ZAXORAN -

Stránka 1 z 21
Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zaxoran 50 mg/850 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje monohydrát sitagliptin-hydrochloridu odpovídající 50 mg sitagliptinu a mg metformin-hydrochloridu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Růžové, podlouhlé oválné potahované tablety s půlicí rýhou na jedné straně a "SA" na druhé
straně.

Průměr tablety: 19,5 ± 0,5 mm

Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné
dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

U dospělých pacientů s diabetem mellitem typu 2:

Přípravek Zaxoran je určen jako doplněk k dietním opatřením a cvičení s cílem zlepšit úpravu
glykemie u pacientů, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem kompenzován při podávání
maximální tolerované dávky samotného metforminu, nebo u pacientů, kteří jsou již kombinací
sitagliptinu a metforminu léčeni.

Přípravek Zaxoran je určen ke kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny (tj. trojkombinační léčbě) jako
doplněk k dietním opatřením a cvičení u pacientů, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem
kompenzován při podávání maximální tolerované dávky metforminu a derivátů sulfonylmočoviny.

Přípravek Zaxoran je určen k trojkombinační léčbě s agonistou receptoru aktivovaného
peroxizomovým proliferátorem gama (PPARγ) (např. thiazolidindionem) jako doplněk k dietním
opatřením a cvičení u pacientů, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem
kompenzován při podávání maximální tolerované dávky metforminu a agonisty PPARγ.

Přípravek Zaxoran je rovněž indikován jako dodatečná terapie k léčbě inzulinem (tj. trojkombinační
léčbě) jako doplněk k dietním opatřením a cvičení ke zlepšení kontroly glykemie u pacientů, pokud
stabilní dávka inzulinu a metforminu samotných neposkytuje odpovídající kontrolu glykemie.
Stránka 2 z 21

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dávkování antidiabetické léčby přípravkem Zaxoran je nutno individualizovat na základě
pacientova stávajícího režimu, účinnosti a snášenlivosti, přičemž se nesmí překročit maximální
doporučená denní dávka 100 mg sitagliptinu.

Dospělí s normální funkcí ledvin (GFR ≥ 90 ml/min)

Pacienti, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem kompenzován při podávání maximální
tolerované dávky metforminu v monoterapii
U pacientů, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem kompenzován při podávání samotného
metforminu, musí obvyklá zahajovací dávka obsahovat sitagliptin v množství 50 mg dvakrát denně
(celková denní dávka 100 mg) plus již užívanou dávku metforminu.

Pacienti přecházející z kombinované léčby sitagliptinem a metforminem
U pacientů přecházejících z kombinované léčby sitagliptinem a metforminem musí být léčba
přípravkem Zaxoran zahájena již užívanou dávkou sitagliptinu a metforminu.

Pacienti, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem kompenzován při podávání
dvojkombinační léčby s maximální tolerovanou dávkou metforminu a derivátu sulfonylmočoviny
Dávka musí obsahovat sitagliptin v množství 50 mg dvakrát denně (celková denní dávka mg) a dávku metforminu podobnou dávce již užívané. Pokud se přípravek Zaxoran užívá
v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny, může být nutné dávku derivátu sulfonylmočoviny
snížit, aby se snížilo riziko vzniku hypoglykemie (viz bod 4.4).

Pacienti, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem kompenzován při podávání dvojkombinační
léčby s maximální tolerovanou dávkou metforminu a agonisty PPARγ
Dávka musí obsahovat sitagliptin 50 mg dvakrát denně (celková denní dávka 100 mg) a dávku
metforminu podobnou dávce již užívané.

Pacienti, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem kompenzován při podávání
dvojkombinační léčby inzulinem a maximální tolerovanou dávkou metforminu
Dávka musí obsahovat sitagliptin v množství 50 mg dvakrát denně (celková denní dávka mg) a dávku metforminu podobnou dávce již užívané. Pokud se přípravek Zaxoran užívá v
kombinaci s inzulinem, může být ke snížení rizika hypoglykemie potřebná nižší dávka inzulinu (viz
bod 4.4).

K dosažení různých dávek metforminu je přípravek Zaxoran k dispozici v silách s 50 mg
sitagliptinu a 850 mg hydrochloridu metforminu nebo 1 000 mg hydrochloridu metforminu.

Všichni pacienti musí dále dodržovat svá doporučená dietní opatření s odpovídajícím
rozložením příjmu sacharidů během dne.

Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Není potřeba upravovat dávkování u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (rychlost
glomerulární filtrace [GFR] ≥ 60 ml/min). Rychlost glomerulární filtrace má být vyšetřena před
zahájením léčby přípravky s obsahem metforminu a následně minimálně každý rok. U pacientů se
zvýšeným rizikem další progrese poruchy funkce ledvin a u starších pacientů má být renální funkce
vyšetřována častěji, např. každých 3 - 6 měsíců.

Maximální denní dávka metforminu má být rozdělena nejlépe do 2 - 3 denních dávek. Před
zvážením léčby metforminem u pacientů s GFR < 60 ml/min mají být znovu vyhodnoceny faktory,
které mohou zvyšovat riziko laktátové acidózy (viz bod 4.4).

Pokud není k dispozici odpovídající síla přípravku Zaxoran, je třeba použít jednotlivé složky namísto
Stránka 3 z 21
fixní kombinace dávky.

GFR ml/min Metformin Sitagliptin
60-89 Maximální denní dávka je 3 000 mg.
V souvislosti se zhoršením funkce
ledvin může být zváženo snížení dávky.
Maximální denní dávka je 100 mg.
45-59 Maximální denní dávka je 2 000 mg.
Úvodní dávkou je nejvýše polovina
maximální dávky.
Maximální denní dávka je 100 mg.
30-44 Maximální denní dávka je 1 000 mg.
Úvodní dávkou je nejvýše polovina
maximální dávky.
Maximální denní dávka je 50 mg
< 30 Metformin je kontraindikován. Maximální denní dávka je 25 mg.

Porucha funkce jater
Přípravek Zaxoran nesmí užívat pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 5.2).

Starší pacienti
Jelikož metformin a sitagliptin se vylučují ledvinami, musí se přípravek Zaxoran používat s
rostoucím věkem opatrně. Monitorování renálních funkcí je nezbytné k usnadnění prevence
laktátové acidózy související s metforminem, zejména u starších pacientů (viz body 4.3 a 4.4).

Pediatrická populace

Přípravek Zaxoran nemá být používán u dětí a dospívajících ve věku od 10 do 17 let z důvodu
nedostatečné účinnosti. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2.
Přípravek Zaxoran nebyl hodnocen u pediatrických pacientů ve věku do 10 let.

Způsob podání
Přípravek Zaxoran je nutno podávat dvakrát denně spolu s jídlem, aby se omezily gastrointestinální
nežádoucí účinky související s metforminem.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Zaxoran je kontraindikován u pacientů:

- s hypersenzitivitou na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku
uvedenou v bodě 6.1 (viz body 4.4 a 4.8);
- s jakýmkoli typem akutní metabolické acidózy (jako je laktátová acidóza,
diabetická ketoacidóza);
- s diabetickým prekómatem;
- se závažným renálním selháním (GFR < 30 ml/min) (viz bod 4.4);
- s akutními stavy, které mohou narušit renální funkce, jako je:
- dehydratace,
- těžká infekce,
- šok,
- intravaskulární podání jodovaných kontrastních látek (viz bod 4.4);
- s akutním nebo chronickým onemocněním, které může způsobit tkáňovou hypoxii, jako je:
- srdeční nebo respirační selhání,
- čerstvý infarkt myokardu,
- šok;
- s poškozením jater;
- s akutní intoxikací alkoholem, alkoholismem;
- u kojících pacientek.
Stránka 4 z 21

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecně
Přípravek Zaxoran se nesmí podávat pacientům s diabetem 1. typu a nesmí se užívat k léčbě
diabetické ketoacidózy.

Akutní pankreatitida
Užívání inhibitorů DPP-4 je spojováno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. Pacienty je
nutno poučit o charakteristickém symptomu akutní pankreatitidy: přetrvávající, těžká bolest
břicha. Po vysazení sitagliptinu (s podpůrnou léčbou nebo bez ní) byl pozorován ústup
pankreatitidy, nicméně byly hlášeny velmi vzácné případy nekrotizující nebo hemoragické
pankreatitidy a/nebo úmrtí. V případě podezření na pankreatitidu se musí přípravek Zaxoran a
další potenciálně podezřelé léčivé přípravky vysadit; pokud je akutní pankreatitida potvrzena,
přípravek Zaxoran nesmí být znovu nasazen. U pacientů s pankreatitidou v anamnéze je nutno
postupovat opatrně.

Laktátová acidóza
Laktátová acidóza je velmi vzácná, ale vážná metabolická komplikace, která se nejčastěji vyskytuje
při akutním zhoršení renální funkce nebo při kardiorespiračním onemocnění či sepsi. K akumulaci
metforminu dochází při akutním zhoršení renální funkce; tím se pak zvyšuje riziko laktátové
acidózy.

V případě dehydratace (závažné zvracení, průjem, horečka nebo snížený příjem tekutin) má být
metformin dočasně vysazen a doporučuje se kontaktovat zdravotnického odborníka.

Podávání léčivých přípravků, které mohou akutně narušit renální funkci (jako jsou
antihypertenziva, diuretika a NSAID), má být u pacientů léčených metforminem zahajováno
s opatrností. Další rizikové faktory laktátové acidózy jsou nadměrné požívání alkoholu, jaterní
insuficience, nedostatečně kontrolovaný diabetes, ketóza, dlouhotrvající hladovění a jakékoli
stavy související s hypoxií, stejně jako souběžné užívání léčivých přípravků, které mohou
způsobit laktátovou acidózu (viz body 4.3 a 4.5).

Pacienti a/nebo pečovatelé mají být informováni o riziku laktátové acidózy. Laktátová
acidóza je charakterizována acidotickou dušností, bolestí břicha, svalovými křečemi, astenií
a hypotermií následovanou kómatem. V případě suspektních příznaků má pacient ukončit
užívání metforminu a vyhledat okamžitě lékařskou pomoc. Diagnostické laboratorní nálezy
zahrnují snížené pH krve (< 7,35), zvýšenou plazmatickou hladinu laktátu (> 5 mmol/l)
a zvýšenou aniontovou mezeru a poměr laktát/pyruvát.

Renální funkce
Rychlost glomerulární filtrace má být vyšetřena před zahájením léčby a následně v pravidelných
intervalech (viz bod 4.2). Zaxoran je kontraindikován u pacientů s GFR < 30 ml/min a má být
dočasně vysazen při výskytu stavů, které mění renální funkci (viz bod 4.3).

Hypoglykemie
Pacienti léčení přípravkem Zaxoran v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny nebo inzulinem
mohou být ohroženi hypoglykemií. Snížení dávky derivátu sulfonylmočoviny nebo inzulinu může
tedy být nezbytné.

Hypersenzitivní reakce
Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených sitagliptinem hlášeny závažné
hypersenzitivní reakce. Tyto reakce zahrnují anafylaxi, angioedém a exfoliativní kožní stavy,
včetně Stevens-Johnsonova syndromu. K nástupu těchto reakcí došlo během prvních 3 měsíců
po zahájení léčby sitagliptinem, přičemž některá hlášení se objevila po první dávce. V případě
podezření na hypersenzitivní reakci je nutno přípravek Zaxoran vysadit, vyhodnotit další
potenciální příčiny příhody a nasadit alternativní léčbu diabetu (viz bod 4.8).
Stránka 5 z 21
Bulózní pemfigoid
Po uvedení na trh byl u pacientů užívajících inhibitory DPP-4 včetně sitagliptinu hlášen bulózní
pemfigoid. Jestliže je podezření na bulózní pemfigoid, přípravek Zaxoran se má vysadit.

Chirurgický zákrok
Podávání přípravku Zaxoran musí být ukončeno během operace v celkové, spinální nebo
epidurální anestézii. Léčba může být znovu zahájena nejdříve 48 hodin po operaci nebo
obnovení perorální výživy a za předpokladu, že renální funkce byla znovu vyhodnocena a bylo
zjištěno, že je stabilní.

Podání jodovaných kontrastních látek
Intravaskulární podání jódových kontrastních látek může vést k nefropatii indukované kontrastní
látkou s následnou akumulací metforminu a zvýšeným rizikem laktátové acidózy. Přípravek
Zaxoran má být vysazen před nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření a jeho podávání
nesmí být znovu zahájeno nejméně 48 hodin po provedení vyšetření za předpokladu, že byla
znovu vyhodnocena renální funkce a bylo zjištěno, že je stabilní (viz body 4.3 a 4.5).

Změna klinického stavu pacientů s doposud kompenzovaným diabetem typu Pacient s diabetem typu 2, dosud dobře kompenzovaným při podávání přípravku Zaxoran, u
kterého se objeví abnormální laboratorní nález nebo klinická nemoc (zvláště vágní a špatně
definovaná nemoc), musí být ihned vyšetřen na známky ketoacidózy nebo laktátové acidózy.
Vyšetření musí zahrnovat vyšetření hladin sérových elektrolytů a ketonů, krevní glukózy, a
pokud je to indikováno, pH krve, hladin laktátu, pyruvátu a metforminu. Pokud se vyvine
acidóza v jakékoli formě, musí být léčba ihned vysazena a musí být přijata další vhodná
nápravná opatření.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že
je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné podávání opakovaných dávek sitagliptinu (50 mg dvakrát denně) a metforminu (1 mg dvakrát denně) pacientům s diabetem typu 2 významnou měrou neovlivnilo farmakokinetiku
sitagliptinu ani metforminu.

Farmakokinetické studie lékových interakcí s přípravkem Zaxoran nebyly provedeny; takovéto
studie však byly provedeny s jednotlivými léčivými látkami, sitagliptinem a metforminem.
Souběžné použití se nedoporučuje
Alkohol
Intoxikace alkoholem je spojená se zvýšeným rizikem laktátové acidózy, zvláště v případech
hladovění nebo při malnutrici nebo poruše funkce jater.

Jódové kontrastní látky
Přípravek Zaxoran musí být vysazen před nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření a jeho
podávání nesmí být znovu zahájeno nejméně 48 hodin po provedení vyšetření za předpokladu,
že byla znovu vyhodnocena renální funkce a bylo zjištěno, že je stabilní (viz body 4.3 a 4.4).

Kombinace vyžadující opatrnost při užití
Některé léčivé přípravky mohou nepříznivě ovlivnit renální funkci, což může zvýšit riziko
laktátové acidózy; jsou to např. NSAID, včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy (COX)
II, ACE inhibitory, antagonisté receptorů pro angiotenzin II a diuretika, zvláště kličková. Při
zahájení nebo užívání takových přípravků v kombinaci s metforminem je nutné pečlivé
Stránka 6 z 21
monitorování renální funkce.

Současné používání léků, které interferují se společnými renálními tubulárními transportními
systémy, které se podílí na renální eliminaci metforminu (např. transportér organických kationtů
[OCT2] / inhibitory vícelékové a toxické extruze [MATE] jako ranolazin, vandetanib,
dolutegravir a cimetidin), může zvyšovat systémovou expozici metforminu a riziko laktátové
acidózy. Zvažte přínosy a rizika současného používání. Při současném podávání těchto přípravků
je nutno zvážit pečlivé monitorování glykemie, úpravu dávky v doporučeném dávkovém rozmezí
a změnu léčby diabetu.

Glukokortikoidy (podávané systémově nebo lokálně), beta-2-agonisté a diuretika mají vlastní
hyperglykemickou aktivitu. Pacienta je nutno informovat, přičemž monitorování krevní glukózy
musí být prováděno častěji, zejména na začátku léčby takovými léčivými přípravky. V případě
potřeby musí být dávka antidiabetického léčivého přípravku během léčby dalším léčivým
přípravkem a po jeho vysazení upravena.

ACE inhibitory mohou snižovat hladiny glukózy v krvi. V případě potřeby musí být dávka
antidiabetického léčivého přípravku během léčby dalším léčivým přípravkem a po jeho vysazení
upravena.

Vliv jiných léčivých přípravků na sitagliptin
Dále popsané in vitro a klinické údaje naznačují, že riziko klinicky významných
interakcí při současném podávání jiných léčivých přípravků je nízké.

Studie in vitro ukázaly, že primární odpovědnost enzymů za omezený metabolismus sitagliptinu má
CYP3A4 za přispění CYP2C8. U pacientů s normální funkcí ledvin hraje metabolismus, včetně
cesty CYP3A4, v clearance sitagliptinu pouze malou roli. Metabolismus může hrát důležitější roli
v eliminaci sitagliptinu při těžké poruše funkce ledvin nebo při terminálním stádiu onemocnění
ledvin (ESRD). Z tohoto důvodu je možné, že silné inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol,
itrakonazol, ritonavir, klarithromycin) by mohly změnit farmakokinetiku sitagliptinu u pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin nebo ESRD. Účinky silných inhibitorů CYP3A4 při poruše
funkce ledvin nebyly v klinické studii hodnoceny.

Studie transportu in vitro ukázaly, že sitagliptin je substrátem p-glykoproteinu a transportéru
organických aniontů 3 (OAT3). Transport sitagliptinu zprostředkovaný OAT3 byl in vitro
inhibován probenecidem, avšak riziko klinicky významných interakcí je považováno za nízké.
Souběžné podávání inhibitorů OAT3 nebylo in vivo hodnoceno.

Cyklosporin: Byla provedena studie s cílem posoudit účinek cyklosporinu, který je silným
inhibitorem P-glykoproteinu, na farmakokinetiku sitagliptinu. Současné perorální podání jediné
100mg dávky sitagliptinu a jediné 600mg perorální dávky cyklosporinu zvýšilo hodnotu AUC
sitagliptinu přibližně o 29 % a Cmax sitagliptinu přibližně o 68 %. Tyto změny ve farmakokinetice
sitagliptinu nebyly považovány za klinicky významné. Nedošlo k významné změně renální
clearance sitagliptinu. Proto se ani u jiných inhibitorů P-glykoproteinu nepředpokládají
významné interakce.

Vliv sitagliptinu na jiná léčiva
Digoxin: Sitagliptin měl na plazmatické koncentrace digoxinu malý vliv. Při podávání digoxinu
v dávce 0,25 mg současně se 100 mg sitagliptinu denně po dobu 10 dní se hodnota AUC digoxinu
v plazmě zvýšila v průměru o 11 % a hodnota Cmax v plazmě v průměru o 18 %. Žádná úprava
dávky digoxinu se nedoporučuje. Přesto pacienti s rizikem toxicity digoxinu musí být sledováni
v případě, že se sitagliptin a digoxin podávají současně.

Údaje in vitro naznačují, že sitagliptin neinhibuje ani neindukuje isoenzymy CYP450. V
klinických studiích neměnil sitagliptin významným způsobem farmakokinetiku metforminu,
glibenklamidu, simvastatinu, rosiglitazonu, warfarinu, ani perorální antikoncepce, čímž byly in
vivo podány důkazy nízké tendence k vyvolávání interakcí se substráty CYP3A4, CYP2C8,
Stránka 7 z 21
CYP2C9 a s organickým kationtovým transportérem (organic cationic transporter, OCT).
Sitagliptin může být mírným inhibitorem p-glykoproteinu in vivo.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Adekvátní údaje o podávání sitagliptinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu při vysokých dávkách sitagliptinu (viz bod 5.3).

Omezené množství údajů naznačuje, že užívání metforminu u těhotných žen není spojeno
se zvýšeným rizikem vrozených malformací. Studie na zvířatech s metforminem nenaznačují
škodlivé účinky na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj
(viz také bod 5.3).

Přípravek Zaxoran se během těhotenství nemá užívat. Pokud pacientka hodlá otěhotnět nebo pokud
otěhotní, léčba má být co nejdříve ukončena a pacientka převedena na léčbu inzulinem.

Kojení
S kombinovanými léčivými látkami tohoto léčivého přípravku nebyly na kojících zvířatech
provedeny žádné studie. Ve studiích provedených s jednotlivými léčivými látkami byly jak
sitagliptin, tak metformin vylučovány do mléka kojících potkanů. Metformin je vylučován v
malém množství do lidského mléka. Není známo, zda se sitagliptin vylučuje do lidského mléka.
Přípravek Zaxoran tudíž kojící ženy nesmí užívat (viz bod 4.3).

Fertilita
Údaje získané na zvířatech nenaznačují, že by léčba sitagliptinem měla vliv na mužskou či ženskou
fertilitu. Údaje získané u lidí nejsou k dispozici.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Zaxoran nemá žádný nebo má jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat
stroje. Při řízení dopravních prostředků nebo používání strojů je však nutno vzít v potaz, že u
sitagliptinu byly hlášeny závrať a somnolence.

Navíc musí být pacienti upozorněni na riziko hypoglykemie při užívání přípravku
Zaxoran v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny nebo inzulinem.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
S přípravkem Zaxoran tablety nebyla provedena žádná terapeutická klinická hodnocení,
bioekvivalence přípravku Zaxoran se současně podávaným sitagliptinem a metforminem však
byla prokázána (viz bod 5.2). Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky včetně pankreatitidy
a hypersenzitivních reakcí. V kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny (13,8 %) a inzulinem
(10,9 %) byla hlášena hypoglykemie.

Sitagliptin a metformin
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky jsou dále uvedeny za použití terminologie MedDRA podle třídy orgánových
systémů a absolutní četnosti (Tabulka 1). Četnosti jsou definovány následovně: velmi časté (≥
1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až <
1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Stránka 8 z 21
Tabulka 1: Četnost nežádoucích účinků zjištěná v placebem kontrolovaných klinických
studiích se sitagliptinem a metforminem samotnými a po uvedení přípravku na trh

Nežádoucí účinek Četnost nežádoucího
účinku

Poruchy krve a lymfatického systému
trombocytopenie Vzácné

Poruchy imunitního systému
hypersenzitivní reakce včetně anafylaktických
reakcí*,†
Četnost není známa

Poruchy metabolismu a výživy
hypoglykemie† Časté

Poruchy nervového systému
somnolence Méně časté

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
intersticiální plicní nemoc* Četnost není známa

Gastrointestinální poruchy
průjem Méně časté
nauzea Časté
flatulence Časté
zácpa Méně časté
bolest v horní části břicha Méně časté
zvracení Časté
akutní pankreatitida*,†,‡ Četnost není známa
fatální a nefatální hemoragická a nekrotizující
pankreatitida*,†
Četnost není známa

Poruchy kůže a podkožní tkáně
pruritus* Méně časté
angioedém*,† Četnost není známa
vyrážka*,† Četnost není známa
urtikarie*,† Četnost není známa
kožní vaskulitida*,† Četnost není známa
exfoliativní kožní stavy včetně Stevens-
Johnsonova syndromu*,† Četnost není známa
bulózní pemfigoid* Četnost není známa

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové
tkáně

artralgie* Četnost není známa
myalgie* Četnost není známa
bolest končetin* Četnost není známa
bolest zad* Četnost není známa
artropatie* Četnost není známa

Poruchy ledvin a močových cest
Stránka 9 z 21
porucha funkce ledvin* Četnost není známa
akutní selhání ledvin* Četnost není známa
* Nežádoucí účinky byly zaznamenány po uvedení na trh.
† Viz bod 4.4.
‡ Viz níže Kardiovaskulární bezpečnostní studie TECOS

Popis vybraných nežádoucích účinků
Některé nežádoucí účinky byly pozorovány častěji ve studiích kombinovaného použití sitagliptinu
a metforminu s jinými antidiabetickými léčivými přípravky, než ve studiích se sitagliptinem
a metforminem samotným. Tyto nežádoucí účinky zahrnovaly hypoglykemii (četnost velmi častá
v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny nebo inzulinem), zácpu (časté v kombinaci s
deriváty sulfonylmočoviny), periferní edém (časté v kombinaci s pioglitazonem) a bolest
hlavy a sucho v ústech (méně časté v kombinaci s inzulinem).

Sitagliptin
Ve studiích sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně v monoterapii v porovnání s placebem byly
hlášenými nežádoucími účinky bolest hlavy, hypoglykemie, zácpa a závrať.

Z těchto pacientů zahrnovaly nežádoucí příhody bez ohledu na příčinnou souvislost s léčivým
přípravkem vyskytující se alespoň u 5 % infekce horních cest dýchacích a nazofaryngitidu.
Kromě toho byla s četností méně časté hlášena osteoartritida a bolest končetin (o > 0,5 % vyšší
pacientů užívajících sitagliptin, než v kontrolní skupině).

Metformin
V klinických studiích a po uvedení přípravku na trh byly velmi často hlášeny
gastrointestinální symptomy. Gastrointestinální symptomy jako nauzea, zvracení, průjem,
bolest břicha a ztráta chuti k jídlu se objevují častěji v průběhu zahájení terapie a ve většině
případů spontánně vymizí. Další nežádoucí účinky spojené s metforminem zahrnují kovovou
chuť (časté), laktátovou acidózu, poruchy funkce jater, hepatitidu, urtikarii, erytém a pruritus
(velmi vzácné). Dlouhodobá léčba metforminem byla spojována se snížením absorpce
vitamínu B12, což může vést velmi vzácně v klinicky signifikantní nedostatek vitamínu B(např. megaloblastickou anemii). Kategorie četnosti jsou založeny na informacích dostupných
v EU v Souhrnech údajů o přípravku pro metformin.

Pediatrická populace

V klinických studiích s přípravkem Zaxoran u pediatrických pacientů s diabetem mellitem 2. typu
ve věku od 10 do 17 let byl profil nežádoucích účinků obecně srovnatelný s profilem pozorovaným
u dospělých. U pediatrických pacientů s nebo bez základní léčby inzulinem byl sitagliptin spojován
se zvýšeným rizikem hypoglykémie.

Kardiovaskulární bezpečnostní studie TECOS
Studie hodnotící výskyt kardiovaskulárních příhod při léčbě sitagliptinem (TECOS) zahrnovala
v populaci všech zařazených subjektů 7 332 pacientů léčených sitagliptinem v dávce 100 mg denně
(nebo 50 mg denně, pokud počáteční hodnota eGFR byla ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m2)
a 7 339 pacientů léčených placebem. V obou skupinách byla léčba přidána k běžné léčbě se
zaměřením na standardní hladiny HbA1c a na kardiovaskulární rizikové faktory. Celková incidence
závažných nežádoucích účinků byla u pacientů se sitagliptinem podobná jako u pacientů s
placebem.

V populaci všech zařazených pacientů byla mezi pacienty, kteří při zahájení studie používali
inzulin a/nebo derivát sulfonylmočoviny, incidence závažné hypoglykemie 2,7 % u pacientů se
sitagliptinem a 2,5 % u pacientů s placebem. Mezi pacienty, kteří při zahájení studie
nepoužívali inzulin a/nebo derivát sulfonylmočoviny, byla incidence závažné hypoglykemie
1,0 % u pacientů se sitagliptinem a 0,7 % u pacientů s placebem. Incidence případů
pankreatitidy potvrzených posouzením byla 0,3 % u pacientů se sitagliptinem a 0,2 % u
pacientů s placebem.
Stránka 10 z 21
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48 41 Praha
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

V kontrolovaných klinických studiích se zdravými dobrovolníky byly podávány jednorázové
dávky až 800 mg sitagliptinu. V jedné studii se sitagliptinem v dávce 800 mg bylo pozorováno
minimální zvýšení QTc, které nebylo považováno za klinicky významné. S dávkami nad 800 mg
nejsou z klinických studií žádné zkušenosti. Ve studiích fáze I s opakovanými dávkami nebyly u
sitagliptinu v dávkách do 600 mg za den podávaných po dobu až 10 dní a v dávkách 400 mg za
den podávaných po dobu až 28 dní pozorovány žádné na dávce závislé nežádoucí účinky.

Velké předávkování metforminem (nebo koexistující rizika laktátové acidózy) může vést
k laktátové acidóze, což je akutní stav, který musí být léčen v nemocnici. Nejúčinnější metodou je
odstranění laktátu a metforminu hemodialýzou.

V klinických studiích se během 3 až 4hodinové dialýzy z organismu odstranilo přibližně 13,5 %
dávky. Pokud je to z klinického hlediska vhodné, lze uvažovat o delší dialýze. Není známo, zda
lze sitagliptin dialyzovat peritoneální dialýzou.

V případě předávkování je vhodné použít obvyklých podpůrných opatření, např.
odstranit nevstřebanou látku z trávicího ústrojí, zahájit klinické monitorování (včetně
natočení elektrokardiogramu) a v případě potřeby zavést podpůrnou léčbu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léky používané při diabetu, kombinace perorálních antidiabetik,
ATC kód: A10BD
Přípravek Zaxoran kombinuje dva antidiabetické léčivé přípravky s komplementárními
mechanismy účinku s cílem zlepšit kontrolu glykemie u pacientů s diabetem typu 2:
monohydrát sitagliptin-hydrochloridu, což je inhibitor dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4), a
metformin-hydrochlorid, který patří do třídy biguanidů.

Sitagliptin
Mechanismus účinku
Monohydrát sitagliptin-hydrochloridu je perorálně aktivní, účinný a vysoce selektivní inhibitor
enzymu dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4), určený k léčbě diabetu typu 2. Inhibitory DPP-4 jsou
třídou léčiv, která působí prostřednictvím zvýšení koncentrace inkretinu. Inhibicí enzymu DPP-
sitagliptin zvyšuje hladiny dvou známých aktivních inkretinových hormonů, glukagonu
podobného peptidu-1(GLP-1) a na glukóze závislého inzulinotropního polypeptidu (glukose-
Stránka 11 z 21
dependent insulinotropic polypeptide, GIP). Inkretiny jsou součástí endogenního systému
podílejícího se na fyziologické regulaci glukózové homeostázy. Při normálních nebo zvýšených
koncentracích glukózy v krvi zvyšují GLP-1 a GIP syntézu inzulinu a jeho uvolňování z beta
buněk pankreatu. GLP-1 rovněž snižuje sekreci glukagonu z alfa buněk pankreatu, což vede ke
snížené tvorbě glukózy v játrech. Pokud jsou hladiny glukózy v krvi nízké, není uvolňování
inzulinu stimulováno a tvorba glukagonu není potlačena. Sitagliptin je účinným a vysoce
selektivním inhibitorem enzymu DPP-4, přičemž v terapeutických koncentracích neinhibuje
blízce příbuzné enzymy DPP-8 nebo DPP-9. Sitagliptin se chemickou strukturou a
farmakologickým účinkem liší od analogů GLP-1, inzulinu, derivátů sulfonylmočoviny nebo
meglitinidů, biguanidů, agonistů gama receptorů aktivovaných proliferátory peroxizomů
(PPAR), inhibitorů alfa-glukosidázy a analogů amylinu.

Ve dvoudenní studii u zdravých dobrovolníků sitagliptin samotný zvyšoval koncentrace
aktivního GLP-1, zatímco metformin samotný zvyšoval koncentrace aktivního a celkového
GLP-1 podobnou měrou. Současné podání sitagliptinu a metforminu mělo aditivní účinek na
koncentrace aktivního GLP-1. Sitagliptin, nikoli však metformin, zvyšoval koncentrace
aktivního GIP.

Klinická účinnost a bezpečnost
Celkově sitagliptin kompenzoval glykemii při užívání v monoterapii nebo při kombinované
léčbě.

V klinických hodnoceních sitagliptin v monoterapii lépe upravoval glykemii a významně
snižoval hladinu hemoglobinu A1c (HbA1c) a glukózy na lačno a po jídle. Snížení hladiny
glukózy v plazmě na lačno (fasting plasma glucose, FPG) bylo pozorováno po 3 týdnech, což
byl první čas, kdy bylo FPG měřeno. Pozorovaná incidence hypoglykemie u pacientů léčených
sitagliptinem byla podobná jako u placeba. Tělesná hmotnost se při léčbě sitagliptinem oproti
výchozím hodnotám nezvýšila. Byla pozorována zlepšení zástupných kritérií hodnocení funkce
beta buněk, včetně HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), poměru proinzulinu k
inzulinu a měření citlivosti beta buněk pomocí testu tolerance jídla s častým odebíráním vzorků
(frequently-sampled meal tolerance test).

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem
Ve 24týdenní, placebem kontrolované klinické studii s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
přidávání sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně ke stávající léčbě metforminem poskytl
sitagliptin v porovnání s placebem významná zlepšení glykemických parametrů. Změna tělesné
hmotnosti ve srovnání s výchozími hodnotami byla u pacientů léčených sitagliptinem i
placebem podobná. V této studii byla podobná incidence hypoglykemií hlášených u pacientů
léčených sitagliptinem nebo placebem.

Ve 24týdenní, placebem kontrolované faktoriální klinické studii zahajovací léčby vedlo
podávání sitagliptinu v dávce 50 mg dvakrát denně v kombinaci s metforminem (500 mg nebo
000 mg dvakrát denně) v porovnání s kteroukoli z monoterapií k významnému zlepšení
glykemických parametrů. Pokles tělesné hmotnosti u kombinace sitagliptinu a metforminu byl
podobný jako pokles u metforminu samotného nebo u placeba; u pacientů léčených
sitagliptinem samotným nedošlo ve srovnání s výchozími hodnotami k žádné změně. Incidence
hypoglykemie byla ve všech léčených skupinách podobná.

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a derivátem sulfonylmočoviny
Byla navržena 24týdenní placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a
bezpečnost sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného ke glimepiridu (samotnému nebo
v kombinaci s metforminem). Přidání sitagliptinu ke glimepiridu a metforminu vedlo k
významnému zlepšení glykemických parametrů. U pacientů léčených sitagliptinem došlo v
porovnání s pacienty léčenými placebem k mírnému přírůstku tělesné hmotnosti (+1,1 kg).
Stránka 12 z 21
Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a agonistou PPARγ
Byla navržena 26týdenní placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a
bezpečnost sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného ke kombinaci pioglitazonu a
metforminu. Přidání sitagliptinu k pioglitazonu a metforminu poskytlo významná zlepšení
glykemických parametrů. Změny výchozích hodnot tělesné hmotnosti byly u pacientů léčených
sitagliptinem v porovnání s pacienty léčenými placebem podobné. Incidence hypoglykemie
byla u pacientů léčených sitagliptinem nebo placebem rovněž podobná.

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a inzulinem
Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a
bezpečnost sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného k inzulinu (v ustálené dávce po dobu
nejméně 10 týdnů) s metforminem nebo bez něj (nejméně 1 500 mg). U pacientů užívajících
premixovaný inzulin byla průměrná denní dávka 70,9 U/den. U pacientů užívajících
nepremixovaný inzulin (střednědobě/dlouhodobě působící) byla průměrná dávka 44,3 U/den.
Data od 73 % pacientů, kteří rovněž užívali metformin, jsou uvedena v Tabulce 2. Přidání
sitagliptinu k inzulinu poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů. V žádné ze
skupin nedošlo k významné změně výchozích hodnot tělesné hmotnosti.

Tabulka 2: Výsledky HbA1c v placebem kontrolovaných studiích kombinované léčby
sitagliptinem a metforminem*



Studie
Střední
hodnota
výchozí
hodnoty
HbA1c
(%)

Střední změna
HbA1c (%) ve
srovnání s výchozí
hodnotou
Střední změna hodnoty
HbA1c (%), upravená podle
placeba (95% interval
spolehlivosti)
Sitagliptin 100 mg jednou
denně přidaný ke stávající
léčbě metforminem%
(N = 453)

8,
-
0,†

-0,7†,‡
(-0,8, -
0,5)
Sitagliptin 100 mg jednou
denně přidaný ke stávající
léčbě glimepiridem +
metforminem%
(N = 115)


8,

-
0,†

-0,9†,‡
(-1,1, -
0,7)
Sitagliptin 100 mg jednou
denně přidán ke stávající
léčbě pioglitazonem +
metforminem¶
(N = 152)


8,

-
1,†

-0,7†,‡
(-1,0, -
0,5)
Sitagliptin 100 mg jednou
denně přidán ke stávající
léčbě inzulinem +
metforminem %
(N = 223)

8,
-
0,§

-0,5§,‡
(-0,7, -
0,4)
Zahajovací léčba (dvakrát
denně) %: sitagliptin 50 mg
+ metformin 500 mg
(N = 183)

8,
-
1,†

-1,6†,‡
(-1,8, -
1,3)
Stránka 13 z 21
Zahajovací léčba (dvakrát
denně) %: sitagliptin 50 mg
+ metformin 1 000 mg
(N = 178)

8,
-
1,†

-2,1†,‡
(-2,3, -
1,8)
* Celá populace léčených pacientů (analýza podle původního léčebného záměru (intentiont-to-treat analysis)).
† Střední hodnoty získané metodou nejmenších čtverců upravené podle stavu předchozí antidiabetické léčby
a výchozí hodnoty.
‡ p < 0,001 v porovnání s placebem nebo placebem + kombinovanou léčbou.
% HbA1c (%) ve 24. týdnu.
¶ HbA1c (%) ve 26. týdnu.
§ Střední hodnota získaná metodou nejmenších čtverců upravená podle používání inzulinu při
Návštěvě 1 (premixovaný vs. nepremixovaný [střednědobě nebo dlouhodobě působící]), a výchozí
hodnota.

V 52týdenní studii porovnávající účinnost a bezpečnost přidání sitagliptinu v dávce 100 mg jednou
denně nebo glipizidu (derivát sulfonylmočoviny) u pacientů s nedostatečnou úpravou glykemie
při podávání metforminu v monoterapii snižoval sitagliptin HbA1c (v 52. týdnu byla střední
hodnota změny výchozích hodnot -0,7 %, přičemž výchozí hodnota HbA1c byla v obou
skupinách přibližně 7,5 % (DCCT)) podobně jako glipizid. Střední hodnota dávky glipizidu
používané v porovnávací skupině byla 10 mg za den, přičemž přibližně 40 % pacientů
vyžadovalo během studie dávku glipizidu  5 mg/den. Ve skupině léčené sitagliptinem však
léčbu v důsledku nedostatečného účinku ukončilo více pacientů než ve skupině léčené
glipizidem. Pacienti léčení sitagliptinem vykazovali významnou střední hodnotu poklesu tělesné
hmotnosti v porovnání s výchozí hodnotou (-1,5 kg) v porovnání s významným přírůstkem
tělesné hmotnosti u pacientů, kterým byl podáván glipizid (+1,1 kg). V této studii se u
sitagliptinu zlepšil poměr proinzulinu k inzulinu, což je marker účinnosti syntézy a uvolňování
inzulinu, a při léčbě glipizidem se zhoršil. Incidence hypoglykemie byla ve skupině léčené
sitagliptinem (4,9 %) významně nižší, než ve skupině léčené glipizidem (32,0 %).

Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie zahrnující 660 pacientů s cílem vyhodnotit
inzulin šetřící účinnost a bezpečnost sitagliptinu (100 mg jedenkrát denně) přidaného k inzulinu
glargin s metforminem (nejméně 1 500 mg) nebo bez něj v průběhu intenzifikace inzulinové
terapie. U pacientů užívajících metformin byla výchozí hodnota HbA1c 8,70 % a základní dávka
inzulinu byla 37 IU/den. Pacienti byli instruováni, aby titrovali svou dávku inzulinu glargin podle
hodnot glukózy nalačno získaných z vyšetření krve odebrané z prstu. U pacientů užívajících
metformin bylo ve 24. týdnu zvýšení denní dávky inzulinu o 19 IU/den u pacientů léčených
sitagliptinem a o 24 IU/den u pacientů léčených placebem. Snížení HbA1c u pacientů léčených
sitagliptinem, metforminem a inzulinem bylo -1,35 % v porovnání s -0,90 % u pacientů léčených
placebem, metforminem a inzulinem, což je rozdíl o -0,45 % [95% interval spolehlivosti: -0,62, -
0,29]. Incidence hypoglykemie byla 24,9 % u pacientů léčených sitagliptinem, metforminem a
inzulinem a 37,8 % u pacientů léčených placebem, metforminem a inzulinem. Rozdíl byl způsoben
především vyšším procentem pacientů ve skupině užívající placebo, kteří zaznamenali 3 a více
případů hypoglykemie (9,1 versus 19,8 %). Nebyl zjištěn žádný rozdíl ve výskytu závažné
hypoglykemie.

Metformin
Mechanismus účinku
Metformin je biguanid s antidiabetickými účinky, který snižuje jak bazální, tak postprandiální
hladinu glukózy v plazmě. Nestimuluje sekreci inzulinu, a tudíž nenavozuje hypoglykemii.

Metformin může působit prostřednictvím tří mechanismů:
- snížením tvorby glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy,
- ve svalech mírným zvýšením citlivosti vůči inzulinu, čímž zlepšuje vychytávání a
utilizaci glukózy na periferii,
- zpožděním absorpce glukózy ve střevě.
Stránka 14 z 21
Metformin působením na glykogensyntetázu stimuluje intracelulární syntézu glykogenu. Metformin
zvyšuje transportní kapacitu specifických typů membránových přenašečů glukózy (GLUT-a GLUT-4).

Klinická účinnost a bezpečnost
U lidí má metformin nezávisle na svém působení na glykemii výhodné účinky na lipidový
metabolismus. Tato skutečnost byla prokázána v terapeutických dávkách v kontrolovaných,
střednědobých nebo dlouhodobých klinických studiích: metformin snižuje hladinu celkového
cholesterolu, LDL-cholesterolu a triglyceridů.

Prospektivní randomizovaná studie (UKPDS) vedla ke stanovení dlouhodobých přínosů
intenzivní úpravy glykemie u diabetu typu 2. Analýza výsledků u pacientů s nadváhou léčených
metforminem poté, co selhala dietní opatření samotná, ukázala:
- významné snížení absolutního rizika diabetických komplikací u skupiny léčené
metforminem (29,8 příhod/1 000 paciento-roků) proti skupině léčené dietou
(43,3 příhod/1 000 paciento-roků), p = 0,0023 a proti skupinám léčeným derivátem
sulfonylmočoviny nebo inzulinem v monoterapii (40,1 příhod/1 000 paciento-roků), p = 0,- významné snížení absolutního rizika veškeré mortality související s diabetem:
metformin 7,5 příhod/1 000 paciento-roků, dieta samotná 12,7 příhod/1 000 paciento-
roků, p = 0,- významné snížení absolutního rizika celkové mortality: metformin 13,5 příhod/000 paciento-roků proti skupině léčené dietou samotnou 20,6 příhod/1 000 paciento-
roků, (p = 0,011) a proti skupinám léčeným derivátem sulfonylmočoviny nebo
inzulinem
v monoterapii 18,9 příhod/1 000 paciento-roků, (p = 0,021)
- významné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin
11 příhod/1 000 paciento-roků; dieta samotná 18 příhod/1 000 paciento-roků, (p = 0,01).

Studie TECOS byla randomizovaná studie, do níž bylo celkem zařazeno 14 671 pacientů s HbA1c
mezi 6,5 % a 8,0 % a s potvrzeným kardiovaskulárním onemocněním. Pacientům byl podáván
sitagliptin (7 332 pacientů) v dávce 100 mg denně (nebo 50 mg denně, pokud počáteční hodnota
eGFR byla ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m2) nebo placebo (7 339 pacientů) navíc k běžné léčbě se
zaměřením na standardní hladiny HbA1c a na kardiovaskulární rizikové faktory. Pacienti s eGFR
< 30 ml/min/1.73 m2 do studie nemohli být zařazeni. Populace zařazená do studie zahrnovala
004 pacientů ve věku ≥ 75 let a 3 324 pacientů s poruchou funkce ledvin
(eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).

V průběhu studie byl celkový odhadovaný průměrný rozdíl v HbA1c mezi skupinami se
sitagliptinem a placebem 0,29 % (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27), p < 0,001.

Primární složený kardiovaskulární cíl byl první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt
myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris.
Sekundární kardiovaskulární cíle zahrnovaly první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt
myokardu, nefatální cévní mozkovou příhodu; první výskyt jednotlivých složek primárního složeného
cíle; jakékoli úmrtí; hospitalizaci pro městnavé srdeční selhání.

Po mediánu následného sledování 3 roky sitagliptin přidaný k běžné léčbě nezvýšil ve srovnání
s běžnou léčbou bez sitagliptinu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu riziko závažných
kardiovaskulárních nežádoucích účinků nebo riziko hospitalizace kvůli srdečnímu selhání (Tabulka 3).


Tabulka 3: Výskyt příhod složeného kardiovaskulárního cíle a klíčových sekundárních cílů

Sitagliptin 100 mg Placebo Hazard
ratio
(95%
p-
hodnota†
Stránka 15 z 21
CI)


N (%)
Incidence na
paciento-
roků*


N (%)
Incidence na
100 paciento-
roků*

Analýza v populaci všech zařazených pacientů
Počet pacientů 7332 7339 0,98 < 0, (0,89 –
1,08)
Primární složený cíl
(Kardiovaskulární
úmrtí, nefatální infarkt
myokardu, nefatální
cévní mozková
příhoda nebo
(11,4)

4,(11,6)

4,hospitalizace
pro nestabilní anginu
pectoris)
Sekundární složený cíl
(Kardiovaskulární úmrtí,
nefatální infarkt
myokardu nebo nefatální
cévní
(10,2)

3,(10,2)

3,6 0,99 (0,89 –
1,10)

< 0,mozková příhoda)
Sekundární příhody

Kardiovaskulární úmrtí

(5,2)

1,
(5,0)

1,1,(0,89 –
1,19)

0,Každý infarkt myokardu
(fatální i nefatální)

(4,1)

1,
(4,3)

1,0,(0,81 –
1,11)

0,Každá cévní mozková
příhoda (fatální i
nefatální)

(2,4)

0,
(2,5)

0,0,(0,79 –
1,19)

0,Hospitalizace pro
nestabilní anginu pectoris

(1,6)

0,
(1,8)

0,0,(0,70 –
1,16)

0,Úmrtí z jakékoli příčiny

(7,5)

2,
(7,3)

2,1,(0,90 –
1,14)

0,Hospitalizace pro srdeční
selhání‡

(3,1)

1,
(3,1)

1,1,(0,83 –
1,20)

0,* Incidence na 100 paciento-roků je počítána: 100 × (celkový počet pacientů s ≥ 1 příhodou během určitého období
expozice na celkový počet paciento-roků následného sledování).
† Na základě Coxova modelu stratifikovaného po regionech. Pro složené cíle odpovídají p-hodnoty testu non-inferiority,
Stránka 16 z 21
který měl ukázat, že hazard ratio je nižší než 1,3. Pro všechny ostatní cíle odpovídá p-hodnota testu rozdílů v hazard ratio.
‡ Analýza hospitalizace pro srdeční selhání byla upravena pro anamnézu srdečního selhání při zahájení studie.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předkládat výsledky studií
provedených s přípravkem Zaxoran u všech podsouborů pediatrické populace s diabetem mellitus
2. typu (ohledně informací o pediatrickém použití viz bod 4.2).

Bezpečnost a účinnost přidání sitagliptinu u pediatrických pacientů ve věku od 10 do 17 let s diabetem
2. typu a nedostatečnou kontrolou glykémie při podávání metforminu s inzulinem nebo bez něj byla
hodnocena ve dvou studiích během 54 týdnů. Přidání sitagliptinu (podávaného jako
sitagliptin + metformin nebo sitagliptin+ metformin v lékové formě s prodlouženým uvolňováním
(XR)) bylo srovnáváno s přidáním placeba k metforminu nebo metforminu XR.

Zatímco při společné analýze těchto 2 studií byla prokázána superiorita při snížení HbA1c po týdnech pro podávání sitagliptinu + metforminu / sitagliptinu + metforminu XR v porovnání
s metforminem, výsledky z jednotlivých studií nebyly konzistentní. Kromě toho nebyla po 54 týdnech
pozorována vyšší účinnost podávání sitagliptinu + metforminu / sitagliptinu + metforminu XR
v porovnání s metforminem. Proto přípravek Zaxoran nemá být používán u pediatrických pacientů ve
věku od 10 do 17 let z důvodu nedostatečné účinnosti (ohledně informací o pediatrickém použití viz
bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Přípravek Zaxoran
Bioekvivalenční studie na zdravých dobrovolnících ukázala, že přípravek Zaxoran
(sitagliptin/metformin-hydrochlorid) kombinované tablety je bioekvivalentní současnému podávání
monohydrát sitagliptin-hydrochloridu a metformin-hydrochloridu v podobě jednotlivých tablet.
Následující údaje odrážejí farmakokinetické vlastnosti jednotlivých účinných látek přípravku Zaxoran.
Sitagliptin
Absorpce
Po perorálním podání 100mg dávky zdravým dobrovolníkům byl sitagliptin rychle vstřebán,
maximálních hodnot dosahují plazmatické koncentrace (medián Tmax) 1 až 4 hodiny po podání, střední
hodnota AUC sitagliptinu v plazmě byla 8,52 μM•hod, Cmax bylo 950 nM. Absolutní biologická
dostupnost sitagliptinu je přibližně 87 %. Protože současná konzumace vysoce tučného jídla a
sitagliptinu nemá na farmakokinetiku vliv, lze sitagliptin podávat spolu s jídlem nebo bez něj.

Hodnota AUC sitagliptinu v plazmě rostla v závislosti s dávkou. Závislost na dávce nebyla prokázána
pro Cmax a C24hod (Cmax rostla rychleji než hodnota dávky a C24hod rostla pomaleji než hodnota dávky).

Distribuce
Střední hodnota distribučního objemu v ustáleném stavu po jediné 100mg intravenózní dávce
sitagliptinu podané zdravým dobrovolníkům je přibližně 198 litrů. Podíl sitagliptinu reverzibilně
vázaného na bílkoviny v plazmě je nízký (38 %).

Biotransformace
Sitagliptin se vylučuje v nezměněné podobě převážně močí, přičemž metabolizace představuje méně
důležitou cestu. Močí se v nezměněné podobě vylučuje přibližně 79 % sitagliptinu.
Stránka 17 z 21
Po perorální dávce sitagliptinu radioaktivně označeného [14C] se přibližně 16 % radioaktivity
vyloučilo ve formě metabolitů sitagliptinu. Ve stopových koncentracích bylo zjištěno šest metabolitů,
přičemž se nepředpokládá, že by přispívaly k inhibičnímu účinku sitagliptinu na DPP-4 v plazmě.
Studie in vitro prokázaly, že hlavním enzymem odpovídajícím za omezený metabolismus sitagliptinu
je CYP3A4 s přispěním CYP2C8.

Údaje in vitro ukázaly, že sitagliptin z izoenzymů CYP neinhibuje CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2,
2C19 nebo 2B6 a neindukuje CYP3A4 a CYP1A2.
Eliminace
Po podání perorální dávky sitagliptinu radioaktivně označeného [14C] zdravým dobrovolníkům se
přibližně 100 % podané radioaktivity během jednoho týdne vyloučilo stolicí (13 %) nebo močí (%). Zdánlivý terminální poločas t1/2 po 100mg perorální dávce sitagliptinu byl přibližně 12,4 hodiny.
Sitagliptin se při opakovaném dávkování hromadí pouze minimálně. Renální clearance byla přibližně
350 ml/min.
Sitagliptin se vylučuje převážně ledvinami, a to aktivní tubulární sekrecí. Sitagliptin je substrátem
lidského organického aniontového transportéru 3 (human organic aniont transporter-3, hOAT-3), který
se může podílet na vylučování sitagliptinu ledvinami. Klinický význam hOAT-3 v transportu
sitagliptinu zatím nebyl stanoven. Sitagliptin je rovněž substrátem p-glykoproteinu, který se může
podílet na zprostředkovávání vylučování sitagliptinu ledvinami. Cyklosporin, který je inhibitorem
p-glykoproteinu, však renální clearance sitagliptinu nesnížil. Sitagliptin není substrátem transportérů
OCT2 a OAT1 nebo PEPT1/2. In vitro sitagliptin v terapeuticky relevantních plazmatických
koncentracích neinhiboval transport zprostředkovaný OAT3 (IC50 = 160 μM) nebo P-glykoproteinem
(až do 250 μM). V klinické studii měl sitagliptin na plazmatické koncentrace digoxinu malý vliv, což
ukazuje, že sitagliptin může být mírným inhibitorem P-glykoproteinu.

Zvláštní skupiny pacientů
Farmakokinetika sitagliptinu byla u zdravých dobrovolníků a pacientů s diabetem 2. typu všeobecně
podobná.

Porucha funkce ledvin
Byla provedena otevřená studie s jednorázovou dávkou s cílem stanovit farmakokinetiku snížené
dávky sitagliptinu (50 mg) u pacientů s různým stupněm chronické poruchy funkce ledvin ve srovnání
s normálními zdravými kontrolními jedinci. Do studie byli zařazeni pacienti s mírnou, středně těžkou
a těžkou poruchou funkce ledvin, včetně pacientů s ESRD na hemodialýze. Navíc byl prostřednictvím
populačních farmakokinetických analýz hodnocen vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku
sitagliptinu u pacientů s diabetem 2. typu a mírnou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce
ledvin (včetně ESRD).

Ve srovnání s normálními zdravými kontrolními subjekty byla plazmatická AUC sitagliptinu přibližně
1,2krát vyšší u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (GFR ≥ 60 až < 90 ml/min) a přibližně
1,6krát vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou ledvin (GFR ≥ 45 až < 60 ml/min). Protože
zvýšení tohoto rozsahu nejsou klinicky relevantní, úprava dávkování u těchto pacientů není nutná.

Plazmatická AUC sitagliptinu byla přibližně 2krát vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou funkce
ledvin (GFR ≥ 30 až < 45 ml/min) a přibližně 4krát vyšší u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
(GFR < 30 ml/min), včetně pacientů s ESRD na hemodialýze. Sitagliptin se v menší míře odstraňoval z
organismu hemodialýzou (13,5 % během 3 - 4hodinové hemodialýzy zahájené 4 hodiny po podání
dávky).
Stránka 18 z 21

Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh ≤ 9) není nutno dávku
sitagliptinu upravovat. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh > 9) nejsou k dispozici
žádné klinické zkušenosti. Protože se však sitagliptin vylučuje převážně ledvinami, nepředpokládá se,
že by těžká porucha funkce jater farmakokinetiku sitagliptinu ovlivňovala.

Starší pacienti
Úprava dávky podle věku není nutná. Podle údajů z populační farmakokinetické analýzy studií fáze I
a II neměl věk na farmakokinetiku sitagliptinu klinicky významný vliv. Ve srovnání s mladšími
jedinci byly u starších jedinců (65 až 80 let) zjištěny vyšší plazmatické koncentrace sitagliptinu,
přibližně o 19 %.

Pediatrická populace

Farmakokinetika sitagliptinu (jednotlivá dávka 50 mg, 100 mg nebo 200 mg) byla studována
u pediatrických pacientů (ve věku od 10 do 17 let) s diabetem 2. typu. Plazmatická AUC sitagliptinu
upravená na dávku byla u této populace o přibližně 18 % nižší v porovnání s dospělými pacienty s
diabetem 2. typu užívajícími 100mg dávku. U pediatrických pacientů ve věku < 10 let nebyly
provedeny žádné studie se sitagliptinem.

Další zvláštní skupiny pacientů
Úprava dávky podle pohlaví, věku, rasy ani indexu tělesné hmotnosti (body mass index, BMI) není
nutná. Podle souhrnné analýzy farmakokinetických údajů ze studií fáze I a analýzy
farmakokinetických údajů z populačních studií fáze I a II neměly tyto charakteristiky na
farmakokinetiku sitagliptinu žádný významný vliv.

Metformin
Absorpce
Po perorálním podání dávky metforminu je Tmax 2,5 hodiny. Absolutní biologická dostupnost tablety o
obsahu 500 mg metforminu je u zdravých dobrovolníků přibližně 50 až 60 %. Po perorální dávce
dosahuje neabsorbovaná frakce obsažená ve stolici 20 až 30 %.

Po perorálním podání je absorpce metforminu saturabilní a neúplná. Předpokládá se, že
farmakokinetika absorpce metforminu je nelineární. Při podávání obvyklých dávek v běžných
intervalech je plazmatických koncentrací v rovnovážném stavu dosaženo do 24 až 48 hodin a tyto
koncentrace jsou většinou nižší než 1 μg/ml. V kontrolovaných klinických studiích nepřesáhly
maximální plazmatické hladiny (Cmax) 5 μg/ml ani při podávání maximálních dávek.

Jídlo snižuje rozsah a mírně zpomaluje absorpci metforminu. Po podání dávky 850 mg bylo
pozorováno 40% snížení maximální plazmatické koncentrace, 25% pokles AUC a prodloužení času
do dosažení maximální plazmatické koncentrace o 35 minut. Klinický význam tohoto snížení není
znám.

Distribuce
Vazba na plazmatické bílkoviny je zanedbatelně nízká. Metformin prostupuje do erytrocytů.
Maximální hladina v krvi je nižší než maximální hladina v plazmě, přičemž obou maxim se dosahuje
přibližně ve stejném čase. Erytrocyty pravděpodobně představují druhý kompartment distribuce.
Střední hodnota distribučního objemu (Vd) se pohybuje mezi 63 a 276 l.
Stránka 19 z 21
Biotransformace
Metformin je nezměněný vylučován v moči. U člověka nebyly nalezeny žádné metabolity.

Eliminace
Renální clearance metforminu je > 400 ml/min, což naznačuje, že metformin je eliminován
glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Po perorální dávce je zdánlivý terminální eliminační poločas
přibližně 6,5 hodiny. Při poruše renálních funkcí je renální clearance snížena poměrně ke clearanci
kreatininu, a tak je eliminační poločas metforminu prodloužen, což vede ke zvýšeným koncentracím
metforminu v plazmě.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

S přípravkem Zaxoran nebyly provedeny žádné studie na zvířatech.

V 16týdenních studiích, ve kterých byli psi léčeni buď samotným metforminem nebo kombinací
metforminu a sitagliptinu, nebyla pozorování žádná další toxicita. Dávka, při které nebyl pozorován
žádný účinek (no observable effects limit – NOEL) byla v těchto studiích pozorována při expozicích
odpovídajících přibližně 6násobku expozice sitagliptinu u člověka a přibližně 2,5násobku expozice
metforminu u člověka.
Následující údaje pocházejí ze studií provedených individuálně se sitagliptinem nebo metforminem.
Sitagliptin
Renální a hepatická toxicita byla pozorována u hlodavců při systémové expozici 58násobně vyšší než
je expozice u člověka, přičemž žádný účinek nebyl zjištěn při expozici odpovídající 19násobku
expozice u člověka. Ve 14týdenní studii u potkanů byl pozorován abnormální vývoj řezáků u potkanů
při expozici 67krát vyšší než je hodnota v klinické praxi; žádný účinek v tomto smyslu nebyl zjištěn
při 58násobně vyšší expozici. Význam těchto zjištění pro člověka není znám. Přechodné fyzické
známky v souvislosti s léčbou, z nichž některé naznačují neurální toxicitu, jako dýchání otevřenými
ústy, slinění, zvracení bílé pěny, ataxie, třes, snížená aktivita a/nebo shrbený postoj byly pozorovány u
psů při expozici přibližně 23násobně vyšší než v klinické praxi. Při dávkách vedoucích k systémové
expozici přibližně 23krát vyšší než je expozice u člověka prokázalo navíc histologické vyšetření
i velmi mírnou až mírnou degeneraci kosterního svalu. Žádný účinek v tomto smyslu nebyl zjištěn při
expozici 6krát vyšší než je hodnota expozice v klinické praxi.

V preklinických studiích se genotoxicita sitagliptinu neprokázala. U myší neměl sitagliptin
kancerogenní účinky. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence jaterních adenomů a karcinomů
při systémové expozici 58krát vyšší než je expozice u člověka. Protože se prokázalo, že u potkanů
hepatotoxicita koreluje s indukcí jaterní neoplazie, byla zvýšená incidence jaterních nádorů u potkanů
nejspíše důsledkem chronické jaterní toxicity při uvedené vysoké dávce. Vzhledem k velké míře
bezpečnosti/bezpečnostní rezervě (margin of safety) (19násobek hodnoty bez zjištěného účinku)
nejsou tyto neoplastické změny považovány za významné pro člověka.

U samců ani samic potkanů, jimž se podával sitagliptin před pářením a v době páření, nebyly
v souvislosti s léčbou zjištěny žádné účinky na plodnost.
Ve studii pre-/postnatálního vývoje provedené na potkanech se neprokázaly žádné nežádoucí účinky
sitagliptinu.
Stránka 20 z 21

Studie reprodukční toxicity prokázaly mírně zvýšenou incidenci malformací žeber plodů (bez žeber,
hypoplastická nebo zvlněná žebra) v souvislosti s léčbou u potomků potkanů při systémové expozici
29krát vyšší než je expozice u člověka. U králíků byla toxicita u matek pozorována při více než 29krát
vyšší expozici, než s jakou se počítá u člověka. Vzhledem k velké míře bezpečnosti/bezpečnostní
rezervě nesvědčí uvedená zjištění o významném riziku pro lidskou reprodukci. Sitagliptin se vylučuje
ve značném množství do mléka kojících potkanů (poměr mléko/plazma 4:1).

Metformin
Předklinické údaje založené na konvenčních studiích farmakologické bezpečnosti, chronické toxicity,
genotoxicity, kancerogenity a reprodukční toxicity nevykazují žádné nebezpečí pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
povidon (K 29/32)
mikrokrystalická celulóza krospovidon typ A
natrium-stearyl-fumarát

Potah tablety:
polyvinylalkohol (E1203)
oxid titaničitý (E171)
makrogol 3350 (E1521)
mastek (E553b)
žlutý oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172)
černý oxid železitý (E172)


6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.


6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.



6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistry PVC-PVDC/Al.
Stránka 21 z 21
Balení po 56 a 196 potahovaných tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.


6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novatin Limited
230, Second Floor Eucharistic Congress Road
Mosta, MST Malta


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

18/119/21-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. 7. Datum posledního prodloužení registrace:


10. DATUM REVIZE TEXTU

17. 12.