Zimbus breezhaler

Absorpce

Po inhalaci přípravku Zimbus Breezhaler činil medián doby k dosažení vrcholových plazmatických
koncentrací indakaterolu, glykopyrronia a mometason-furoátu přibližně 15 minut, 5 minut a 1 hodinu,
v uvedeném pořadí.

Na základě in vitro dat o účinnosti se předpokládá, že dávka každé monoterapeutické komponenty
uvolněná do plic je podobná u kombinace indakaterol/glykopyrronium/mometason-furoát a přípravků
v monoterapii. Expozice indakaterolu, glykopyrronia a mometason-furoátu v ustáleném stavu
po inhalaci této kombinace byla podobná systémové expozici po inhalaci indacaterol-maleinátu,
glykopyrronia nebo mometason-furoátu jako přípravků v monoterapii.

Po inhalaci této kombinace byla absolutní biologická dostupnost odhadnuta na asi 45 %
u indakaterolu, 40 % u glykopyrronia a méně než 10 % u mometason-furoátu.

Indakaterol
Koncentrace indakaterolu se zvyšovaly s opakovaným podáváním jednou denně. Rovnovážného stavu
bylo dosaženo během 12 až 14 dní. Průměrná míra akumulace indakaterolu, tj. AUC během
24hodinového dávkovacího intervalu v den 14 v porovnání se dnem 1, byla v rozmezí 2,9 až 3,pro jednou denně inhalované dávky mezi 60 mikrogramy a 480 mikrogramy Výsledky systémové expozice složené z plicní a gastrointestinální absorpce; asi 75 % systémové
expozice bylo z plicní absorpce a asi 25 % z gastrointestinální absorpce.

Glykopyrronium
Asi 90 % systémové expozice následně po inhalaci je způsobeno plicní absorpcí a 10 % je následkem
gastrointestinální absorpce. Absolutní biologická dostupnost perorálně podaného glykopyrronia byla
odhadovaná asi na 5 %.


Mometason-furoát
Koncentrace mometason-furoátu se zvyšovaly s opakovaným podáváním jednou denně pomocí
inhalátoru Breezhaler. Rovnovážného stavu bylo dosaženo po 12 dnech. Průměrná míra akumulace
mometason-furoátu, tj. AUC během 24hodinového dávkovacího intervalu v den 14 v porovnání
se dnem 1, byla v rozmezí 1,28 až 1,40 pro jednou denně inhalované dávky mezi 68 a 136 mikrogramy
jako součástmi kombinace indakaterol/glykopyrronium/mometason-furoát.

Po perorálním podání mometason-furoátu byla absolutní orální systémová biologická dostupnost
mometason-furoátu odhadnuta jako velmi nízká
Distribuce

Indakaterol
Po intravenózní infuzi byl distribuční objem značnou distribuci. Vazba na lidské sérové a plazmatické bílkoviny in vitro byla 94,1 až 95,3 % a 95,až 96,2 %, v uvedeném pořadí.

Glykopyrronium
Po intravenózním podání byl distribuční objem a distribuční objem v terminální fázi po inhalaci glykopyrronia na lidskou plazmatickou bílkovinu in vitro byla 38 % až 41 % při koncentracích od do 10 ng/ml. Tyto koncentrace byly alespoň 6násobně vyšší než průměrné vrcholové hladiny
v rovnovážném stavu dosažené v plazmě v dávkovacím režimu 44 mikrogramů jednou denně.

Mometason-furoát
Po intravenózním podání bolu je Vd 332 litrů. Vazba na bílkoviny in vitro je u mometason-furoátu
vysoká, 98 % až 99 % v rozmezí koncentrace od 5 do 500 ng/ml.

Biotransformace

Indakaterol
Po perorálním podání radioaktivně značeného indakaterolu ve studii ADME metabolismus, exkrecepřibližně jednu třetinu celkové AUC0-24 léku. Nejvýznamnějším metabolitem v séru byl hydroxylovaný
derivát. Dalšími významnými metabolity byly fenolické O-glukuronidy indakaterolu a hydroxylovaný
indakaterol. Diastereomer hydroxylovaného derivátu, N-glukuronidu indakaterolu,
a C- a N-dealkylované produkty byly dalšími nalezenými metabolity.

Výzkumy in vitro naznačily, že UGT1A1 byla jediná UGT izoforma, která metabolizovala indakaterol
na fenolický O-glukuronid. Oxidativní metabolity byly nalezeny při inkubaci s rekombinantním
CYP1A1, CYP2D6 a CYP3A4. CYP3A4 je považován za hlavní izoenzym zodpovědný
za hydroxylaci indakaterolu. In vitro zkoušky dále prokázaly, že indakaterol je substrátem efluxní
pumpy P-gp s nízkou afinitou.

In vitro je izoforma UGT1A1 hlavním prvkem metabolické eliminace indakaterolu. Jak bylo nicméně
prokázáno v klinické studii v populacích s rozdílnými genotypy UGT1A1, systémová expozice
indakaterolu není významně ovlivněna genotypem UGT1A1.


Glykopyrronium
In vitro studie se sledováním metabolismu ukázaly, že metabolické cesty pro glykopyrronium bromid
jsou mezi zvířaty a lidmi shodné. Nebyly nalezeny žádné metabolity specifické pro člověka. Byly
pozorovány hydroxylace vedoucí k různým mono- a bis-hydroxylovaným metabolitům a přímá
hydrolýza, která vedla k vytvoření derivátu kyseliny karboxylové
Výzkumy in vitro ukázaly, že na oxidativní biotransformaci glykopyrronia se podílí mnohočetné
izoenzymy CYP. Hydrolýza na M9 je pravděpodobně katalyzována členy cholinesterázové rodiny.

Po inhalaci byla systémová expozice M9 v průměru ve stejném rozsahu z hlediska velikosti jako
expozice mateřskému léku. Protože in vitro studie neprokázaly plicní metabolismus a M9 byl
v cirkulaci po intravenózním podání méně důležitý předpokládá se, že M9 je tvořen ze spolknuté části dávky orálně inhalovaného glykopyrronium
bromidu prostřednictvím pre-systémové hydrolýzy a/nebo přes metabolismus prvního průchodu
minimální množství M9 glukuronid a/nebo sulfátové konjugáty glykopyrronia, představující asi 3 % dávky.

Inhibiční studie in vitro prokázaly, že glykopyrronium bromid nemá velkou kapacitu, aby inhiboval
CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 nebo CYP3A4/5, efluxní
transportéry MDR1, MRP2 nebo MXR, a transportéry vychytávání OATP1B1, OATP1B3, OAT1,
OAT3, OCT1 nebo OCT2. Studie enzymové indukce in vitro nenaznačovaly klinicky významnou
indukci u glykopyrronium bromidu pro některé testované izoenzymy cytochromu P450, stejně jako
pro UGT1A1 a transportéry MDR1 a MRP2.

Mometason-furoát
Část inhalované dávky mometason-furoátu, která je polknuta a absorbována v gastrointestinálním
traktu, se přeměňuje extenzivním metabolismem na mnohočetné metabolity. V plazmě nejsou
detekovatelné žádné významnější metabolity. Mometason-furoát je v lidských jaterních mikrozómech
metabolizován pomocí CYP3A4.

Eliminace

Indakaterol
V klinických studiích, které zahrnovaly sběr moči, bylo množství indakaterolu vyloučeného
v nezměněné formě močí obecně nižší než 2 % uvolněné dávky. Renální clearance indakaterolu byla
v průměru mezi 0,46 a 1,20 l/hod. Při porovnání se sérovou clearance indakaterolu z 18,do 23,3 l/hod je zřejmé, že renální clearance hraje v eliminaci systémově dostupného indakaterolu
pouze malou roli
Ve studii ADME provedené u lidí, ve které byl indakaterol podávaný perorálně, převažovalo
vylučování stolicí nad vylučováním močí. Indakaterol byl vylučován do lidské stolice primárně jako
nezměněná mateřská látka indakaterolu
Sérové koncentrace indakaterolu klesaly vícefázově s průměrným terminálním poločasem v rozmezí
od 45,5 do 126 hodin. Efektivní poločas vypočtený z akumulace indakaterolu po opakovaných
dávkách byl v rozmezí od 40 do 52 hodin, což je ve shodě s pozorovaným ustáleným stavem
po přibližně 12 až 14 dnech.


Glykopyrronium
Po intravenózním podání [3H]-značeného glykopyrronium bromidu lidem činila průměrná exkrece
radioaktivity močí za 48 hodin 85 % dávky. Dalších 5 % dávky bylo nalezeno ve žluči. Tak byla
hmotnostní bilance téměř kompletní.

Renální vylučování mateřské látky zodpovídá asi za 60 až 70 % celkové clearance systémově
dostupného glykopyrronia, zatímco procesy nerenální clearance zodpovídají asi za 30 až 40 %.
Biliární clearance přispívá k nerenální clearance, ale uvažuje se, že většina nerenální clearance připadá
na metabolismus.

Průměrná renální clearance glykopyrronia byla v rozmezí 17,4 a 24,4 litrů/hodinu. Aktivní tubulární
sekrece přispívá k renální eliminaci glykopyrronia. Až 20 % dávky bylo nalezeno v moči jako
mateřský lék.

Plazmatické koncentrace glykopyrronia klesly multifázickým způsobem. Průměrný terminální poločas
vylučování byl mnohem delší po inhalaci a perorálním glykopyrronia do systémové cirkulace za 24 hodin a za déle než 24 hodin po inhalaci.

Mometason-furoát
Po intravenózním podání bolu má mometason-furoát terminální eliminaci T½ přibližně 4,5 hodiny.
Radioaktivně značená perorálně inhalovaná dávka je vylučována hlavně stolicí rozsahu močí
Interakce

Souběžné podání perorálně inhalovaného indakaterolu, glykopyrronia a mometason-furoátu
za podmínek rovnovážného stavu neovlivnilo farmakokinetiku žádné z léčivých látek.

Zvláštní populace

Populační farmakokinetická analýza u pacientů s astmatem neprokázala po inhalaci přípravku Zimbus
Breezhaler klinicky relevantní vliv věku, pohlaví, tělesné hmotnosti, kouření, výchozí odhadované
míry glomerulární filtrace glykopyrronia nebo mometason-furoátu.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku indakaterolu, glykopyrronia a mometason-furoátu
nebyl ve vyhrazených studiích s přípravkem Zimbus Breezhaler zkoumán. V populační
farmakokinetické analýze nebyla odhadovaná míra glomerulární filtrace kovariát pro systémovou expozici indakaterolu, glykopyrronia a mometason-furoátu po podání
přípravku Zimbus Breezhaler u pacientů s astmatem.

Kvůli velmi malému podílu vylučování močí na celkové tělesné eliminaci indakaterolu a mometason-
furoátu nebyly účinky porušené funkce ledvin na jejich systémovou expozici zkoumány
Porucha funkce ledvin má vliv na systémovou expozici glykopyrronia, podaného v monoterapii.
Průměrné zvýšení celkové systémové expozice u subjektů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin, a až na 2,2násobek u subjektů s těžkou
poruchou funkce ledvin a s onemocněním ledvin v konečném stádiu. Na základě populační
farmakokinetické analýzy glykopyrronia u pacientů s astmatem se po podání přípravku Zimbus
Breezhaler zvýšila AUC0-24h o 27 % nebo snížila o 19 % u pacientů s absolutní hodnotou GFR 58 nebo
143 ml/min, v uvedeném pořadí, v porovnání s pacienty s absolutní hodnotou GFR 93 ml/min.
Na základě populační farmakokinetické analýzy glykopyrronia u pacientů s chronickou obstrukční
plicní nemocí s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin glykopyrronium použito v doporučené dávce.

Pacienti s poruchou funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku indakaterolu, glykopyrronia a mometason-furoátu nebyl
zkoumán u subjektů s poruchou funkce jater po podání přípravku Zimbus Breezhaler. Nicméně byly
provedeny studie s indakaterolem a mometason-furoátem jako jednotlivými složkami v monoterapii

Indakaterol
Pacienti s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater nevykazovali relevantní změny Cmax nebo
AUC indakaterolu, ani se nelišila vazba na bílkoviny mezi subjekty s lehkou nebo středně těžkou
poruchou funkce jater a zdravými kontrolními subjekty. Studie u pacientů s těžkou poruchou funkce
jater nebyly provedeny.

Glykopyrronium
Klinické studie u pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny. Glykopyrronium je
odstraňováno ze systémové cirkulace převážně vylučováním ledvinami. Neuvažuje se, že by porucha
jaterního metabolismu glykopyrronia vedla ke klinicky významnému zvýšení systémové expozice.

Mometason-furoát
Studie hodnotící podávání jednotlivé inhalované dávky 400 mikrogramů mometason-furoátu suchým
práškovým inhalátorem subjektům s lehkou funkce jater vedla pouze k 1 nebo 2 subjektům v každé skupině, u kterých bylo možné detekovat
vrcholové plazmatické koncentrace mometason-furoátu pozorovaný vrchol plazmatických koncentrací se zvyšuje se závažností poruchy funkce jater, nicméně
co do počtu bylo detekovatelných hladin málo
Jiné zvláštní populace
Mezi Japonci a kavkazskými expozici nejsou k dispozici dostatečné farmakokinetické údaje. Celková systémová expozice pro glykopyrronium může být až 1,8násobně vyšší u pacientů s astmatem s nízkou tělesnou hmotností
úrovní úplné GFR