Zaxoran

Farmakoterapeutická skupina: léky používané při diabetu, kombinace perorálních antidiabetik,
ATC kód: A10BD
Přípravek Zaxoran kombinuje dva antidiabetické léčivé přípravky s komplementárními
mechanismy účinku s cílem zlepšit kontrolu glykemie u pacientů s diabetem typu 2:
monohydrát sitagliptin-hydrochloridu, což je inhibitor dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4), a
metformin-hydrochlorid, který patří do třídy biguanidů.

Sitagliptin
Mechanismus účinku
Monohydrát sitagliptin-hydrochloridu je perorálně aktivní, účinný a vysoce selektivní inhibitor
enzymu dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4), určený k léčbě diabetu typu 2. Inhibitory DPP-4 jsou
třídou léčiv, která působí prostřednictvím zvýšení koncentrace inkretinu. Inhibicí enzymu DPP-
sitagliptin zvyšuje hladiny dvou známých aktivních inkretinových hormonů, glukagonu
podobného peptidu-1(GLP-1) a na glukóze závislého inzulinotropního polypeptidu (glukose-
Stránka 11 z 21
dependent insulinotropic polypeptide, GIP). Inkretiny jsou součástí endogenního systému
podílejícího se na fyziologické regulaci glukózové homeostázy. Při normálních nebo zvýšených
koncentracích glukózy v krvi zvyšují GLP-1 a GIP syntézu inzulinu a jeho uvolňování z beta
buněk pankreatu. GLP-1 rovněž snižuje sekreci glukagonu z alfa buněk pankreatu, což vede ke
snížené tvorbě glukózy v játrech. Pokud jsou hladiny glukózy v krvi nízké, není uvolňování
inzulinu stimulováno a tvorba glukagonu není potlačena. Sitagliptin je účinným a vysoce
selektivním inhibitorem enzymu DPP-4, přičemž v terapeutických koncentracích neinhibuje
blízce příbuzné enzymy DPP-8 nebo DPP-9. Sitagliptin se chemickou strukturou a
farmakologickým účinkem liší od analogů GLP-1, inzulinu, derivátů sulfonylmočoviny nebo
meglitinidů, biguanidů, agonistů gama receptorů aktivovaných proliferátory peroxizomů
(PPAR), inhibitorů alfa-glukosidázy a analogů amylinu.

Ve dvoudenní studii u zdravých dobrovolníků sitagliptin samotný zvyšoval koncentrace
aktivního GLP-1, zatímco metformin samotný zvyšoval koncentrace aktivního a celkového
GLP-1 podobnou měrou. Současné podání sitagliptinu a metforminu mělo aditivní účinek na
koncentrace aktivního GLP-1. Sitagliptin, nikoli však metformin, zvyšoval koncentrace
aktivního GIP.

Klinická účinnost a bezpečnost
Celkově sitagliptin kompenzoval glykemii při užívání v monoterapii nebo při kombinované
léčbě.

V klinických hodnoceních sitagliptin v monoterapii lépe upravoval glykemii a významně
snižoval hladinu hemoglobinu A1c (HbA1c) a glukózy na lačno a po jídle. Snížení hladiny
glukózy v plazmě na lačno (fasting plasma glucose, FPG) bylo pozorováno po 3 týdnech, což
byl první čas, kdy bylo FPG měřeno. Pozorovaná incidence hypoglykemie u pacientů léčených
sitagliptinem byla podobná jako u placeba. Tělesná hmotnost se při léčbě sitagliptinem oproti
výchozím hodnotám nezvýšila. Byla pozorována zlepšení zástupných kritérií hodnocení funkce
beta buněk, včetně HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), poměru proinzulinu k
inzulinu a měření citlivosti beta buněk pomocí testu tolerance jídla s častým odebíráním vzorků
(frequently-sampled meal tolerance test).

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem
Ve 24týdenní, placebem kontrolované klinické studii s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
přidávání sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně ke stávající léčbě metforminem poskytl
sitagliptin v porovnání s placebem významná zlepšení glykemických parametrů. Změna tělesné
hmotnosti ve srovnání s výchozími hodnotami byla u pacientů léčených sitagliptinem i
placebem podobná. V této studii byla podobná incidence hypoglykemií hlášených u pacientů
léčených sitagliptinem nebo placebem.

Ve 24týdenní, placebem kontrolované faktoriální klinické studii zahajovací léčby vedlo
podávání sitagliptinu v dávce 50 mg dvakrát denně v kombinaci s metforminem (500 mg nebo
000 mg dvakrát denně) v porovnání s kteroukoli z monoterapií k významnému zlepšení
glykemických parametrů. Pokles tělesné hmotnosti u kombinace sitagliptinu a metforminu byl
podobný jako pokles u metforminu samotného nebo u placeba; u pacientů léčených
sitagliptinem samotným nedošlo ve srovnání s výchozími hodnotami k žádné změně. Incidence
hypoglykemie byla ve všech léčených skupinách podobná.

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a derivátem sulfonylmočoviny
Byla navržena 24týdenní placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a
bezpečnost sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného ke glimepiridu (samotnému nebo
v kombinaci s metforminem). Přidání sitagliptinu ke glimepiridu a metforminu vedlo k
významnému zlepšení glykemických parametrů. U pacientů léčených sitagliptinem došlo v
porovnání s pacienty léčenými placebem k mírnému přírůstku tělesné hmotnosti (+1,1 kg).
Stránka 12 z 21
Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a agonistou PPARγ
Byla navržena 26týdenní placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a
bezpečnost sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného ke kombinaci pioglitazonu a
metforminu. Přidání sitagliptinu k pioglitazonu a metforminu poskytlo významná zlepšení
glykemických parametrů. Změny výchozích hodnot tělesné hmotnosti byly u pacientů léčených
sitagliptinem v porovnání s pacienty léčenými placebem podobné. Incidence hypoglykemie
byla u pacientů léčených sitagliptinem nebo placebem rovněž podobná.

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a inzulinem
Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a
bezpečnost sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného k inzulinu (v ustálené dávce po dobu
nejméně 10 týdnů) s metforminem nebo bez něj (nejméně 1 500 mg). U pacientů užívajících
premixovaný inzulin byla průměrná denní dávka 70,9 U/den. U pacientů užívajících
nepremixovaný inzulin (střednědobě/dlouhodobě působící) byla průměrná dávka 44,3 U/den.
Data od 73 % pacientů, kteří rovněž užívali metformin, jsou uvedena v Tabulce 2. Přidání
sitagliptinu k inzulinu poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů. V žádné ze
skupin nedošlo k významné změně výchozích hodnot tělesné hmotnosti.

Tabulka 2: Výsledky HbA1c v placebem kontrolovaných studiích kombinované léčby
sitagliptinem a metforminem*



Studie
Střední
hodnota
výchozí
hodnoty
HbA1c
(%)

Střední změna
HbA1c (%) ve
srovnání s výchozí
hodnotou
Střední změna hodnoty
HbA1c (%), upravená podle
placeba (95% interval
spolehlivosti)
Sitagliptin 100 mg jednou
denně přidaný ke stávající
léčbě metforminem%
(N = 453)

8,
-
0,†

-0,7†,‡
(-0,8, -
0,5)
Sitagliptin 100 mg jednou
denně přidaný ke stávající
léčbě glimepiridem +
metforminem%
(N = 115)


8,

-
0,†

-0,9†,‡
(-1,1, -
0,7)
Sitagliptin 100 mg jednou
denně přidán ke stávající
léčbě pioglitazonem +
metforminem¶
(N = 152)


8,

-
1,†

-0,7†,‡
(-1,0, -
0,5)
Sitagliptin 100 mg jednou
denně přidán ke stávající
léčbě inzulinem +
metforminem %
(N = 223)

8,
-
0,§

-0,5§,‡
(-0,7, -
0,4)
Zahajovací léčba (dvakrát
denně) %: sitagliptin 50 mg
+ metformin 500 mg
(N = 183)

8,
-
1,†

-1,6†,‡
(-1,8, -
1,3)
Stránka 13 z 21
Zahajovací léčba (dvakrát
denně) %: sitagliptin 50 mg
+ metformin 1 000 mg
(N = 178)

8,
-
1,†

-2,1†,‡
(-2,3, -
1,8)
* Celá populace léčených pacientů (analýza podle původního léčebného záměru (intentiont-to-treat analysis)).
† Střední hodnoty získané metodou nejmenších čtverců upravené podle stavu předchozí antidiabetické léčby
a výchozí hodnoty.
‡ p < 0,001 v porovnání s placebem nebo placebem + kombinovanou léčbou.
% HbA1c (%) ve 24. týdnu.
¶ HbA1c (%) ve 26. týdnu.
§ Střední hodnota získaná metodou nejmenších čtverců upravená podle používání inzulinu při
Návštěvě 1 (premixovaný vs. nepremixovaný [střednědobě nebo dlouhodobě působící]), a výchozí
hodnota.

V 52týdenní studii porovnávající účinnost a bezpečnost přidání sitagliptinu v dávce 100 mg jednou
denně nebo glipizidu (derivát sulfonylmočoviny) u pacientů s nedostatečnou úpravou glykemie
při podávání metforminu v monoterapii snižoval sitagliptin HbA1c (v 52. týdnu byla střední
hodnota změny výchozích hodnot -0,7 %, přičemž výchozí hodnota HbA1c byla v obou
skupinách přibližně 7,5 % (DCCT)) podobně jako glipizid. Střední hodnota dávky glipizidu
používané v porovnávací skupině byla 10 mg za den, přičemž přibližně 40 % pacientů
vyžadovalo během studie dávku glipizidu  5 mg/den. Ve skupině léčené sitagliptinem však
léčbu v důsledku nedostatečného účinku ukončilo více pacientů než ve skupině léčené
glipizidem. Pacienti léčení sitagliptinem vykazovali významnou střední hodnotu poklesu tělesné
hmotnosti v porovnání s výchozí hodnotou (-1,5 kg) v porovnání s významným přírůstkem
tělesné hmotnosti u pacientů, kterým byl podáván glipizid (+1,1 kg). V této studii se u
sitagliptinu zlepšil poměr proinzulinu k inzulinu, což je marker účinnosti syntézy a uvolňování
inzulinu, a při léčbě glipizidem se zhoršil. Incidence hypoglykemie byla ve skupině léčené
sitagliptinem (4,9 %) významně nižší, než ve skupině léčené glipizidem (32,0 %).

Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie zahrnující 660 pacientů s cílem vyhodnotit
inzulin šetřící účinnost a bezpečnost sitagliptinu (100 mg jedenkrát denně) přidaného k inzulinu
glargin s metforminem (nejméně 1 500 mg) nebo bez něj v průběhu intenzifikace inzulinové
terapie. U pacientů užívajících metformin byla výchozí hodnota HbA1c 8,70 % a základní dávka
inzulinu byla 37 IU/den. Pacienti byli instruováni, aby titrovali svou dávku inzulinu glargin podle
hodnot glukózy nalačno získaných z vyšetření krve odebrané z prstu. U pacientů užívajících
metformin bylo ve 24. týdnu zvýšení denní dávky inzulinu o 19 IU/den u pacientů léčených
sitagliptinem a o 24 IU/den u pacientů léčených placebem. Snížení HbA1c u pacientů léčených
sitagliptinem, metforminem a inzulinem bylo -1,35 % v porovnání s -0,90 % u pacientů léčených
placebem, metforminem a inzulinem, což je rozdíl o -0,45 % [95% interval spolehlivosti: -0,62, -
0,29]. Incidence hypoglykemie byla 24,9 % u pacientů léčených sitagliptinem, metforminem a
inzulinem a 37,8 % u pacientů léčených placebem, metforminem a inzulinem. Rozdíl byl způsoben
především vyšším procentem pacientů ve skupině užívající placebo, kteří zaznamenali 3 a více
případů hypoglykemie (9,1 versus 19,8 %). Nebyl zjištěn žádný rozdíl ve výskytu závažné
hypoglykemie.

Metformin
Mechanismus účinku
Metformin je biguanid s antidiabetickými účinky, který snižuje jak bazální, tak postprandiální
hladinu glukózy v plazmě. Nestimuluje sekreci inzulinu, a tudíž nenavozuje hypoglykemii.

Metformin může působit prostřednictvím tří mechanismů:
- snížením tvorby glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy,
- ve svalech mírným zvýšením citlivosti vůči inzulinu, čímž zlepšuje vychytávání a
utilizaci glukózy na periferii,
- zpožděním absorpce glukózy ve střevě.
Stránka 14 z 21
Metformin působením na glykogensyntetázu stimuluje intracelulární syntézu glykogenu. Metformin
zvyšuje transportní kapacitu specifických typů membránových přenašečů glukózy (GLUT-a GLUT-4).

Klinická účinnost a bezpečnost
U lidí má metformin nezávisle na svém působení na glykemii výhodné účinky na lipidový
metabolismus. Tato skutečnost byla prokázána v terapeutických dávkách v kontrolovaných,
střednědobých nebo dlouhodobých klinických studiích: metformin snižuje hladinu celkového
cholesterolu, LDL-cholesterolu a triglyceridů.

Prospektivní randomizovaná studie (UKPDS) vedla ke stanovení dlouhodobých přínosů
intenzivní úpravy glykemie u diabetu typu 2. Analýza výsledků u pacientů s nadváhou léčených
metforminem poté, co selhala dietní opatření samotná, ukázala:
- významné snížení absolutního rizika diabetických komplikací u skupiny léčené
metforminem (29,8 příhod/1 000 paciento-roků) proti skupině léčené dietou
(43,3 příhod/1 000 paciento-roků), p = 0,0023 a proti skupinám léčeným derivátem
sulfonylmočoviny nebo inzulinem v monoterapii (40,1 příhod/1 000 paciento-roků), p = 0,- významné snížení absolutního rizika veškeré mortality související s diabetem:
metformin 7,5 příhod/1 000 paciento-roků, dieta samotná 12,7 příhod/1 000 paciento-
roků, p = 0,- významné snížení absolutního rizika celkové mortality: metformin 13,5 příhod/000 paciento-roků proti skupině léčené dietou samotnou 20,6 příhod/1 000 paciento-
roků, (p = 0,011) a proti skupinám léčeným derivátem sulfonylmočoviny nebo
inzulinem
v monoterapii 18,9 příhod/1 000 paciento-roků, (p = 0,021)
- významné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin
11 příhod/1 000 paciento-roků; dieta samotná 18 příhod/1 000 paciento-roků, (p = 0,01).

Studie TECOS byla randomizovaná studie, do níž bylo celkem zařazeno 14 671 pacientů s HbA1c
mezi 6,5 % a 8,0 % a s potvrzeným kardiovaskulárním onemocněním. Pacientům byl podáván
sitagliptin (7 332 pacientů) v dávce 100 mg denně (nebo 50 mg denně, pokud počáteční hodnota
eGFR byla ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m2) nebo placebo (7 339 pacientů) navíc k běžné léčbě se
zaměřením na standardní hladiny HbA1c a na kardiovaskulární rizikové faktory. Pacienti s eGFR
< 30 ml/min/1.73 m2 do studie nemohli být zařazeni. Populace zařazená do studie zahrnovala
004 pacientů ve věku ≥ 75 let a 3 324 pacientů s poruchou funkce ledvin
(eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).

V průběhu studie byl celkový odhadovaný průměrný rozdíl v HbA1c mezi skupinami se
sitagliptinem a placebem 0,29 % (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27), p < 0,001.

Primární složený kardiovaskulární cíl byl první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt
myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris.
Sekundární kardiovaskulární cíle zahrnovaly první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt
myokardu, nefatální cévní mozkovou příhodu; první výskyt jednotlivých složek primárního složeného
cíle; jakékoli úmrtí; hospitalizaci pro městnavé srdeční selhání.

Po mediánu následného sledování 3 roky sitagliptin přidaný k běžné léčbě nezvýšil ve srovnání
s běžnou léčbou bez sitagliptinu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu riziko závažných
kardiovaskulárních nežádoucích účinků nebo riziko hospitalizace kvůli srdečnímu selhání (Tabulka 3).


Tabulka 3: Výskyt příhod složeného kardiovaskulárního cíle a klíčových sekundárních cílů

Sitagliptin 100 mg Placebo Hazard
ratio
(95%
p-
hodnota†
Stránka 15 z 21
CI)


N (%)
Incidence na
paciento-
roků*


N (%)
Incidence na
100 paciento-
roků*

Analýza v populaci všech zařazených pacientů
Počet pacientů 7332 7339 0,98 < 0, (0,89 –
1,08)
Primární složený cíl
(Kardiovaskulární
úmrtí, nefatální infarkt
myokardu, nefatální
cévní mozková
příhoda nebo
(11,4)

4,(11,6)

4,hospitalizace
pro nestabilní anginu
pectoris)
Sekundární složený cíl
(Kardiovaskulární úmrtí,
nefatální infarkt
myokardu nebo nefatální
cévní
(10,2)

3,(10,2)

3,6 0,99 (0,89 –
1,10)

< 0,mozková příhoda)
Sekundární příhody

Kardiovaskulární úmrtí

(5,2)

1,
(5,0)

1,1,(0,89 –
1,19)

0,Každý infarkt myokardu
(fatální i nefatální)

(4,1)

1,
(4,3)

1,0,(0,81 –
1,11)

0,Každá cévní mozková
příhoda (fatální i
nefatální)

(2,4)

0,
(2,5)

0,0,(0,79 –
1,19)

0,Hospitalizace pro
nestabilní anginu pectoris

(1,6)

0,
(1,8)

0,0,(0,70 –
1,16)

0,Úmrtí z jakékoli příčiny

(7,5)

2,
(7,3)

2,1,(0,90 –
1,14)

0,Hospitalizace pro srdeční
selhání‡

(3,1)

1,
(3,1)

1,1,(0,83 –
1,20)

0,* Incidence na 100 paciento-roků je počítána: 100 × (celkový počet pacientů s ≥ 1 příhodou během určitého období
expozice na celkový počet paciento-roků následného sledování).
† Na základě Coxova modelu stratifikovaného po regionech. Pro složené cíle odpovídají p-hodnoty testu non-inferiority,
Stránka 16 z 21
který měl ukázat, že hazard ratio je nižší než 1,3. Pro všechny ostatní cíle odpovídá p-hodnota testu rozdílů v hazard ratio.
‡ Analýza hospitalizace pro srdeční selhání byla upravena pro anamnézu srdečního selhání při zahájení studie.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předkládat výsledky studií
provedených s přípravkem Zaxoran u všech podsouborů pediatrické populace s diabetem mellitus
2. typu (ohledně informací o pediatrickém použití viz bod 4.2).

Bezpečnost a účinnost přidání sitagliptinu u pediatrických pacientů ve věku od 10 do 17 let s diabetem
2. typu a nedostatečnou kontrolou glykémie při podávání metforminu s inzulinem nebo bez něj byla
hodnocena ve dvou studiích během 54 týdnů. Přidání sitagliptinu (podávaného jako
sitagliptin + metformin nebo sitagliptin+ metformin v lékové formě s prodlouženým uvolňováním
(XR)) bylo srovnáváno s přidáním placeba k metforminu nebo metforminu XR.

Zatímco při společné analýze těchto 2 studií byla prokázána superiorita při snížení HbA1c po týdnech pro podávání sitagliptinu + metforminu / sitagliptinu + metforminu XR v porovnání
s metforminem, výsledky z jednotlivých studií nebyly konzistentní. Kromě toho nebyla po 54 týdnech
pozorována vyšší účinnost podávání sitagliptinu + metforminu / sitagliptinu + metforminu XR
v porovnání s metforminem. Proto přípravek Zaxoran nemá být používán u pediatrických pacientů ve
věku od 10 do 17 let z důvodu nedostatečné účinnosti (ohledně informací o pediatrickém použití viz
bod 4.2).