sp.zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zeldox 40 mg tvrdé tobolky
Zeldox 60 mg tvrdé tobolky
Zeldox 80 mg tvrdé tobolky


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje ziprasidoni hydrochloridum monohydricum 45,30 mg, 67,95 mg nebo
90,60 mg, což odpovídá ziprasidonum 40 mg, 60 mg resp. 80 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna 40mg tobolka obsahuje 83 mg laktosy.
Jedna 60mg tobolka obsahuje 125 mg laktosy.
Jedna 80mg tobolka obsahuje 167 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

Zeldox 40 mg: tvrdé želatinové tobolky modré barvy, černě potištěné, s nápisem „PFIZER“ na horní
části a „ZDX 40“ na spodní části tobolky; obsahující slabě narůžovělý prášek.

Zeldox 60 mg: tvrdé želatinové tobolky bílé barvy, černě potištěné, s nápisem „PFIZER“ na horní části
a „ZDX 60“ na spodní části tobolky; obsahující slabě narůžovělý prášek.

Zeldox 80 mg: tvrdé želatinové tobolky s horní částí modrou a spodní částí bílou, černě potištěné,
s nápisem „PFIZER“ na horní části a „ZDX 80“ na spodní části tobolky; obsahující slabě narůžovělý
prášek.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Ziprasidon je indikován k léčbě schizofrenie u dospělých.

Ziprasidon je indikován k léčbě manických nebo smíšených epizod střední závažnosti u bipolární
afektivní poruchy u dospělých a u dětí a dospívajících ve věku 10-17 let (prevence epizod bipolární
afektivní poruchy nebyla zjišťována – viz bod 5.1).


4.2 Dávkování a způsob podání

Dospělí
Doporučená dávka při akutní léčbě schizofrenie a manické nebo smíšené epizody při bipolární afektivní
poruše je 40 mg 2x denně s jídlem. Denní dávka může být postupně zvýšena podle individuálního
klinického stavu až na 80 mg 2x denně. V indikovaných případech lze maximální doporučenou dávku
80 mg 2x denně podat již od třetího dne léčby.

Při dávkách ziprasidonu nad 160 mg/den nebyl potvrzen jeho bezpečnostní profil, a proto je zvláště
důležité nepřesahovat maximální dávku. Ziprasidon je spojován s prodloužením QT intervalu, které je
závislé na dávce (viz body 4.3 a 4.4).

Během udržovací léčby schizofrenie by měla být podána nejnižší účinná dávka ziprasidonu; v mnoha
případech je dávka 20 mg 2x denně dostačující.

Starší pacienti
U pacientů ve věku 65 let a více není obvykle nutné dávku nijak upravovat, pokud to dovoluje klinický
stav pacienta.

Použití u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin
U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin není nutno dávku nijak upravovat (viz bod 5.2).

Použití u pacientů se zhoršenou funkcí jater
U pacientů s jaterní insuficiencí by se měly používat nižší dávky (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bipolární afektivní porucha
Doporučená dávka při léčbě akutní manické nebo smíšené epizody u pediatrických pacientů (ve věku
10-17 let) je jednorázová dávka 20 mg 1. den, s jídlem. Ziprasidon se poté podává ve dvou dávkách
denně s jídlem a titruje se v průběhu 1-2 týdnů až na dávku 120-160 mg denně pro pacienty s hmotností
≥ 45 kg, nebo na dávku 60-80 mg denně pro pacienty s hmotností nižší než 45 kg. Další dávkování je
nutné nastavit podle individuálního klinického stavu pacienta v rozmezí 80-160 mg denně pro pacienty
s hmotností ≥ 45 kg, nebo 40-80 mg denně pro pacienty s hmotností nižší než 45 kg. V klinických
studiích bylo možné asymetrické dávkování, kdy ranní dávky byly o 20 mg nebo 40 mg nižší než večerní
(viz body 4.4, 5.1 a 5.2).

Je zvláště důležité nepřesahovat nejvyšší dávku stanovenou na základě hmotnosti, vzhledem k tomu, že
bezpečnostní profil nejvyšší dávky (160 mg/den pro děti s hmotností ≥ 45 kg a 80 mg/den pro děti
s hmotností <45 kg) nebyl potvrzen a ziprasidon je spojován s prodloužením QT intervalu závislého na
dávce (viz body 4.3 a 4.4).

Schizofrenie

Bezpečnost a účinnost ziprasidonu u pediatrických pacientů se schizofrenií nebyla stanovena (viz body
4.4 a 5.1).

Způsob podání
Perorální podání

Tobolky se užívají s jídlem a polykají se celé, aniž by se žvýkaly, drtily nebo otevíraly, protože to může
ovlivnit vstřebávání přípravku.

4.3 Kontraindikace


Hypersenzitivita na ziprasidon nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Známé prodloužení QT-intervalu, včetně syndromu dlouhého QT.

Nedávno prodělaný akutní infarkt myokardu.


Nekompenzované srdeční selhání. Srdeční arytmie léčené antiarytmiky IA a III. třídy.

Současná léčba léčivými přípravky, které prodlužují QT interval, jako jsou antiarytmika tříd IA a III,
oxid arsenitý, halofantrin, levacetylmethadol, mesoridazin, thioridazin, pimozid, sparfloxacin,
gatifloxacin, moxifloxacin, dolasetron-mesylát, meflochin, sertindol nebo cisaprid (viz body 4.4 a 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pro zjištění vhodnosti ziprasidonu pro pacienta je třeba vyhodnotit anamnézu, včetně rodinné anamnézy,
a provést fyzikální vyšetření (viz bod 4.3).

QT interval
Ziprasidon způsobuje mírné až střední prodloužení QT intervalu, které je závislé na dávce (viz body 4.a 5.1).

Ziprasidon by neměl být podán současně s léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval (viz body
4.3 a 4.5). Při léčbě pacientů se závažnou bradykardií je zapotřebí opatrnosti. Elektrolytová dysbalance
jako hypokalemie a hypomagnezemie zvyšuje riziko maligních arytmií a měla by být korigována před
započetím léčby ziprasidonem. U pacientů se stabilním srdečním onemocněním by měla být před
zahájením léčby provedena kontrola EKG.

Jestliže jsou během léčby pozorovány kardiální příznaky jako palpitace, vertigo, synkopa nebo záchvaty,
které by mohly svědčit pro maligní srdeční arytmii, je nutné provést příslušná kardiologická vyšetření
včetně EKG. Je-li QTc delší než 500 msec, doporučuje se léčbu ukončit (viz bod 4.3).

U pacientů s vícenásobnými nejasnými rizikovými faktory, kteří užívali ziprasidon, byly po uvedení
přípravku na trh hlášeny vzácné případy torsade de pointes.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost ziprasidonu u dětí a dospívajících trpících schizofrenií nebyla stanovena (viz
bod 5.1). V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 4.8, ale na jejich základě nelze učinit žádná
doporučení ohledně terapeutické účinnosti.

Neuroleptický maligní syndrom (NMS)
NMS je vzácná, ale potenciálně fatální příhoda, která byla uváděna v souvislosti s antipsychotickými
přípravky, včetně ziprasidonu. Jestliže se u pacienta objeví známky nebo příznaky NMS, musí být
všechny antipsychotické léky vysazeny.

Závažné kožní reakce
Byly hlášeny lékové kožní reakce s eosinofilií a systémovýni příznaky (Drug Reaction with Eosinophilia
and Systemic Symptoms - DRESS syndrom) při podání ziprasidonu. DRESS syndrom se skládá z
kombinace tří nebo více následujících příznaků: z kožní reakce (jako je vyrážka nebo exfoliativní
dermatidida), eosinofilie, horečky, lymfadenopatie, a dále z jedné nebo více systémových komplikací,
jako je hepatitida, nefritida, pneumonitida, myokarditida a perikarditida.
Jiné závažné kožní nežádoucí reakce, jako je Stevens-Johnsonův syndrom, byly hlášeny při podání
ziprasidonu.


Závažné kožní nežádoucí reakce bývají někdy fatální. Pokud se vyskytnou závažné kožní nežádoucí
reakce, je nutné vysazení léčby ziprasidonem.

Tardivní dyskineze
Při dlouhodobé léčbě ziprasidonem existuje možnost rozvoje tardivní dyskineze nebo jiných tardivních
extrapyramidových příznaků. Pacienti s bipolární afektivní poruchou jsou zvláště ohroženou skupinou,
co se týče této kategorie příznaků. Tyto jsou častější se vzrůstající délkou léčby a s věkem. Proto, pokud
se objeví příznaky tardivní dyskineze, je třeba zvážit možnost snížení dávky nebo vysazení ziprasidonu.

Pády
Ziprasidon může způsobit somnolenci, závratě, posturální hypotenzi a poruchy chůze, které mohou
být příčinou pádů. Při léčbě pacientů s vyšším rizikem je třeba opatrnosti a má se zvážit nižší zahajovací
dávka (např. u starších a oslabených pacientů) (viz bod 4.2).

Záchvaty křečí
Při léčbě pacientů s anamnézou záchvatů křečí je třeba opatrnosti.

Zhoršená funkce jater
Protože není dostatek zkušeností s použitím ziprasidonu u těžké jaterní insuficience, měl by se
ziprasidon u těchto pacientů podávat s opatrností (viz body 4.2 a 5.2).

Zvýšené riziko cerebrovaskulárních příhod u pacientů s demencí
V randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích bylo u populace s vaskulární
demencí, užívající některé atypické antipsychotické přípravky, pozorováno přibližně trojnásobné riziko
cerebrovaskulárních příhod. Mechanismus tohoto zvýšeného rizika není znám. Toto zvýšené riziko není
možné vyloučit ani u jiných antipsychotických přípravků nebo v jiné populaci pacientů. U pacientů
s rizikovými faktory cévní mozkové příhody je nutné užívat ziprasidon s opatrností.

Zvýšená úmrtnost u starších pacientů s demencí
Data ze dvou velkých observačních studií ukázala, že starší pacienti s demencí léčení antipsychotiky
mají mírně zvýšené riziko úmrtí a/nebo možných cerebrovaskulárních příhod ve srovnání s těmi, kteří
antipsychotika neužívají. Z dostupných dat však nelze spolehlivě odhadnout přesnou míru rizika a i jeho
příčina zůstává neznámá.

Přípravek Zeldox není určen k léčbě poruch chování způsobených demencí.

Zvýšené riziko vzniku žilního tromboembolizmu (VTE)
V souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního tromboembolizmu (VTE). Vzhledem
k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory pro VTE,
měly by být před i během léčby přípravkem Zeldox tyto rizikové faktory rozpoznány a následně by měla
být uplatněna preventivní opatření.

Priapizmus
V souvislosti s užíváním antipsychotik včetně ziprasidonu byly hlášeny případy priapizmu. Stejně jako
u jiných antipsychotik se tento nežádoucí účinek nezdá být závislý na dávce a nekoreluje s délkou léčby.

Hyperprolaktinémie
Stejně jako u jiných léčivých přípravků, které antagonizují receptory dopaminu D2, může ziprasidon
zvyšovat hladiny prolaktinu. V souvislosti s užíváním léčivých přípravků zvyšujících hladinu prolaktinu
byly hlášeny poruchy jako je galaktorea, amenorea, gynekomastie a impotence. Pokud je dlouhodobá
hyperprolaktinémie spojená s hypogonadizmem, může dojít až k poklesu hustoty kostí.

Léčivé přípravky obsahující laktózu
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.


Přípravek Zeldox obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakokinetické a farmakodynamické studie mezi ziprasidonem a jinými léčivými přípravky, které
prodlužují QT interval, nebyly prováděny. Aditivní efekt ziprasidonu a těchto léků nemůže být
vyloučen, proto by ziprasidon neměl být současně podáván s léky prodlužujícími QT interval, jako jsou
antiarytmika tříd IA a III, oxid arsenitý, halofantrin, levacetylmethadol, mesoridazin, thioridazin,
pimozid, sparfloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin, dolasetron-mesylát, meflochin, sertindol nebo
cisaprid (viz bod 4.3).

U dětí nebyly provedeny žádné studie interakcí ziprasidonu s jinými léčivými přípravky.

Léky ovlivňující centrální nervovou soustavu/alkohol
Vzhledem k primárním účinkům ziprasidonu je nezbytná opatrnost při užití v kombinaci s jinými léky
s účinkem na centrální nervovou soustavu a alkoholem.

Vliv ziprasidonu na jiné léky
In vivo studie s dextromethorfanem neprokázala významnou inhibici CYP2D6 při plazmatických
koncentracích nižších o 50%, než které byly zjištěny po podání 40 mg ziprasidonu 2x denně. In vitro
data naznačují, že ziprasidon by mohl být mírným inhibitorem CYP2D6 a CYP3A4. Je nicméně
nepravděpodobné, že by ziprasidon klinicky významně ovlivňoval farmakokinetiku léčivých přípravků
metabolizovaných izoformami cytochromu P450.

Perorální kontraceptiva - podání ziprasidonu nemělo za následek žádné významné změny
farmakokinetiky estrogenu (ethinylestradiolu, substrátu CYP3A4) nebo složek progesteronu.

Lithium - současné podávání ziprasidonu nemělo žádný vliv na farmakokinetiku lithia. Vzhledem
k tomu, že jsou ziprasidon a lithium spojeny se změnami vedení nervových impulzů v srdečním svalu,
může tato kombinace zapříčinit riziko farmakodynamických interakcí včetně arytmií. V kontrolovaných
klinických studiích ale nevykazovala kombinace ziprasidonu s lithiem zvýšené klinické riziko,
v porovnání s podáváním lithia samotného.

Existují pouze omezené údaje o současné léčbě karbamazepinem.
Farmakokinetická interakce ziprasidonu s valproátem není pravděpodobná z důvodu neexistující
společné metabolické cesty obou látek. Ve studii s pacienty ukázalo souběžné podání ziprasidonu
s valproátem, že průměrné koncentrace valproátu byly v terapeutickém rozmezí, ve srovnání s případy,
kdy byl valproát podaný souběžně s placebem.

Vliv jiných léků na ziprasidon
Ketokonazol (400 mg/den), silný inhibitor CYP3A4, který rovněž inhibuje P-gp, zvýšil sérové
koncentrace ziprasidonu o <40 %. Sérové koncentrace S-methyl-dihydroziprasidonu a ziprasidon-
sulfoxidu byly při očekávaném Tmax ziprasidonu zvýšeny o 55 % resp. o 8 %. Další prodloužení QTc
nebylo pozorováno. Změny ve farmakokinetice v důsledku současného podání se silnými inhibitory
CYP3A4 se nezdají být klinicky významné, není proto vyžadována úprava dávky. Údaje in vitro a ze
studií na zvířatech naznačují, že ziprasidon může být substrátem P-glykoproteinu (P-gp). In vivo
relevance pro člověka není známa. Vzhledem k tomu, že ziprasidon je substrát CYP3A4 a indukce
CYP3A4 a P-gp je propojená, mohlo by souběžné podání s induktory CYP3A4 a P-gp, jako je
karbamazepin, rifampicin nebo třezalka tečkovaná, způsobit snížení plazmatických koncentrací
ziprasidonu.


Léčba karbamazepinem v dávce 200 mg 2x denně po dobu 21 dnů způsobovala snížení hladiny
ziprasidonu o přibližně 35%.

Antacida - opakované dávky antacid obsahujících aluminium a magnesium nebo cimetidin neměly
klinicky významný účinek na farmakokinetiku ziprasidonu u nasycených pacientů.

Serotonergní léčivé přípravky
Objevily se jednotlivé případy serotoninového syndromu, který se dočasně objevil při užívání
ziprasidonu v kombinaci s jinými serotonergními léčivými přípravky, jako jsou léky ze skupiny SSRI
(viz bod 4.8). Serotoninový syndrom je charakterizován zmateností, agitovaností, horečkou, pocením,
ataxií, hyperreflexií, myoklonem a průjmem.

Vazba na bílkoviny
Ziprasidon se silně váže na plazmatické proteiny. Vazba ziprasidonu na plazmatické proteiny in vitro
nebyla ovlivněna ani warfarinem ani propanololem, což jsou 2 léky silně se vázající na plazmatické
proteiny, ani ziprasidon neovlivňoval vazbu těchto léků v plazmě u člověka. Proto je potenciál lékových
interakcí se ziprasidonem z důvodu vytěsnění nepravděpodobný.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Studie reprodukční toxicity prokázaly nežádoucí účinky na reprodukční proces v dávkách spojených
s mateřskou toxicitou a/nebo sedací. Nebyl získán průkaz teratogenity (viz bod 5.3).

Těhotenství
Nebyly provedeny žádné studie u těhotných žen.

U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik (včetně
ziprasidonu), existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků z
vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání i v závažnosti. Byly hlášeny případy agitovanosti,
hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu potravy. Proto by
novorozenci měli být pečlivě monitorováni. Ziprasidon nemá být v těhotenství užíván, není-li to
nezbytné. Pokud je v probíhajícím těhotenství nutné přípravek vysadit, nesmí tak být učiněno náhle.

Kojení
Nebyly provedeny žádné adekvátní a dobře kontrolované studie u kojících žen. V ojedinělých případech
bylo zjištěno, že ziprasidon je detekovatelný v mateřském mléce. Pacientkám dostávajícím ziprasidon
se nedoporučuje kojit. Je-li léčba nezbytná, je třeba kojení ukončit.

Fertilita
Nebyly provedeny žádné adekvátní a dobře kontrolované studie u žen a mužů užívajících ziprasidon.

Antikoncepce − ženám ve fertilním věku, které užívají ziprasidon, se doporučuje, aby používaly
vhodnou metodu antikoncepce.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Ziprasidon může způsobovat ospalost a ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacienty, kteří mají
řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje, je nutno v tomto směru poučit.

4.8 Nežádoucí účinky

Perorálně podaný ziprasidon byl užit v klinických studiích s přibližně 6500 dospělými subjekty (viz bod
5.1). Nejčastějšími nežádoucími účinky ve studiích schizofrenie byly insomnie, somnolence, bolest
hlavy a agitovanost. Ve studiích bipolární afektivní poruchy byly nejčastějšími nežádoucími účinky
bolest hlavy a somnolence.


Tabulka obsahuje nežádoucí účinky vyplývající z kontrolovaných studií schizofrenie a bipolární
afektivní poruchy.

Všechny nežádoucí účinky jsou tříděny podle třídy a frekvence (velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až
<1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000) a
není známo (z dostupných údajů nelze určit)).

Níže uvedené nežádoucí účinky mohou být rovněž spojeny se základním onemocněním a/nebo současně
užívanými léky.
Třídy orgánových
systémů
Velmi časté
≥ Časté
≥ 1/100 až
 Méně časté
≥ 1/1 000 až
 Vzácné
≥ 1/10 000 až
 1/1 Není známo (z
dostupných údajů
nelze určit)

Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita Anafylaktická reakce
Infekce a infestace Rinitida
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Lymfopenie, zvýšený
počet eozinofilů

Endokrinní
poruchy
Hyperprolaktinemie
Poruchy
metabolismu a
výživy
Zvýšená chuť k
jídlu
Hypokalcemie
Psychiatrické
poruchy
Insomnie Mánie,
agitovanost,
úzkost, neklid
Panická ataka,
noční můry,
nervozita,
depresivní
syndrom, snížení
libida
Hypománie,
bradyfrenie,
anorgasmie, oploštění

Poruchy
nervového
systému
Somnolence,
bolest hlavy
Dystonie,
extrapyramidov
é poruchy,
parkinsonismus,
tardivní
diskineze,
diskineze,
hypertonie,
akatizie, třes,
závratě, sedace
Synkopa, záchvat
grand mal, ataxie,
akineze, syndrom
neklidných nohou,
porucha chůze,
slintání, parestezie,
hypestezie,
dysartrie, porucha
pozornosti,
hypersomnie,
letargie
Neuroleptický
maligní syndrom,
serotoninový
syndrom, pokles
obličejových svalů,
paréza

Poruchy oka Rozmazané
vidění, porucha
vidění
Okulogyrická krize,
fotofobie, suché
oko
Amblyopie, svědění
oka

Poruchy ucha a
labyrintu
Vertigo, tinitus,
bolest ucha

Srdeční poruchy Tachykardie Palpitace Torsade de pointes
Cévní poruchy Hypertenze Hypertenzní krize,
ortostatická
hypotenze,
hypotenze
Systolická
hypertenze,
diastolická
hypertenze, nestabilní
krevní tlak
Žilní embolizace
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Stažení hrdla,
dušnost,
orofaryngeální
bolest
Laryngospasmus,
škytavka


Gastrointestinální
poruchy
Zvracení,
průjem, nauzea,
zácpa,
hypersekrece
slin, sucho
v ústech,
dyspepsie
Dysfagie, gastritida,
gastroesofageální
reflux, břišní
dyskomfort,
porucha jazyka,
flatulence
Řídká stolice
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka Kopřivka,
makulopapulózní
vyrážka, alopecie
Léková reakce
s eozinofilií a
systémovými
příznaky (DRESS
syndrom), psoriáza,
angioedém, alergická
dermatitida, otok
obličeje, erytém,
papulózní vyrážka,
podráždění kůže

Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Svalová ztuhlost Tortikolis, svalové
spazmy, bolest
končetin,
muskuloskeletální
dyskomfort,
ztuhlost kloubů
Trismus
Poruchy ledvin a
močových cest
Močová
inkontinence,
dysurie
Močová retence,
enuréza

Stavy spojené s
těhotenstvím,
šestinedělím a
perinatálním
obdobím
Příznaky z vysazení u
novorozenců

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Sexuální
dysfunkce u
mužů
Galaktorea,
gynekomastie,
amenorea
Priapismus, zvýšená
erekce, erektilní
dysfunkce

Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Horečka,
bolest, astenie,
únava
Dyskomfort
v oblasti hrudníku,
žízeň
Pocit horka
Vyšetření Snížení tělesné
hmotnosti,
zvýšení tělesné
hmotnosti
Prodloužení QT na
EKG, změna testů
funkce jater
Zvýšení sérové
laktátdegydrogenázy



V krátkodobých a dlouhodobých studiích schizofrenie a bipolární afektivní poruchy se ziprasidonem
byla četnost tonicko-klonických záchvatů a hypotenze méně častá, objevovala se u méně než 1%
pacientů léčených ziprasidonem.

Ziprasidon způsoboval mírné až střední prodloužení QT intervalu, závislé na dávce (viz bod 5.1).
Ve studiích schizofrenie byl pozorován nárůst o 30-60 milisekund u 12,3% (976/7941) záznamů EKG
u pacientů užívajících ziprasidon a u 7,5% (73/975) EKG záznamů u pacientů užívajících placebo.
Prodloužení o více než 60 milisekund bylo pozorováno u 1,6% (128/7941) záznamů pacientů užívajících
ziprasidon a u 1,2% (12/975) záznamů pacientů užívajících placebo. Četnost prodloužení QTc nad milisekund byla 3 z celkového počtu 3266 (0,1%) pacientů léčených ziprasidonem a 1 z celkového počtu
538 (0,2%) pacientů užívajících placebo. Srovnatelné výsledky byly pozorovány ve studiích bipolární
afektivní poruchy.

V dlouhodobé udržovací léčbě ve studiích schizofrenie byly u pacientů léčených ziprasidonem občas
zvýšené hladiny prolaktinu, ale u většiny pacientů se vrátily na původní hodnotu bez nutnosti přerušení
léčby. Kromě toho byly velmi vzácné případné klinické projevy (např. gynekomastie a zvětšení prsů).


Pediatrická populace
V placebem kontrolovaných studiích s bipolární afektivní poruchou u pacientů ve věku 10-17 let byly
nejčastější nežádoucí účinky (hlášené s četností vyšší než 10 %) sedace, somnolence, bolest hlavy,
únava, nauzea, závrať, zvracení, snížená chuť k jídlu a extrapyramidové poruchy. V placebem
kontrolované studii se schizofrenií u pacientů ve věku 13-17 let byly nejčastější nežádoucí účinky
(hlášené s četností vyšší než 10 %) somnolence a extrapyramidové poruchy. Bezpečnostní profil
ziprasidonu u pediatrických pacientů byl obecně podobný profilu u dospělých. V pediatrických studiích
však byla pozorována vysoká četnost sedace a somnolence.

Ziprasidon byl v pediatrických studiích spojován s podobným lehkým až středně těžkým prodloužením
QT intervalu závislým na dávce, které bylo podobné jako u dospělé populace. Tonicko-klonické
záchvaty a hypotenze nebyly v placebem kontrolovaných pediatrických studiích s bipolární poruchou
hlášeny.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adrese:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Zkušenosti s léčbou předávkování ziprasidonem jsou omezené. Nejvyšší potvrzené jednorázové užití
ziprasidonu je 12800 mg. V tomto případě byly hlášeny extrapyramidové symptomy a QTc interval msec (bez srdečních následků). Obecně jsou nejčastěji hlášenými příznaky po předávkování
extrapyramidové symptomy, somnolence, třes a úzkost.

Možnost útlumu, záchvatů nebo dystonické reakce svalstva hlavy a krku po předávkování může vést
k riziku aspirace při vyvolaném zvracení. Je třeba okamžitě zahájit monitorování kardiovaskulárních
funkcí včetně kontinuálního EKG s cílem zjistit případné arytmie. Není známo žádné specifické
antidotum ziprasidonu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antipsychotika, indolové deriváty, ATC kód NO5AE
Ziprasidon vykazuje vysokou afinitu k dopaminovým receptorům typu 2 (D2) a podstatně vyšší afinitu
k serotoninovým receptorům typu 2A (5HT2A). 12 hodin po jednorázové dávce 40 mg byla blokáda
receptorů vyšší než 80% v případě serotoninu typu 2A a vyšší než 50% v případě D2, jak ukázala
pozitronová emisní tomografie (PET). Dochází i k interakcím mezi ziprasidonem a serotoninovými
receptory 5HT2C, 5HT1D a 5HT1A, kdy je afinita ziprasidonu k těmto místům stejná nebo vyšší než jeho
afinita k D2 receptoru. Ziprasidon má středně vysokou afinitu k látkám přepravujícím serotonin a
noradrenalin v neuronech. Ziprasidon vykazuje středně vysokou afinitu k histaminovým H(1) a alfa(1)
receptorům. Ziprasidon vykazuje zanedbatelnou afinitu k muskarinovým M(1) receptorům.

Ukázalo se, že ziprasidon je antagonistou obou receptorů – serotoninového typu 2A (5HT2A) i
dopaminového typu 2 (D2). Předpokládá se, že jeho antipsychotický účinek je částečně zprostředkován

touto kombinací antagonistických aktivit. Ziprasidon je také silným antagonistou receptorů 5HT2C a
5HT1D, silným agonistou receptoru 5HT1A a inhibuje neuronální zpětné vychytávání noradrenalinu a
serotoninu.

Další údaje o klinických studiích

Schizofrenie
Ve studii, trvající 52 týdnů, byl ziprasidon účinný v udržení klinického zlepšení během pokračovací
terapie u pacientů, kteří vykázali odpověď na počáteční léčbu: mezi skupinami pacientů užívajícími
ziprasidon se neobjevil jasný důkaz o vztahu mezi dávkou a odpovědí. V této studii, která zahrnovala
pacienty s pozitivními i negativními symptomy, byla účinnost ziprasidonu prokázána u pozitivních i
negativních symptomů.

Incidence přírůstku hmotnosti, jež je považován za nežádoucí účinek, byla v klinických studiích
schizofrenie kontrolovaných placebem, které trvaly 4-6 týdnů, nízká. Změny byly obdobné pro pacienty
léčené ziprasidonem i pro pacienty užívající placebo (u obou skupin činila 0,4%). V jednoleté klinické
studii kontrolované placebem byla pozorována průměrná ztráta tělesné hmotnosti 1-3 kg u pacientů
léčených ziprasidonem ve srovnání se ztrátou 3 kg u pacientů užívajících placebo.

Ve dvojitě zaslepené srovnávací studii schizofrenie byly měřeny metabolické parametry, včetně tělesné
hmotnosti a hladiny inzulínu na lačno, celkového cholesterolu a triglyceridů a indexu inzulínové
resistence (IR). U pacientů užívajících ziprasidon nebyly pozorovány významné změny od výchozích
hodnot u žádného z těchto parametrů.

Výsledky rozsáhlé poregistrační studie bezpečnosti
Cílem randomizované poregistrační studie s 18 239 pacienty trpícími schizofrenií, s navazujícím 1letým
obdobím sledování, bylo zjistit, zda účinek ziprasidonu na QT interval je spojen se zvýšeným rizikem
úmrtnosti (bez sebevražd). Tato studie, probíhající v podmínkách přirozené klinické praxe, neprokázala
rozdíl v četnosti celkové mortality (bez sebevražd) mezi léčbou ziprasidonem a olanzapinem (primární
cílový parametr). Tato studie rovněž neprokázala rozdíl v sekundárních cílových parametrech úmrtnosti
ze všech příčin, úmrtnosti v důsledku sebevraždy, úmrtnosti v důsledku náhlého úmrtí; avšak
nevýznamná, numericky vyšší četnost kardiovaskulární mortality byla pozorována ve skupině léčené
ziprasidonem. Statisticky významně vyšší četnost hospitalizace ze všech příčin byla také pozorována ve
skupině léčené ziprasidonem, především kvůli rozdílům v počtu psychiatrických hospitalizací.

Mánie při bipolární afektivní poruše
Účinnost ziprasidonu u dospělých s mánií byla zjišťována ve 2 dvojitě zaslepených studiích
kontrolovaných placebem, trvajících 3 týdny, které porovnávaly ziprasidon s placebem a v 1 dvojitě
zaslepené studii, trvající 12 týdnů, která porovnávala ziprasidon s haloperidolem a placebem. Tyto
studie zahrnovaly přibližně 850 pacientů a splňovaly kritéria DSM-IV pro bipolární afektivní poruchy I
s akutními manickými nebo smíšenými epizodami, s psychotickými projevy nebo bez nich. Výchozí
přítomnost psychotických poruch ve studiích byla 49,7 %, 34,7 % nebo 34,9 %. Účinnost byla
vyhodnocena za použití „Mania Rating Scale“ (MRS). Škála „Clinical Global Impression-Severity“
(CGI-S) byla v těchto studiích buď jednou z primárních, nebo sekundární proměnnou účinnosti. Při
léčbě ziprasidonem (40-80 mg 2x denně, průměrná denní dávka 120 mg) došlo ke statisticky
významnému zlepšení výsledků MRS i CGI-S při poslední návštěvě (3 týdnech) ve srovnání s placebem.
Ve 12týdenní studii léčba haloperidolem (průměrná denní dávka 16 mg) způsobila významně vyšší
snížení skóre MRS v porovnání se ziprasidonem (průměrná denní dávka 121 mg). Ziprasidon prokázal
srovnatelnou účinnost jako haloperidol, pokud jde o podíl pacientů s přetrvávající odpovědí na léčbu od
3. do 12. týdne.

Účinnost ziprasidonu v léčbě bipolární afektivní poruchy I u pediatrických pacientů (10-17 let) byla
hodnocena ve 4týdenní studii kontrolované placebem (n=237) s hospitalizovanými i ambulantními
pacienty, kteří splnili DSM-IV kritéria bipolární afektivní poruchy I s manickými nebo smíšenými
epizodami s psychotickými projevy nebo bez nich a měli výchozí Y-MRS skóre ≥ 17. Tato dvojitě

zaslepená, placebem kontrolovaná studie porovnávala flexibilně dávkovaný perorální ziprasidon (160 mg/den (40-80 mg 2x denně) rozdělený do 2 dávek u pacientů s hmotností ≥45 kg; 40-80 mg/den
(20-40 mg 2x denně) u pacientů s hmotností <45 kg) s placebem. Ziprasidon byl podáván jako
jednorázová dávka 20 mg první den, potom byl titrován během 1-2 týdnů ve 2denních dávkách až na
dávku 120-160 mg/den u pacientů s hmotností ≥45 kg nebo 60-80 mg/den u pacientů s hmotností
<45 kg. Bylo umožněno asymetrické dávkování s ranní dávkou o 20 mg nebo 40 mg nižší než večerní.
Ziprasidon byl lepší než placebo u změny celkového Y-MRS skóre ve 4. týdnu oproti výchozím
hodnotám. V této klinické studii byla průměrná podaná dávka 119 mg u pacientů s hmotností ≥45 kg a
69 mg u pacientů s hmotností <45 kg.
Neexistují dlouhodobé klinické studie u dospělých pacientů vyhodnocující účinnost ziprasidonu
v prevenci recidiv manických/depresivních symptomů.

Pediatrické studie

Mánie při bipolární afektivní poruše
Bezpečnost ziprasidonu byla hodnocena u 237 pediatrických pacientů (10-17 let), kteří se zúčastnili
klinické studie bipolární afektivní poruchy s více dávkami; celkem 31 pediatrických pacientů s bipolární
afektivní poruchou I dostávali perorální ziprasidon po dobu nejméně 180 dnů.

Ve 4týdenní studii s pediatrickými pacienty (10-17 let) s bipolární afektivní poruchou nebyly mezi
pacienty užívajícími ziprasidon a placebo zaznamenány rozdíly v průměrné změně tělesné hmotnosti,
glykémie nalačno, celkového cholesterolu, LDL cholesterolu nebo hladiny triglyceridů oproti výchozím
hodnotám.

Účinnost ziprasidonu v léčbě bipolární afektivní poruchy I byla hodnocena v postmarketingové studii
u pediatrických pacientů (n = 171 [populace k hodnocení bezpečnosti]; n = 168 [populace ITT]), kteří
splnili DSM-5 kritéria pro bipolární afektivní poruchu I (manická nebo smíšená) ve výchozím stavu.
Studie porovnávala flexibilně dávkovaný perorální ziprasidon (80–160 mg/den [40–80 mg 2x denně]
u pacientů s tělesnou hmotností ≥45 kg; 40–80 mg/den [20–40 mg 2x denně] u pacientů s tělesnou
hmotností <45 kg) s placebem po dobu 4 týdnů. Studie prokázala, že ziprasidon byl lepší než placebo
u změny celkového Y-MRS skóre ve 4. týdnu oproti výchozím hodnotám. Studie nepozorovala žádné
relevantní rozdíly mezi pacienty užívajícími ziprasidon a placebo v průměrné změně tělesné hmotnosti,
glykémie nalačno, celkového cholesterolu, LDL cholesterolu nebo hladiny triglyceridů oproti výchozím
hodnotám.

Neexistují dlouhodobé dvojitě zaslepené klinické studie vyhodnocující účinnost a toleranci ziprasidonu
u dětí a dospívajících.

Neexistují dlouhodobé klinické studie u pediatrických pacientů vyhodnocující účinnost ziprasidonu
v prevenci recidiv manických/depresivních symptomů.

Schizofrenie
Pediatrický program pro schizofrenii zahrnoval 6týdenní placebem kontrolovanou studii (A1281134)
následovanou prodlouženou 26týdenní otevřenou studii (A1281135), které měly za cíl sledovat
účinnost, bezpečnost a toleranci perorálně podávaného ziprasidonu (40-80 mg 2x denně s jídlem) a to
během dlouhodobého podávání dospívajícím pacientům ve věku 13 až 17 let (včetně) s diagnózou
schizofrenie. Pediatrická studie přípravku Zeldox při léčbě schizofrenie byla ukončena společností
Pfizer z důvodu nedostatečné účinnosti (viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce: Po perorálním podání opakovaných dávek ziprasidonu spolu s jídlem se vrcholové sérové
koncentrace typicky objevují 6-8 hodin po dávce. Absolutní biologická dostupnost dávky 20 mg je 60%
po jídle. Farmakokinetické studie prokázaly, že biologická dostupnost ziprasidonu je zvýšena až o
100%, je-li ziprasidon podáván s jídlem. Proto je doporučeno podávat ziprasidon s jídlem.


Distribuce: Distribuční objem je přibližně 1,1 l/kg. Ziprasidon se váže z více než 99% na plazmatické
bílkoviny v séru.

Biotransformace a eliminace: Střední terminální poločas ziprasidonu je přibližně 6,6 hodin po
perorálním podání. Rovnovážného stavu je dosaženo během 1-3 dnů. Střední clearance ziprasidonu
podaného nitrožilně je 5 ml/min/kg. Přibližně 20% podané dávky je vylučováno močí a cca 66% je
vylučováno stolicí.

Ziprasidon v případě terapeutického dávkovacího rozmezí 40-80 mg 2x denně u nasycených jedinců
vykazuje lineární kinetiku.

Po perorálním podání je ziprasidon extenzivně metabolizován a jen velmi malé množství je vylučováno
močí (1%) nebo stolicí (4%) v nezměněné podobě. Ziprasidon v nezměněné podobě představuje
zhruba 44% vstřebaného přípravku. Ziprasidon je vylučován 3 metabolickými cestami, z nichž se pak
v séru vyskytují jeho 4 hlavní metabolity: benzisothiazol piperazin (BITP) sulfoxid, BITP sulfon,
ziprasidon sulfoxid a S-methyl-dihydroziprasidon.

Ziprasidon je primárně metabolizován 2 cestami: redukcí a metylací za vzniku S-methyl-
dihydroziprasidonu, což představuje přibližně 2/3 metabolizmu a oxidativním metabolizmem, což
představuje zbývající 1/3. In vitro studie za použití lidských jaterních buněk naznačují, že S-methyl-
dihydroziprasidon vzniká ve dvou krocích. Z těchto studií vyplývá, že první krok je zprostředkován
primárně chemickou redukcí glutathionem a současně enzymatickou redukcí aldehydoxydázou.
Druhým krokem je metylace zprostředkovaná thiol-methyl-transferázou. In vitro studie naznačují, že
hlavním cytochromem P450 katalyzujícím oxidativní metabolizmus ziprasidonu je CYP3A4,
s potenciálním malým přispěním CYP1A2.

Ziprasidon, S-methyl-dihydroziprasidon a ziprasidon-sulfoxid vykazovaly během testování in vitro
společné vlastnosti, které mohou mít za následek prodloužení QTc intervalu. S-methyl-
dihydroziprasidon je většinou vylučován stolicí a je metabolizován katalyzací přes CYP3A4.
Ziprasidon-sulfoxid je vylučován ledvinami a sekundárně metabolizován katalyzací přes CYP3A4.

Zvláštní populace pacientů
Farmakokinetický skríning u pacientů neodhalil žádné významné farmakokinetické rozdíly mezi kuřáky
a nekuřáky.

Neexistují žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice ziprasidonu po perorálním podání mezi
mladými a staršími jedinci, muži nebo ženami. Farmakokinetika ziprasidonu u pediatrických pacientů
ve věku 10-17 let byla podobná té u dospělých, po korekci rozdílů v tělesné hmotnosti.

V souladu s poznatkem, že renální clearance přispívá pouze velmi málo k celkové clearance, nebylo
zaznamenáno progresívní zvýšení expozice ziprasidonu, byl-li podán pacientům s rozdílným stupněm
renálních funkcí. Expozice po perorální dávce 20 mg 2x denně po dobu 7 dnů byla u pacientů s mírným
(clearance kreatininu 30-60 ml/min), se středně závažným (clearance kreatininu 10-29 ml/min) až
závažným (vyžadujícím dialýzu) snížením funkce ledvin 146 %, 87 % resp. 75 % expozice u pacientů s
normální funkcí ledvin (>70 ml/min). Není známo, zda jsou zvýšeny sérové koncentrace u těchto
pacientů.

U mírné a středně těžké jaterní dysfunkce (Child-Pugh třída A nebo B) způsobené cirhózou byla sérová
koncentrace ziprasidonu po perorálním podání zvýšena o 30 % a terminální poločas byl o 2 hodiny delší
než u zdravých jedinců. Vliv poškození jater na sérové koncentrace metabolitů není znám.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti


Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a
hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. V reprodukčních
studiích ziprasidonu u potkanů a králíků nebyly získány žádné průkazy teratogenity. Nežádoucí účinky
na fertilitu a snížená hmotnost mláďat byly pozorovány při dávkách, které způsobovaly mateřskou
toxicitu (např. snížený přírůstek tělesné hmotnosti). Zvýšená perinatální mortalita a opožděný funkční
vývoj mláďat se objevily při mateřských plazmatických koncentracích extrapolovaných tak, aby byly
podobné maximálním koncentracím u člověka, užívajícího terapeutickou dávku.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky:
monohydrát laktosy, předbobtnalý kukuřičný škrob, magnesium-stearát

Pouzdro tobolky:
želatina, oxid titaničitý (E 171), natrium-lauryl-sulfát, indigokarmín (E 132 – pouze u tobolek 40 a mg)

Potiskový inkoust
šelak, bezvodý ethanol, isopropylalkohol, butanol, propylenglykol, čištěná voda, roztok amoniaku
30%, hydroxid draselný, černý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al (PVC)/Al (PA) blistr, krabička.
Velikost balení: 30 a 60 tvrdých tobolek
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Upjohn EESV, Rivium Westlaan 142, 2909 LD Capelle aan den IJssel, Nizozemsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Zeldox 40 mg: 68/172/00-C

Zeldox 60 mg: 68/173/00-C
Zeldox 80 mg: 68/174/00-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. 3. Datum posledního prodloužení registrace: 14. 3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

22. 10.