Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Zibor 25000 IU/ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Bemiparinum natricum: 25000 IU (anti-factor Xa*) v 1 ml injekčního roztoku, což odpovídá:
5000 IU (anti-faktor Xa) v 0,2ml předplněné injekční stříkačce
7500 IU (anti-faktor Xa) v 0,3ml předplněné injekční stříkačce
10000 IU (anti-faktor Xa) v 0,4ml předplněné injekční stříkačce
*Účinnost je popsána v mezinárodních jednotkách (IU) aktivity anti-faktor Xa, a to v souladu
s 1. mezinárodním referenčním standardem pro nízkomolekulární hepariny.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.
3. LÉKOVÁ FORMA
Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Popis přípravku: Bezbarvý či mírně nažloutlý, čirý roztok bez viditelných částic.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba prokázané hluboké žilní trombózy, s nebo bez plicní embolie, v akutní fázi.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dospělí:
Léčba hluboké žilní trombózy:
Zibor se podává jednou denně subkutánně v dávce 115 IU anti-Xa/kg tělesné hmotnosti. Doporučená
délka léčby je 72 dny. Denní dávka obvykle odpovídá – v závislosti na tělesné hmotnosti –
následujícím dávkám a objemům přípravku v předplněných injekčních stříkačkách: < 50 kg – 0.2 ml
(5000 IU anti-Xa), 50–70 kg – 0,3 ml (7500 IU anti-Xa), > 70 kg – 0,4 ml (10000 IU anti-Xa). U
pacientů vážících více než 100 kg se musí dávka vypočítat podle schématu 115 IU anti-Xa/kg/den, kde
koncentrace anti-Xa je 25000 IU/ml.
Pokud nejsou přítomny žádné kontraindikace, perorální podávání antikoagulancií se zahájí 3–5 dnů po
prvním podání přípravku Zibor a jejich dávka se upravuje na INR (International Normalized Ratio)
hodnotu mezi 2–3násobkem referenční hodnoty. Jakmile je dosaženo uvedené hodnoty INR, podávání
bemiparinu může být ukončeno. V podávání perorálních antikoagulancií se pokračuje po dobu alespoň
měsíců.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Zibor u dětí nebyla pro nedostatek údajů stanovena.
Starší lidé
Úprava dávkování není potřebná. Při poruše funkce ledvin (viz bod: 4.2 Dávkování a způsob podání,
porucha funkce ledvin; 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití; 5.2 Farmakokinetické
vlastnosti).
VAROVÁNÍ: Různé nízkomolekulární heparinové deriváty se liší a nemusí být nutně
ekvivalentní. Proto je důležité dodržet dávkování a způsob použití, které jsou specifické
pro každý z těchto léčivých přípravků.
Porucha funkce ledvin
(Viz bod: 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití; 5.2 Farmakokinetické vlastnosti)
• Při mírné nebo středně závažné poruše funkce ledvin (clearance kreatininu 30–ml/min): úprava dávkování není nutná. Doporučuje se však pečlivé sledování.
• Závažná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) by mohla ovlivňovat
farmakokinetiku bemiparinu. Po pečlivém posouzení individuálních krvácení a rizik pro
trombózu u těchto pacientů (zejména při plicní embolii) může být nutné dávku upravit.
V posledně jmenovaném případě, na základě farmakokinetických dat, lze doporučit u
pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin k léčbě prokázané hluboké žilní trombózy
až 75 % (přibližně 85 IU anti-Xa/kg jednou denně) dávky. Doporučuje se pečlivé
sledování. Zváženo by mělo být změření maximální hladiny anti-Xa přibližně 4 hodiny
po užití dávky.
Porucha funkce jater
Pro doporučení jiné dávky bemiparinu této skupině pacientů nejsou dostatečné údaje.
Způsob podání
Technika aplikace subkutánní injekce:
Předplněné injekční stříkačky jsou připraveny k okamžitému použití a jejich obsah nesmí být před
aplikací vystříknut. Zibor se podává subkutánně. Injekce musí být aplikovány do podkožní tkáně v
anterolaterální či posterolaterální oblasti pasu, střídavě na levou a pravou stranu. Jehla by měla být
zavedena v celé délce, kolmo a nikoli tangenciálně, a to do silné části kožního záhybu vytvořeného
palcem a ukazováčkem; kožní záhyb je třeba držet po celou dobu aplikace injekce. Místo vpichu
nemasírovat.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Hypersenzitivita na heparin či látky vepřového původu
Potvrzená nebo suspektní imunologicky podmíněná a heparinem vyvolaná trombocytopenie (HIT)
v anamnéze (viz bod 4.4: Zvláštní upozornění a opatření pro použití).
Aktivní hemoragie či zvýšené riziko krvácení v důsledku poruch krevní srážlivosti.
Závažné poškození funkcí jater nebo pankreatu.
Zranění nebo operace centrálního nervového systému, očí a uší v průběhu posledních 2 měsíců
Diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC) přisuzovaná heparinem indukované trombocytopenii.
Akutní bakteriální endokarditida a endocarditis lenta
Organické léze s vysokým rizikem krvácení (např. aktivní peptický vřed, hemoragická cévní mozková
příhoda, aneuryzma mozkových tepen či nádory mozku).
U pacientů užívajících heparin spíše k léčbě než k profylaxi je při volbě chirurgického postupu
kontraindikována lokoregionální anestezie.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Neaplikovat intramuskulárně.
Vzhledem k nebezpečí hematomu během podávání bemiparinu se nedoporučuje aplikovat jiné látky
intramuskulární injekcí.
U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) může být
ovlivněna kinetika bemiparinu. U této skupiny pacientů se doporučují pravidelné kontroly, zejména
jsou-li podávány terapeutické dávky. Po pečlivém posouzení individuálních krvácení a rizik pro
trombózu může být nutné dávku upravit. Při mírné nebo středně závažné poruše funkce ledvin
(clearance kreatininu 30–80 ml/min) není úprava dávek nutná, ačkoli je třeba dbát opatrnosti (viz
body: 4.2 Dávkování a způsob podání a 5.2 Farmakokinetické vlastnosti).
U pacientů se selháním jater nebo ledvin (hladiny anti-faktor Xa musí být pravidelně sledovány u
pacientů se závažným poškozením ledvin), nekompenzovanou arteriální hypertenzí,
gastroduodenálním vředem v anamnéze, trombocytopenií, nefrolitiázou a/nebo ureterolitiázou, cévním
onemocněním cévnatky a sítnice, či jakoukoli jinou organickou lézí se zvýšeným rizikem krvácivých
komplikací, či u pacientů podstupujících spinální či epidurální anestezii a/nebo lumbální punkci je
třeba postupovat opatrně.
Bemiparin, stejně jako jiné nízkomolekulární heparinové deriváty, může potlačovat sekreci
aldosteronu v nadledvinkách, což vede k následné hyperkalémii, zvláště u pacientů trpících např.
diabetes mellitus, chronickým selháním ledvin, předcházející metabolickou acidózou a zvýšenou
hladinou draslíku v plasmě, nebo u pacientů užívajících kalium šetřící léky. Zdá se, že riziko
hyperkalemie narůstá s délkou terapie, ale je obvykle reverzibilní (viz bod 4.8). Elektrolyty v séru je
třeba u rizikových pacientů stanovit před začátkem terapie bemiparinem a pak pravidelně kontrolovat i
poté, zvláště pokud léčba trvá déle než 7 dní.
Občas byl na počátku terapie heparinem pozorován výskyt mírné, přechodné trombocytopenie (HIT I.
typu) s hodnotami krevních destiček mezi 100000/mm3 a 150000/mm3. Tento jev byl způsoben
přechodnou aktivací krevních destiček (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky). Obecně lze říci, že pokud
nedojde ke komplikacím, léčba může pokračovat.
Ve vzácných případech byla pozorována závažná trombocytopenie zprostředkovaná protilátkami (HIT
II. typu) s hodnotami krevních destiček zřetelně pod 100 000/mm3 (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky).
Tento účinek se obvykle projevuje do 5 až 21 dní po zahájení léčby, i když u pacientů s anamnézou
heparinem indukované trombocytopenie se může objevit dříve.
Stanovení počtu krevních destiček se doporučuje provádět před podáním bemiparinu, v první den
terapie, poté pravidelně 3–4 dny a také na konci terapie bemiparinem. Je-li pozorováno významné
snížení počtu krevních destiček (30 až 50 %), které je spojené s pozitivním či neznámým výsledkem
in-vitro testu na protilátky proti krevním destičkám v přítomnosti bemiparinu, jiných
nízkomolekulárních heparinových derivátů a/nebo heparinu, léčba musí být ihned ukončena a zahájena
alternativní terapie.
Stejně jako u jiných derivátů heparinu byly při léčbě bemiparinem hlášeny případy kožní nekrózy,
kterým někdy předcházela purpura či bolestivé erytematózní skvrny (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky).
V takových případech léčbu ihned ukončete.
U pacientů podstupujících spinální či epidurální anestezii nebo lumbální punkci může být
profylaktické podání heparinu velmi vzácně spojeno s vytvořením epidurálního či spinálního
hematomu a následnou dlouhodobou nebo trvalou paralýzou (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky). Riziko
je vyšší při použití epidurálního či spinálního katetru, při současném užívání léků ovlivňujících krevní
srážlivost, např. nesteroidní protizánětlivé léky (NSAIDs), inhibitory krevních destiček nebo
antikoagulancia (viz bod 4.5 Interakce s dalšími léčivými přípravky a další formy interakce), a při
traumatických či opakovaných punkcích.
Při stanovování intervalu mezi posledním profylaktickým podáním heparinu a zavedením či vyjmutím
epidurálního či spinálního katetru vezměte v úvahu charakteristiku přípravku a profil pacienta.
Následnou dávku bemiparinu nepodávejte dříve než za čtyři hodiny po odstranění katetru. S další
dávkou je vhodné počkat, dokud není dokončen chirurgický zákrok.
Pokud se lékař rozhodne aplikovat antikoagulancia při epidurální či spinální anestezii, je třeba velmi
pečlivě a často kontrolovat jakékoli známky a příznaky neurologického poškození, např. bolest zad,
senzorické a motorické poruchy (necitlivost a slabost dolních končetin) a dysfunkce střev či močového
měchýře. Zdravotní sestry musí být vyškoleny v rozpoznávání takových známek a příznaků. Pacienta
je třeba poučit, aby výskyt jakýchkoli výše uvedených příznaků ihned hlásil zdravotní sestře či lékaři.
Při podezření na známky či příznaky epidurálního či spinálního hematomu stanovte co nejdříve
diagnózu a zahajte léčbu zahrnující dekompresi míchy.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Interakce bemiparinu s jinými léčivými přípravky nebyly zjišťovány, informace uvedené v tomto bodě
jsou odvozeny z dat dostupných pro jiné nízkomolekulární heparinové deriváty.
Podávání bemiparinu současně s následujícími léčivými přípravky se nedoporučuje:
Antagonisté vitaminu K a jiná antikoagulancia, kyselina acetylsalicylová a jiné salicyláty a NSAIDs,
tiklopidin, klopidogrel a jiné inhibitory krevních destiček, systémově podávané glukokortikoidy a
dextran.
Všechny tyto léky prohlubují farmakologický účinek bemiparinu ovlivněním jeho působení na krevní
srážlivost a/nebo funkci krevních destiček a zvyšují tak riziko krvácení.
Pokud se nelze kombinaci těchto léků vyhnout, zajistěte pečlivé klinické a laboratorní sledování
pacienta.
Léčivé přípravky, které zvyšují koncentraci draslíku v séru, lze současně podávat pouze za zvláště
pečlivého lékařského dohledu.
Interakci heparinu s intravenózně podaným nitroglycerinem (která může vést k poklesu účinnosti)
nelze vyloučit ani u bemiparinu.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství:
Ve studiích na zvířatech nebyly při použití bemiparinu prokázány žádné teratogenní účinky (viz bod
5.3). Klinické údaje o expozici bemiparinu v těhotenství jsou v omezené míře k dispozici. Při
předepisování těhotným ženám je však nutno postupovat opatrně.
Není známo, zda bemiparin prochází placentární barierou.
Kojení:
O tom, zda bemiparin přechází do mateřského mléka, nejsou dostatečné informace. Pokud je tedy
nutné, aby byl kojící ženě aplikován Zibor, je třeba jí doporučit, aby nekojila.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Zibor nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Nejčastěji zaznamenanými nežádoucími účinky jsou hematom a/nebo ekchymóza v místě vpichu.
Vyskytují se u přibližně 15 % pacientů, kterým je Zibor podán.
S dlouhodobou léčbou heparinem bývá spojena osteoporóza.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a frekvence výskytu: velmi časté
(>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10000 až <1/1000),
velmi vzácné (<1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit):
Četnost výskytu nežádoucích účinků uváděných u bemiparinu je podobná četnosti u jiných
nízkomolekulárních heparinových derivátů, a je následující:
Třídy orgánových systemů a frekvence
výskytu
Nežádoucí reakce
Poruchy krve a lymfatického systému:
Časté
Méně časté
Krvácivé komplikace (kůže, sliznice, rány,
gastrointestinální trakt, urogenitální trakt),
které mohou způsobit hemoragickou anémii
Mírná a přechodná trombocytopenie (HIT I.
Vzácné
typu) (viz bod 4.4)
Závažná trombocytopenie (II. typu) (viz bod
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití)
Poruchy imunitního systému:
Méně časté
Vzácné
Kožní alergické reakce (kopřivka, svědění)
Anafylaktické reakce (nevolnost, zvracení,
horečka, dušnost, bronchospasmus, edém
glottis, hypotenze, kopřivka, svědění)
Poruchy metabolism a výživy:
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Hyperkalémie (viz bod 4.4)
Poruchy jater a žlučových cest:
Časté
Mírné a přechodné zvýšení hladiny
transamináz (AST, ALT) a hladin gama-GT
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Vzácné
Kožní nekróza v místě vpichu (viz bod 4.4)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Velmi časté
Vzácné
Ekchymóza v místě vpichu
Hematom a bolest v místě vpichu.
Epidurální a spinální hematom po epidurální či
spinální anestezii a lumbální punkci. Tyto
hematomy způsobují různé stupně
neurologického poškození, včetně dlouhodobé
či trvalé paralýzy (viz bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,
100 41 Praha 10, webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
Hlavním příznakem předávkování je krvácení. Pokud se krvácení objeví, bemiparin musí být v
závislosti na závažnosti krvácení a riziku trombózy vysazen.
Menší krvácení jen vzácně vyžaduje specifickou léčbu. V případě velkého krvácení může být nutné
podání protamin sulfátu.
Neutralizace bemiparinu protamin sulfátem byla studována in-vitro a in-vivo s cílem zaznamenat
snížení anti-Xa aktivity a ovlivnění APTT (Activated Partial Thromboplastin Time). Protamin sulfát
způsobuje po intravenózním podání částečné oslabení anti-Xa aktivity na 2 hodiny, a to při dávce 1,mg protamin sulfátu na každých podaných 100 IU anti-Xa.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antitrombotika, hepariny
ATC kód: B01AB
Natrium bemiparin je nízkomolekulární heparinový derivát získaný depolymerací sodné soli heparinu
ze střevní sliznice prasat. Jeho průměrná molekulová hmotnost je přibližně 3600 daltonů. Procento
řetězců s molekulovou hmotností nižší než 2000 daltonů je nižší než 35 %. Procento řetězců
s molekulovou hmotností mezi 2000 a 6000 daltony se pohybuje v rozsahu mezi 50–75 %. Procento
řetězců s molekulovou hmotností vyšší než 6000 daltonů je nižší než 15 %.
Anti-Xa aktivita se pohybuje v rozsahu mezi 80 a 120 anti-Xa IU na mg a aktivita anti-IIa v rozsahu
mezi 5 a 20 IU anti-IIa na mg, vypočítáno ze sušiny. Poměr anti-Xa/anti-IIa je přibližně 8.
V experimentálních modelech na zvířatech bemiparin vykazoval antitrombotickou aktivitu a průměrný
hemoragický účinek.
U lidí bylo potvrzeno antitrombotické působení bemiparinu; při doporučených dávkách bemiparin
významně neprodlužuje výsledky testů krevní srážlivosti.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetické vlastnosti bemiparinu byly zjišťovány měřením anti-Xa aktivity v plazmě pomocí
amydolitické metody, a to na základě porovnání s 1. mezinárodním referenčním standardem WHO pro
nízkomolekulární hepariny (NIBSC, National Institute for Biological Standards and Control).
Průběh absorpce a vylučování odpovídá lineární kinetice 1. řádu.
Absorpce
Natrium bemiparin je po podkožní injekci rychle absorbován; biologická dostupnost je odhadována na
96 %. Maximální anti-Xa účinek v plazmě je při profylaktických dávkách 2500 IU a 3500 IU patrný
ve 2 až 3 hodině po podkožní injekci bemiparinu, přičemž maximální dosažené aktivity jsou v řádu
0,34 ± 0,08 resp. 0,45 ± 0,07 IU anti-Xa/ml. Anti-IIa aktivita při těchto dávkách nebyla zjištěna.
Maximální anti-Xa účinek v plazmě při léčebných dávkách 5000 IU, 7500 IU, 10000 IU a 12500 IU se
projeví za 3 až 4 hodiny po podkožní injekci bemiparinu. Maximální dosažené aktivity jsou v řádu
0,54 ± 0,06, 1,22 ± 0,27, 1,42 ± 0,19 resp. 2,03 ± 0,25 IU anti-Xa/ml. Po dávkách 7500 IU, 10000 IU a
12500 IU byla zjištěna anti-IIa aktivita ve výši 0,01 IU/ml.
Eliminace
Bemiparin podávaný v dávkách 2500 IU až 12500 IU má poločas přibližně 5 až 6 hodin, a proto se
podává jednou denně.
V současnosti nejsou k dispozici údaje o vazbě bemiparinu na plasmatické bílkoviny, jeho
biotransformace a vylučování u lidí.
Starší lidé: výsledky analýzy farmakokinetiky v klinické studii provedené na zdravých mladých
dobrovolnících a starších lidech (> 65 let) ukazují, že v kinetickém profilu bemiparinu nejsou
významné rozdíly mezi mladými a staršími lidmi, pokud je funkce ledvin normální.
Porucha funkce ledvin: (viz body: 4.2 Dávkování a způsob podání a 4.4 Zvláštní upozornění a opatření
pro použití) výsledky analýzy farmakokinetiky v klinické studii provedené na mladých, starších lidech
a osobách s poruchou funkce ledvin různého stupně (clearance kreatininu < 80 ml/min), kterým byly
podávány opakovaně profylaktické dávky (3500 IU/24 h) a jednotlivé terapeutické dávky (115 IU/kg)
bemiparinu, ukázaly vzájemnou souvislost mezi clearance kreatininu a většinou farmakokinetických
parametrů anti-Xa aktivity. Navíc bylo zjištěno, že expozice bemiparinem (podle AUC anti-Xa
aktivity) byla významně vyšší ve skupině dobrovolníků se závažnou poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu < 30 ml/min) ve srovnání se zbylými skupinami dobrovolníků.
Na druhou stranu byly provedeny simulace farmakokinetiky k zhodnocení profilu bemiparinu po
podání deseti po sobě jdoucích denních dávek. Průměrná maximální anti-Xa aktivita (Amax)
simulovaná po 10 profylaktických dávkách (3500 IU/24 h) byla u všech skupin mezi 0,35 a 0,60 IU
anti-Xa/ml; avšak ve skupině se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min)
byla u jednoho subjektu zjištěna hodnota Amax = 0,81 IU anti-Xa aktivity po desáté dávce. Při
simulaci snížení dávky na 2500 IU/24 h se modelově predikované hodnoty Amax sníží pod 0,60 IU
anti-Xa/ml (průměrná hodnota Amax = 0,42 IU anti-Xa/ml) u všech dobrovolníků ze skupiny se
závažnou poruchou funkce ledvin. Navíc predikovaná průměrná Amax po deseti terapeutických
dávkách (115 IU/kg/24 h) byla mezi 0,89 a 1,22 IU anti-Xa/ml u všech skupin; také u dobrovolníka ze
skupiny se závažnou poruchou funkce ledvin byla zjištěna hodnota Amax = 2,09 IU anti-Xa/ml po
posledním podání. Při simulaci úpravy dávkování až na 75% terapeutické dávky (86,25 IU/kg/24 h)
byla predikována u zmíněného dobrovolníka Amax 1,60 IU anti-Xa/ml a zároveň průměrná Amax
(0,91 IU anti-Xa/ml) u skupiny se závažnou poruchou funkce ledvin mimo rozmezí pozorované u
zbylých skupin, u kterých dávka nebyla upravována.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podání, genotoxicity a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Studium toxicity po jednorázovém a opakovaném podkožním podání bemiparinu zvířatům odhalilo
v podstatě změny typu reverzibilních, na dávce závislých hemoragických lézí v místě vpichu. Tyto
změny byly považovány za následek vystupňovaného farmakologického účinku.
Ve studiích reprodukční toxicity, ve kterých byl bemiparin podáván březím samicím potkanů a králíků
v období mezi 6. a 18. dnem březosti, nebyla u takto léčených samic zaznamenána úmrtnost. Hlavním
klinickým zjištěním byly podkožní hematomy, které byly přičítány farmakologickému účinku
testované látky. Při vyšetření plodů nebyly zaznamenány žádné embryotoxické vlivy ani změny
vnějšího vzhledu, kostry a/nebo vnitřních orgánů související s léčbou.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Voda pro injekci
6.2 Inkompatibility
Protože nejsou k dispozici studie kompatibility, tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými
jinými léčivými přípravky.
6.3 Doba použitelnosti
roky.
Po prvním otevření musí být Zibor ihned použit.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Chraňte před mrazem.
6.5 Druh obalu a velikost balení
0,2 ml, 0,3 ml a 0,4 ml roztoku v předplněné injekční stříkačce (sklo typu I) s pístem (polypropylen),
gumovým těsněním pístu (chlorobutyl) a injekční jehlou (z nerezové oceli).
Balení po 2, 10, 30 a 100 injekčních stříkačkách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Jednodávkový kontejner. Veškerý nespotřebovaný obsah zlikvidujte. Nepoužívejte, je-li ochranný obal
otevřený nebo poškozený. Používejte pouze čiré bezbarvé či mírně nažloutlé roztoky bez viditelných
částic.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Menarini International Operations Luxembourg S.A., Avenue de la Gare 1, 1611 Luxembourg,
Lucembursko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
16/028/07-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 24. 1. 2007
Datum posledního prodloužení registrace: 17. 6.
10. DATUM REVIZE TEXTU
10. 2.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Zibor 25000 IU/ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Bemiparinum natricum: 25000 IU (anti-factor Xa*) v 1 ml injekčního roztoku, což odpovídá:
5000 IU (anti-faktor Xa) v 0,2ml předplněné injekční stříkačce
7500 IU (anti-faktor Xa) v 0,3ml předplněné injekční stříkačce
10000 IU (anti-faktor Xa) v 0,4ml předplněné injekční stříkačce
*Účinnost je popsána v mezinárodních jednotkách (IU) aktivity anti-faktor Xa, a to v souladu
s 1. mezinárodním referenčním standardem pro nízkomolekulární hepariny.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.
3. LÉKOVÁ FORMA
Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Popis přípravku: Bezbarvý či mírně nažloutlý, čirý roztok bez viditelných částic.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba prokázané hluboké žilní trombózy, s nebo bez plicní embolie, v akutní fázi.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dospělí:
Léčba hluboké žilní trombózy:
Zibor se podává jednou denně subkutánně v dávce 115 IU anti-Xa/kg tělesné hmotnosti. Doporučená
délka léčby je 72 dny. Denní dávka obvykle odpovídá – v závislosti na tělesné hmotnosti –
následujícím dávkám a objemům přípravku v předplněných injekčních stříkačkách: < 50 kg – 0.2 ml
(5000 IU anti-Xa), 50–70 kg – 0,3 ml (7500 IU anti-Xa), > 70 kg – 0,4 ml (10000 IU anti-Xa). U
pacientů vážících více než 100 kg se musí dávka vypočítat podle schématu 115 IU anti-Xa/kg/den, kde
koncentrace anti-Xa je 25000 IU/ml.
Pokud nejsou přítomny žádné kontraindikace, perorální podávání antikoagulancií se zahájí 3–5 dnů po
prvním podání přípravku Zibor a jejich dávka se upravuje na INR (International Normalized Ratio)
hodnotu mezi 2–3násobkem referenční hodnoty. Jakmile je dosaženo uvedené hodnoty INR, podávání
bemiparinu může být ukončeno. V podávání perorálních antikoagulancií se pokračuje po dobu alespoň
měsíců.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Zibor u dětí nebyla pro nedostatek údajů stanovena.
Starší lidé
Úprava dávkování není potřebná. Při poruše funkce ledvin (viz bod: 4.2 Dávkování a způsob podání,
porucha funkce ledvin; 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití; 5.2 Farmakokinetické
vlastnosti).
VAROVÁNÍ: Různé nízkomolekulární heparinové deriváty se liší a nemusí být nutně
ekvivalentní. Proto je důležité dodržet dávkování a způsob použití, které jsou specifické
pro každý z těchto léčivých přípravků.
Porucha funkce ledvin
(Viz bod: 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití; 5.2 Farmakokinetické vlastnosti)
• Při mírné nebo středně závažné poruše funkce ledvin (clearance kreatininu 30–ml/min): úprava dávkování není nutná. Doporučuje se však pečlivé sledování.
• Závažná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) by mohla ovlivňovat
farmakokinetiku bemiparinu. Po pečlivém posouzení individuálních krvácení a rizik pro
trombózu u těchto pacientů (zejména při plicní embolii) může být nutné dávku upravit.
V posledně jmenovaném případě, na základě farmakokinetických dat, lze doporučit u
pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin k léčbě prokázané hluboké žilní trombózy
až 75 % (přibližně 85 IU anti-Xa/kg jednou denně) dávky. Doporučuje se pečlivé
sledování. Zváženo by mělo být změření maximální hladiny anti-Xa přibližně 4 hodiny
po užití dávky.
Porucha funkce jater
Pro doporučení jiné dávky bemiparinu této skupině pacientů nejsou dostatečné údaje.
Způsob podání
Technika aplikace subkutánní injekce:
Předplněné injekční stříkačky jsou připraveny k okamžitému použití a jejich obsah nesmí být před
aplikací vystříknut. Zibor se podává subkutánně. Injekce musí být aplikovány do podkožní tkáně v
anterolaterální či posterolaterální oblasti pasu, střídavě na levou a pravou stranu. Jehla by měla být
zavedena v celé délce, kolmo a nikoli tangenciálně, a to do silné části kožního záhybu vytvořeného
palcem a ukazováčkem; kožní záhyb je třeba držet po celou dobu aplikace injekce. Místo vpichu
nemasírovat.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Hypersenzitivita na heparin či látky vepřového původu
Potvrzená nebo suspektní imunologicky podmíněná a heparinem vyvolaná trombocytopenie (HIT)
v anamnéze (viz bod 4.4: Zvláštní upozornění a opatření pro použití).
Aktivní hemoragie či zvýšené riziko krvácení v důsledku poruch krevní srážlivosti.
Závažné poškození funkcí jater nebo pankreatu.
Zranění nebo operace centrálního nervového systému, očí a uší v průběhu posledních 2 měsíců
Diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC) přisuzovaná heparinem indukované trombocytopenii.
Akutní bakteriální endokarditida a endocarditis lenta
Organické léze s vysokým rizikem krvácení (např. aktivní peptický vřed, hemoragická cévní mozková
příhoda, aneuryzma mozkových tepen či nádory mozku).
U pacientů užívajících heparin spíše k léčbě než k profylaxi je při volbě chirurgického postupu
kontraindikována lokoregionální anestezie.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Neaplikovat intramuskulárně.
Vzhledem k nebezpečí hematomu během podávání bemiparinu se nedoporučuje aplikovat jiné látky
intramuskulární injekcí.
U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) může být
ovlivněna kinetika bemiparinu. U této skupiny pacientů se doporučují pravidelné kontroly, zejména
jsou-li podávány terapeutické dávky. Po pečlivém posouzení individuálních krvácení a rizik pro
trombózu může být nutné dávku upravit. Při mírné nebo středně závažné poruše funkce ledvin
(clearance kreatininu 30–80 ml/min) není úprava dávek nutná, ačkoli je třeba dbát opatrnosti (viz
body: 4.2 Dávkování a způsob podání a 5.2 Farmakokinetické vlastnosti).
U pacientů se selháním jater nebo ledvin (hladiny anti-faktor Xa musí být pravidelně sledovány u
pacientů se závažným poškozením ledvin), nekompenzovanou arteriální hypertenzí,
gastroduodenálním vředem v anamnéze, trombocytopenií, nefrolitiázou a/nebo ureterolitiázou, cévním
onemocněním cévnatky a sítnice, či jakoukoli jinou organickou lézí se zvýšeným rizikem krvácivých
komplikací, či u pacientů podstupujících spinální či epidurální anestezii a/nebo lumbální punkci je
třeba postupovat opatrně.
Bemiparin, stejně jako jiné nízkomolekulární heparinové deriváty, může potlačovat sekreci
aldosteronu v nadledvinkách, což vede k následné hyperkalémii, zvláště u pacientů trpících např.
diabetes mellitus, chronickým selháním ledvin, předcházející metabolickou acidózou a zvýšenou
hladinou draslíku v plasmě, nebo u pacientů užívajících kalium šetřící léky. Zdá se, že riziko
hyperkalemie narůstá s délkou terapie, ale je obvykle reverzibilní (viz bod 4.8). Elektrolyty v séru je
třeba u rizikových pacientů stanovit před začátkem terapie bemiparinem a pak pravidelně kontrolovat i
poté, zvláště pokud léčba trvá déle než 7 dní.
Občas byl na počátku terapie heparinem pozorován výskyt mírné, přechodné trombocytopenie (HIT I.
typu) s hodnotami krevních destiček mezi 100000/mm3 a 150000/mm3. Tento jev byl způsoben
přechodnou aktivací krevních destiček (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky). Obecně lze říci, že pokud
nedojde ke komplikacím, léčba může pokračovat.
Ve vzácných případech byla pozorována závažná trombocytopenie zprostředkovaná protilátkami (HIT
II. typu) s hodnotami krevních destiček zřetelně pod 100 000/mm3 (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky).
Tento účinek se obvykle projevuje do 5 až 21 dní po zahájení léčby, i když u pacientů s anamnézou
heparinem indukované trombocytopenie se může objevit dříve.
Stanovení počtu krevních destiček se doporučuje provádět před podáním bemiparinu, v první den
terapie, poté pravidelně 3–4 dny a také na konci terapie bemiparinem. Je-li pozorováno významné
snížení počtu krevních destiček (30 až 50 %), které je spojené s pozitivním či neznámým výsledkem
in-vitro testu na protilátky proti krevním destičkám v přítomnosti bemiparinu, jiných
nízkomolekulárních heparinových derivátů a/nebo heparinu, léčba musí být ihned ukončena a zahájena
alternativní terapie.
Stejně jako u jiných derivátů heparinu byly při léčbě bemiparinem hlášeny případy kožní nekrózy,
kterým někdy předcházela purpura či bolestivé erytematózní skvrny (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky).
V takových případech léčbu ihned ukončete.
U pacientů podstupujících spinální či epidurální anestezii nebo lumbální punkci může být
profylaktické podání heparinu velmi vzácně spojeno s vytvořením epidurálního či spinálního
hematomu a následnou dlouhodobou nebo trvalou paralýzou (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky). Riziko
je vyšší při použití epidurálního či spinálního katetru, při současném užívání léků ovlivňujících krevní
srážlivost, např. nesteroidní protizánětlivé léky (NSAIDs), inhibitory krevních destiček nebo
antikoagulancia (viz bod 4.5 Interakce s dalšími léčivými přípravky a další formy interakce), a při
traumatických či opakovaných punkcích.
Při stanovování intervalu mezi posledním profylaktickým podáním heparinu a zavedením či vyjmutím
epidurálního či spinálního katetru vezměte v úvahu charakteristiku přípravku a profil pacienta.
Následnou dávku bemiparinu nepodávejte dříve než za čtyři hodiny po odstranění katetru. S další
dávkou je vhodné počkat, dokud není dokončen chirurgický zákrok.
Pokud se lékař rozhodne aplikovat antikoagulancia při epidurální či spinální anestezii, je třeba velmi
pečlivě a často kontrolovat jakékoli známky a příznaky neurologického poškození, např. bolest zad,
senzorické a motorické poruchy (necitlivost a slabost dolních končetin) a dysfunkce střev či močového
měchýře. Zdravotní sestry musí být vyškoleny v rozpoznávání takových známek a příznaků. Pacienta
je třeba poučit, aby výskyt jakýchkoli výše uvedených příznaků ihned hlásil zdravotní sestře či lékaři.
Při podezření na známky či příznaky epidurálního či spinálního hematomu stanovte co nejdříve
diagnózu a zahajte léčbu zahrnující dekompresi míchy.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Interakce bemiparinu s jinými léčivými přípravky nebyly zjišťovány, informace uvedené v tomto bodě
jsou odvozeny z dat dostupných pro jiné nízkomolekulární heparinové deriváty.
Podávání bemiparinu současně s následujícími léčivými přípravky se nedoporučuje:
Antagonisté vitaminu K a jiná antikoagulancia, kyselina acetylsalicylová a jiné salicyláty a NSAIDs,
tiklopidin, klopidogrel a jiné inhibitory krevních destiček, systémově podávané glukokortikoidy a
dextran.
Všechny tyto léky prohlubují farmakologický účinek bemiparinu ovlivněním jeho působení na krevní
srážlivost a/nebo funkci krevních destiček a zvyšují tak riziko krvácení.
Pokud se nelze kombinaci těchto léků vyhnout, zajistěte pečlivé klinické a laboratorní sledování
pacienta.
Léčivé přípravky, které zvyšují koncentraci draslíku v séru, lze současně podávat pouze za zvláště
pečlivého lékařského dohledu.
Interakci heparinu s intravenózně podaným nitroglycerinem (která může vést k poklesu účinnosti)
nelze vyloučit ani u bemiparinu.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství:
Ve studiích na zvířatech nebyly při použití bemiparinu prokázány žádné teratogenní účinky (viz bod
5.3). Klinické údaje o expozici bemiparinu v těhotenství jsou v omezené míře k dispozici. Při
předepisování těhotným ženám je však nutno postupovat opatrně.
Není známo, zda bemiparin prochází placentární barierou.
Kojení:
O tom, zda bemiparin přechází do mateřského mléka, nejsou dostatečné informace. Pokud je tedy
nutné, aby byl kojící ženě aplikován Zibor, je třeba jí doporučit, aby nekojila.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Zibor nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Nejčastěji zaznamenanými nežádoucími účinky jsou hematom a/nebo ekchymóza v místě vpichu.
Vyskytují se u přibližně 15 % pacientů, kterým je Zibor podán.
S dlouhodobou léčbou heparinem bývá spojena osteoporóza.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a frekvence výskytu: velmi časté
(>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10000 až <1/1000),
velmi vzácné (<1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit):
Četnost výskytu nežádoucích účinků uváděných u bemiparinu je podobná četnosti u jiných
nízkomolekulárních heparinových derivátů, a je následující:
Třídy orgánových systemů a frekvence
výskytu
Nežádoucí reakce
Poruchy krve a lymfatického systému:
Časté
Méně časté
Krvácivé komplikace (kůže, sliznice, rány,
gastrointestinální trakt, urogenitální trakt),
které mohou způsobit hemoragickou anémii
Mírná a přechodná trombocytopenie (HIT I.
Vzácné
typu) (viz bod 4.4)
Závažná trombocytopenie (II. typu) (viz bod
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití)
Poruchy imunitního systému:
Méně časté
Vzácné
Kožní alergické reakce (kopřivka, svědění)
Anafylaktické reakce (nevolnost, zvracení,
horečka, dušnost, bronchospasmus, edém
glottis, hypotenze, kopřivka, svědění)
Poruchy metabolism a výživy:
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Hyperkalémie (viz bod 4.4)
Poruchy jater a žlučových cest:
Časté
Mírné a přechodné zvýšení hladiny
transamináz (AST, ALT) a hladin gama-GT
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Vzácné
Kožní nekróza v místě vpichu (viz bod 4.4)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Velmi časté
Vzácné
Ekchymóza v místě vpichu
Hematom a bolest v místě vpichu.
Epidurální a spinální hematom po epidurální či
spinální anestezii a lumbální punkci. Tyto
hematomy způsobují různé stupně
neurologického poškození, včetně dlouhodobé
či trvalé paralýzy (viz bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,
100 41 Praha 10, webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
Hlavním příznakem předávkování je krvácení. Pokud se krvácení objeví, bemiparin musí být v
závislosti na závažnosti krvácení a riziku trombózy vysazen.
Menší krvácení jen vzácně vyžaduje specifickou léčbu. V případě velkého krvácení může být nutné
podání protamin sulfátu.
Neutralizace bemiparinu protamin sulfátem byla studována in-vitro a in-vivo s cílem zaznamenat
snížení anti-Xa aktivity a ovlivnění APTT (Activated Partial Thromboplastin Time). Protamin sulfát
způsobuje po intravenózním podání částečné oslabení anti-Xa aktivity na 2 hodiny, a to při dávce 1,mg protamin sulfátu na každých podaných 100 IU anti-Xa.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antitrombotika, hepariny
ATC kód: B01AB
Natrium bemiparin je nízkomolekulární heparinový derivát získaný depolymerací sodné soli heparinu
ze střevní sliznice prasat. Jeho průměrná molekulová hmotnost je přibližně 3600 daltonů. Procento
řetězců s molekulovou hmotností nižší než 2000 daltonů je nižší než 35 %. Procento řetězců
s molekulovou hmotností mezi 2000 a 6000 daltony se pohybuje v rozsahu mezi 50–75 %. Procento
řetězců s molekulovou hmotností vyšší než 6000 daltonů je nižší než 15 %.
Anti-Xa aktivita se pohybuje v rozsahu mezi 80 a 120 anti-Xa IU na mg a aktivita anti-IIa v rozsahu
mezi 5 a 20 IU anti-IIa na mg, vypočítáno ze sušiny. Poměr anti-Xa/anti-IIa je přibližně 8.
V experimentálních modelech na zvířatech bemiparin vykazoval antitrombotickou aktivitu a průměrný
hemoragický účinek.
U lidí bylo potvrzeno antitrombotické působení bemiparinu; při doporučených dávkách bemiparin
významně neprodlužuje výsledky testů krevní srážlivosti.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetické vlastnosti bemiparinu byly zjišťovány měřením anti-Xa aktivity v plazmě pomocí
amydolitické metody, a to na základě porovnání s 1. mezinárodním referenčním standardem WHO pro
nízkomolekulární hepariny (NIBSC, National Institute for Biological Standards and Control).
Průběh absorpce a vylučování odpovídá lineární kinetice 1. řádu.
Absorpce
Natrium bemiparin je po podkožní injekci rychle absorbován; biologická dostupnost je odhadována na
96 %. Maximální anti-Xa účinek v plazmě je při profylaktických dávkách 2500 IU a 3500 IU patrný
ve 2 až 3 hodině po podkožní injekci bemiparinu, přičemž maximální dosažené aktivity jsou v řádu
0,34 ± 0,08 resp. 0,45 ± 0,07 IU anti-Xa/ml. Anti-IIa aktivita při těchto dávkách nebyla zjištěna.
Maximální anti-Xa účinek v plazmě při léčebných dávkách 5000 IU, 7500 IU, 10000 IU a 12500 IU se
projeví za 3 až 4 hodiny po podkožní injekci bemiparinu. Maximální dosažené aktivity jsou v řádu
0,54 ± 0,06, 1,22 ± 0,27, 1,42 ± 0,19 resp. 2,03 ± 0,25 IU anti-Xa/ml. Po dávkách 7500 IU, 10000 IU a
12500 IU byla zjištěna anti-IIa aktivita ve výši 0,01 IU/ml.
Eliminace
Bemiparin podávaný v dávkách 2500 IU až 12500 IU má poločas přibližně 5 až 6 hodin, a proto se
podává jednou denně.
V současnosti nejsou k dispozici údaje o vazbě bemiparinu na plasmatické bílkoviny, jeho
biotransformace a vylučování u lidí.
Starší lidé: výsledky analýzy farmakokinetiky v klinické studii provedené na zdravých mladých
dobrovolnících a starších lidech (> 65 let) ukazují, že v kinetickém profilu bemiparinu nejsou
významné rozdíly mezi mladými a staršími lidmi, pokud je funkce ledvin normální.
Porucha funkce ledvin: (viz body: 4.2 Dávkování a způsob podání a 4.4 Zvláštní upozornění a opatření
pro použití) výsledky analýzy farmakokinetiky v klinické studii provedené na mladých, starších lidech
a osobách s poruchou funkce ledvin různého stupně (clearance kreatininu < 80 ml/min), kterým byly
podávány opakovaně profylaktické dávky (3500 IU/24 h) a jednotlivé terapeutické dávky (115 IU/kg)
bemiparinu, ukázaly vzájemnou souvislost mezi clearance kreatininu a většinou farmakokinetických
parametrů anti-Xa aktivity. Navíc bylo zjištěno, že expozice bemiparinem (podle AUC anti-Xa
aktivity) byla významně vyšší ve skupině dobrovolníků se závažnou poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu < 30 ml/min) ve srovnání se zbylými skupinami dobrovolníků.
Na druhou stranu byly provedeny simulace farmakokinetiky k zhodnocení profilu bemiparinu po
podání deseti po sobě jdoucích denních dávek. Průměrná maximální anti-Xa aktivita (Amax)
simulovaná po 10 profylaktických dávkách (3500 IU/24 h) byla u všech skupin mezi 0,35 a 0,60 IU
anti-Xa/ml; avšak ve skupině se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min)
byla u jednoho subjektu zjištěna hodnota Amax = 0,81 IU anti-Xa aktivity po desáté dávce. Při
simulaci snížení dávky na 2500 IU/24 h se modelově predikované hodnoty Amax sníží pod 0,60 IU
anti-Xa/ml (průměrná hodnota Amax = 0,42 IU anti-Xa/ml) u všech dobrovolníků ze skupiny se
závažnou poruchou funkce ledvin. Navíc predikovaná průměrná Amax po deseti terapeutických
dávkách (115 IU/kg/24 h) byla mezi 0,89 a 1,22 IU anti-Xa/ml u všech skupin; také u dobrovolníka ze
skupiny se závažnou poruchou funkce ledvin byla zjištěna hodnota Amax = 2,09 IU anti-Xa/ml po
posledním podání. Při simulaci úpravy dávkování až na 75% terapeutické dávky (86,25 IU/kg/24 h)
byla predikována u zmíněného dobrovolníka Amax 1,60 IU anti-Xa/ml a zároveň průměrná Amax
(0,91 IU anti-Xa/ml) u skupiny se závažnou poruchou funkce ledvin mimo rozmezí pozorované u
zbylých skupin, u kterých dávka nebyla upravována.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podání, genotoxicity a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Studium toxicity po jednorázovém a opakovaném podkožním podání bemiparinu zvířatům odhalilo
v podstatě změny typu reverzibilních, na dávce závislých hemoragických lézí v místě vpichu. Tyto
změny byly považovány za následek vystupňovaného farmakologického účinku.
Ve studiích reprodukční toxicity, ve kterých byl bemiparin podáván březím samicím potkanů a králíků
v období mezi 6. a 18. dnem březosti, nebyla u takto léčených samic zaznamenána úmrtnost. Hlavním
klinickým zjištěním byly podkožní hematomy, které byly přičítány farmakologickému účinku
testované látky. Při vyšetření plodů nebyly zaznamenány žádné embryotoxické vlivy ani změny
vnějšího vzhledu, kostry a/nebo vnitřních orgánů související s léčbou.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Voda pro injekci
6.2 Inkompatibility
Protože nejsou k dispozici studie kompatibility, tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými
jinými léčivými přípravky.
6.3 Doba použitelnosti
roky.
Po prvním otevření musí být Zibor ihned použit.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Chraňte před mrazem.
6.5 Druh obalu a velikost balení
0,2 ml, 0,3 ml a 0,4 ml roztoku v předplněné injekční stříkačce (sklo typu I) s pístem (polypropylen),
gumovým těsněním pístu (chlorobutyl) a injekční jehlou (z nerezové oceli).
Balení po 2, 10, 30 a 100 injekčních stříkačkách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Jednodávkový kontejner. Veškerý nespotřebovaný obsah zlikvidujte. Nepoužívejte, je-li ochranný obal
otevřený nebo poškozený. Používejte pouze čiré bezbarvé či mírně nažloutlé roztoky bez viditelných
částic.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Menarini International Operations Luxembourg S.A., Avenue de la Gare 1, 1611 Luxembourg,
Lucembursko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
16/028/07-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 24. 1. 2007
Datum posledního prodloužení registrace: 17. 6.
10. DATUM REVIZE TEXTU
10. 2.
Více o léku Zibor
Zibor
Selection of products in our offer from our pharmacy
|
In stock | Shipping from 79 CZK 375 CZK |
|
In stock | Shipping from 79 CZK 1 290 CZK |
|
In stock | Shipping from 79 CZK 19 CZK |
