Zimbus breezhaler

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest,
adrenergika v kombinaci s anticholinergiky, včetně trojité kombinace s kortikosteroidy, ATC kód:
R03AL
Mechanismus účinku

Tento léčivý přípravek je kombinace indakaterolu, dlouhodobě působícího beta2-adrenergního
agonisty
Indakaterol
Farmakologické účinky beta2-adrenoreceptorových agonistů, včetně indakaterolu, jsou alespoň zčásti
přičitatelné zvýšeným hladinám cyklického 3’, 5’-adenosin monofosfátu zůsobuje relaxaci bronchiální hladké svaloviny.

Při inhalaci působí indakaterol lokálně v plicích jako bronchodilatátor. Indakaterol je částečný
agonista beta2-adrenergních receptorů u člověka účinkující v nanomolárním množství. V izolovaném
lidském bronchu má indakaterol rychlý nástup a dlouhé trvání účinku.

Ačkoli jsou beta2-adrenergní receptory predominantní v bronchiální hladké svalovině
a beta1-adrenergní receptory jsou predominantní v lidském srdci, beta2-adrenergní receptory se
vyskytují i v lidském srdci a představují 10-50 % celkového množství adrenergních receptorů.

Glykopyrronium
Glykopyrronium působí tak, že blokuje bronchokonstrikční působení acetylcholinu na hladké svalové
buňky v dýchacích cestách, čímž dilatuje dýchací cesty. Glykopyrronium bromid je antagonista
muskarinového receptoru s vysokou afinitou. Ve studiích vazebné kompetice prokázal 4násobnou až
5násobnou selektivitu pro lidské receptory M3 a M1 nad lidským receptorem M2. Má rychlý nástup
účinku, což bylo prokázáno pozorovanými kinetickými parametry receptorové asociace/disociace
a nástupem účinku po inhalaci v klinických studiích. Dlouhé trvání účinku může být zčásti
přisuzováno trvalým lékovým koncentracím v plicích, jak bylo reflektováno prodlouženým
terminálním poločasem vylučování glykopyrronia po inhalaci inhalátorem na rozdíl od poločasu
po intravenózním podání

Mometason-furoát
Mometason-furoát je syntetický kortikosteroid s vysokou afinitou pro glukokortikoidní receptory
a lokálními protizánětlivými vlastnostmi. Mometason-furoát in vitro inhibuje uvolnění leukotrienů
z leukocytů u alergických pacientů. Mometason-furoát v buněčné kultuře prokázal vysokou účinnost
v inhibici syntézy a uvolnění IL-1, IL-5, IL-6 a TNF-alfa. Je to také silný inhibitor produkce
leukotrienů a produkce Th2 cytokinů IL-4 a IL-5 z lidských CD4+ T-buněk.

Farmakodynamické účinky

Farmakodynamický profil odpovědi tohoto léčivého přípravku je charakterizován rychlým nástupem
účinku do 5 minut po podání dávky a trvalým účinkem po dobu 24-hodinového dávkovacího intervalu.

Profil farmakodynamické odpovědi je dále charakterizován zvýšením průměrného vrcholu usilovně
vydechnutého objemu za 1. sekundu indakaterolu/glykopyrronia/mometason-furoátu 114 mikrogramů/46 mikrogramů/136 mikrogramů
jednou denně v porovnání se salmeterol/flutikasonem 50 mikrogramů/500 mikrogramů dvakrát denně.

V průběhu času nebyla pozorována žádná tachyfylaxe v přínosech pro plicní funkce po podání
přípravku Zimbus Breezhaler.

QTc interval
Účinek tohoto léčivého přípravku na QTc interval ve studii s průběžným měřením QT stanoven. U mometason-furoátu není známo, že by prodlužoval QTc interval.

Klinická účinnost a bezpečnost

Srovnání přípravku Zimbus Breezhaler s fixními kombinacemi LABA/ICS
Bezpečnost a účinnost přípravku Zimbus Breezhaler u dospělých pacientů s přetrvávajícím astmatem
byla posouzena v randomizované, dvojitě-zaslepené studii fáze III 52týdenní studie hodnotící Zimbus Breezhaler 114 mikrogramů/46 mikrogramů/68 mikrogramů
jednou denně v porovnání s indakaterolem/mometason-furoátem 125 mikrogramů/127,5 mikrogramů jednou denně
kontrolní rameno zahrnovalo pacienty léčené salmeterol/flutikason-propionátem
50 mikrogramů/500 mikrogramů dvakrát denně příznaky astmatu terapie střední nebo vysoké dávky inhalačních syntetických kortikosteroidů alespoň 3 měsíců před vstupem do studie. Průměrný věk byl 52,2 roků. Ve screeningu hlásilo 99,9 %
pacientů exacerbaci v anamnéze v minulém roce. Při vstupu do studie byly nejčastěji hlášenými léky
na astma střední dávka ICS v kombinaci s LABA

Primárním cílem studie bylo prokázat „superioritu“ buď přípravku Zimbus Breezhaler
114 mikrogramů/46 mikrogramů/68 mikrogramů jednou denně nad indakaterol/mometason-furoátem
125 mikrogramů/127,5 mikrogramů jednou denně nebo přípravku Zimbus Breezhaler
114 mikrogramů/46 mikrogramů/136 mikrogramů jednou denně nad indakaterol/mometason-furoátem
125 mikrogramů/260 mikrogramů jednou denně v podmínkách trough FEV1 v týdnu 26.

Zimbus Breezhaler 114 mikrogramů/46 mikrogramů/136 mikrogramů jednou denně prokázal
statisticky významná zlepšení v trough FEV1 v týdnu 26 v porovnání s indakaterol/mometason-
furoátem v odpovídající dávce. Klinicky významná zlepšení plicních funkcí v porovnání se salmeterol/flutikason-propionátem 50 mikrogramů/500 mikrogramů dvakrát denně.
Nálezy v týdnu 52 byly konzistentní s týdnem 26
Všechny léčebné skupiny vykazovaly klinicky relevantní zlepšení od výchozích hodnot v ACQ-v týdnu 26, nicméně nebyly pozorovány statisticky významné rozdíly mezi skupinami. Průměrná
změna od výchozích hodnot v ACQ-7 v týdnu 26 ≥0,5
Exacerbace byly sekundárním endpointem Breezhaler 114 mikrogramů/46 mikrogramů/136 mikrogramů jednou denně prokázal snížení v ročním
počtu exacerbací v porovnání se salmeterol/flutikason-propionátem 50 mikrogramů/500 mikrogramů
dvakrát denně a indakaterol/mometason-furoátem 125 mikrogramů/260 mikrogramů jednou denně

Výsledky klinicky nejvíce významných závěrů jsou popsány v Tabulce 2.

Tabulka 2 Výsledky primárních a sekundárních endpointů ve studii IRIDIUM v týdnech a
Endpoint Časový cíl/
Trvání
Zimbus Breezhaler1 vs IND/MF2 Zimbus Breezhaler1 vs SAL/FPPlicní funkce
Trough FEVLéčebný rozdíl
P-hodnota
Týden endpoint65 ml
<0,119 ml
<0,Týden 86 ml
<0,145 ml
<0,Průměrný ranní vrcholový výdechový průtok Léčebný rozdíl
18,7 l/min
34,8 l/min
Průměrný večerní vrcholový výdechový průtok Léčebný rozdíl
17,5 l/min
29,5 l/min
Příznaky
ACQ respondéři stavu s ACQ ≥0,5Procento Týden 4 66 % vs 63 % 66 % vs 53 %
Poměrné riziko
1,1,Procento Týden 12 68 % vs 67 % 68 % vs 61 %
Poměrné riziko
1,1,Procento Týden 26 71 % vs 74 % 71 % vs 67 %
Poměrné riziko
0,1,Procento Týden 52 79 % vs 78 % 79 % vs 73 %
Poměrné riziko
1,1,Roční míra výskytu exacerbací astmatu
Středně těžké nebo těžké exacerbace
AR Týden 52 0,46 vs 0,54 0,46 vs 0,RR**
Týden 52 0,0,Těžké exacerbace
AR Týden 52 0,26 vs 0,33 0,26 vs 0,RR**
Týden 52 0, 0,* Průměrná hodnota trvání léčby.
** RR <1,00 ve prospěch indakaterol/glykopyrronium/mometason-furoátu.
Zimbus Breezhaler 114 mikrogramů/46 mikrogramů/136 mikrogramů jednou denně.
IND/MF: indakaterol/mometason-furoát vysoká dávka: 125 mikrogramů/260 mikrogramů jednou denně.
Mometason-furoát 136 mikrogramů v přípravku Zimbus Breezhaler je srovnatelný s mometason-
furoátem 260 mikrogramů v indakaterol/mometason-furoátu.
SAL/FP: salmeterol/flutikason-propionát vysoká dávka: 50 mikrogramů/500 mikrogramů dvakrát denně
Trough FEV1: průměr dvou hodnot FEV1 měřený ve 23 hodin 15 minut a 23 hodin 45 minut po podání
večerní dávky.
Primární endpoint součástí potvrzující testovací strategie, tudíž kontrolovaného velkého počtu. Všechny ostatní endpointy nebyly
součástí potvrzující testovací strategie.
RR = poměr míry výskytu Srovnání přípravku Zimbus Breezhaler se současným otevřeným podáváním
salmeterol/flutikasonu + tiotropia
Randomizovaná, částečně zaslepená, aktivní léčbou kontrolovaná non-inferioritní studie srovnávající Zimbus Breezhaler 114 mikrogramů/46 mikrogramů/136 mikrogramů jednou denně
podáváním salmeterol/flutikason propionátu 50 mikrogramů/500 mikrogramů dvakrát denně
+ tiotropia 5 mikrogramů jednou denně
Zimbus Breezhaler prokázal non-inferioritu vůči salmeterol/flutikasonu + tiotropiu pro primární cílový
ukazatel dříve symptomatických pacientů léčených ICS a LABA s rozdílem 0,073 mez spolehlivosti [CL]: -0,027
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s indakaterol/glykopyrronium/mometason-furoátem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace
s astmatem