
nesterilní náplast

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

Způsob podání

Všeobecné pokyny:
- Roztok pro přípravek Berinert 500 IU má být bezbarvý a čirý.
- Roztok pro přípravek Berinert 1500 IU má být bezbarvý a čirý až slabě opalescentní
- Po filtraci/nasátí (viz níže) má být rekonstituovaný přípravek před podáním zkontrolován
vizuálně, nesmí obsahovat částice a musí být bezbarvý.
- Nepoužívejte roztoky, které jsou zakalené nebo obsahují částice.
- Rekonstituce a nasátí musí být provedeno za aseptických podmínek. Použijte injekční
stříkačku dodávanou s přípravkem.

Rekonstituce
Zahřejte rozpouštědlo na pokojovou teplotu. Sejměte vyklápěcí víčka z lahviček s práškem i
s rozpouštědlem, očistěte pryžové zátky antiseptickým roztokem a nechte je oschnout než otevřete
balení Mix2Vial.


1. Otevřete balení Mix2Vial tím, že vyklopíte
víčko. Nevytahujte Mix2Vial z blistru!

2. Postavte injekční lahvičku s rozpouštědlem na
rovný a čistý povrch, držte ji pevně. Uchopte
Mix2Vial společně s blistrem a zatlačte hrot
modrého konce adaptéru rovně dolů skrz
pryžovou zátku injekční lahvičky
s rozpouštědlem.
3. Opatrně odstraňte blistr ze soupravy Mix2Vial
tak, že ho držíte za okraj a táhnete svisle vzhůru.
Přesvědčte se, že jste vytáhli jen blistrový obal a
ne soupravu Mix2Vial.
4. Postavte injekční lahvičku s přípravkem na
rovný a pevný povrch. Obraťte injekční lahvičku
s rozpouštědlem spolu s nasazenou soupravou
Mix2Vial a zatlačte hrot průhledného konce
adaptéru přímo dolů skrz pryžovou zátku injekční
lahvičky s přípravkem. Rozpouštědlo se samo
automaticky nasaje do injekční lahvičky
s přípravkem.
5. Uchopte jednou rukou tu část soupravy
Mix2Vial, kde je injekční lahvička s přípravkem a
druhou rukou tu část, kde je injekční lahvička od
rozpouštědla a odšroubujte je od sebe opatrně na
dvě části. Odstraňte injekční lahvičku od
rozpouštědla s připojeným modrým adaptérem
soupravy Mix2Vial.
6. Jemně otáčejte injekční lahvičkou s přípravkem
s připojeným průhledným adaptérem, dokud se
prášek zcela nerozpustí. Netřepejte s ní.
7. Nasajte vzduch do prázdné sterilní injekční
stříkačky. Použijte injekční stříkačku dodávanou s
přípravkem. Zatímco je injekční lahvička
s přípravkem dnem dolů, spojte injekční stříkačku
s koncovkou Luer Lock soupravy Mix2Vial a
vstříkněte vzduch do injekční lahvičky
s přípravkem.



Natáhnutí a aplikace

8. Zatímco držíte píst injekční stříkačky stlačený,
obraťte celý systém dnem vzhůru. Pomalým
vytahováním pístu natáhněte roztok do injekční
stříkačky.

9. Po natažení roztoku do injekční stříkačky
uchopte pevně válec injekční stříkačky (píst stále
směřuje dolů) a odpojte průhledný adaptér
soupravy Mix2Vial od injekční stříkačky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

CSL Behring GmbH
Emil-von-Behring-Strasse 35041 Marburg
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Berinert 500 IU: 16/592/09-C
Berinert 1500 IU: 16/267/15-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Berinert 500 IU:
Datum první registrace: 29. 7. Datum posledního prodloužení registrace: 23. 10.
Berinert 1500 IU:
Datum první registrace: 27. 5.

10.DATUM REVIZE TEXTU

říjen