Zaltrap

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU




1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

ZALTRAP 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje afliberceptum 25 mg *.

Jedna injekční lahvička o objemu 4 ml koncentrátu obsahuje afliberceptum 100 mg.
Jedna injekční lahvička o objemu 8 ml koncentrátu obsahuje afliberceptum 200 mg

* Aflibercept se vyrábí technologií rekombinantní DNA v savčím expresním systému s linií
ovariálních buněk křečíka čínského
Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna injekční lahvička o objemu 4 ml obsahuje 0,484 mmol sodíku, což odpovídá 11,118 mg sodíku
a injekční lahvička o objemu 8 ml obsahuje 0,967 mmol sodíku, což odpovídá 22,236 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok Koncentrát je čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek ZALTRAP v kombinaci s chemoterapií irinotekan/fluoruracil/kyselina folinová je indikován k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem je rezistentní nebo progredoval po léčbě režimem obsahujícím oxaliplatinu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek ZALTRAP se má podávat pod dohledem lékaře se zkušenostmi v použití cytostatických
léčivých přípravků.

Dávkování
Doporučená dávka přípravku ZALTRAP, podávaného formou intravenózní infuze po dobu 1 hodiny,
je 4 mg/kg tělesné hmotnosti, s následnou terapií režimem FOLFIRI. Tato léčba je považována za
jeden léčebný cyklus.

Předepsaný režim FOLFIRI zahrnuje irinotekan 180 mg/m2 ve formě intravenózní infuze trvající
90 minut a kyselinu folinovou hodiny ve stejnou dobu v den 1 za použití Y-linky, s následným podáním intravenózního bolusu
fluoruracylu infuze trvající 46 hodin.

Léčebný cyklus se opakuje každé 2 týdny.

V léčbě přípravkem ZALTRAP se má pokračovat až do progrese onemocnění nebo do výskytu
nepřijatelné toxicity.

Úprava dávky
Přípravek ZALTRAP se má vysadit při následujících stavech • Závažná hemorhagie
• Gastrointestinální • Vznik píštěle
• Hypertenze, která není adekvátně kontrolována antihypertenzní léčbou nebo výskyt hypertenzní
krize nebo hypertenzní encefalopatie
• Srdeční selhání a snížení ejekční frakce
• Arteriální tromboembolické příhody • Žilní tromboembolické příhody 4. stupně • Nefrotický syndrom nebo trombotická mikroangiopatie • Závažné hypersenzitivní reakce body 4.3 a 4.4• Zhoršené hojení ran vyžadující lékařský zásah
• Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie leukoencefalopatický syndrom
Léčbu přípravkem ZALTRAP je třeba dočasně přerušit na dobu alespoň 4 týdnů před elektivní operací

ZALTRAP/FOLFIRI oddálení léčby nebo úprava dávkování
Neutropenie nebo trombocytopenie 
Je třeba oddálit p潤vání režimu ZALTRAP/FOLFIRIⰠ
dokud počet neutrofilů nedosáhne hodnoty ≥1,5 x 109/l nebo
počet trombocytů hodnoty ≥㜵FebrilníJe třeba snížit dávku i漠 
dávky FU v následujících cyklech o 20 %.

Dojde-li k recidivě po snížení dávky irinotekanu a FU, lze
zvážit snížení dávky přípravku ZALTRAP na 2 mg/kg.

Lze zvážit použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů
䰀vyrážky, kopřivky a svěděníJe třeba dočasně přerušit kortikosteroidy a/nebo antihistaminiky.

V následných cyklech lze zvážit předléčení kortikosteroidy
a/nebo antihistaminiky⸀ 
Těžká扲潮a anafylaxeJe třeba ukončit režim léčbu.

ZALTRAP oddálení léčby a úprava dávkování
HyperteJe třeba dočasně přerušit léčbu přípravkem ZALTRAP až do
navození kontroly hypertenze.

V případě rekurentní medicínsky významné či závažné
hypertenze i přes optimální léčbu je třeba přípravek
ZALTRAP vysadit až do navození kontroly hypertenze
a vProteinurie
Léčbu přípravkem 婁䱔刀obnovit při poklesu proteinurie na <2 gramy za 24 hodin.

Při recidivě je třeba přerušit léčbu až do poklesu proteinurie
na <2 JUDP\ za 24 hodin a SRWpFOLFIRI úprava dávkování při použití v kombinaci s přípravkem ZALTRAP
7
åNi stomatitida DplantiUQt-H7
åNê SU
$MHP

Je třeba snížit dávku i 
třeba také bolus FU a infuzní dávky FU snížit o 20 %.

Jestliže těžký průjem přetrvává i po dvojím snížení dávky, je
třeba léčbu režimem FOLFIRI ukončit.

Léčbu protiprůjmovými léčivými přípravky a rehydrataci lze
použít dle potřeby.

Další toxicity související s irinotekanem, FU nebo kyselinou folinovou jsou uvedeny v příslušných
souhrnech údajů o přípravku.

Zvláštní populace
Starší pacienti
V pivotní studii mCRC bylo 28,2 % pacientů ve věku ≥ 65 a < 75 let a 5,4 % pacientů ve věku
≥ 75 let. U starších osob není zapotřebí úprava dávkování přípravku ZALTRAP.

Porucha funkce jater
Doposud nebyly provedeny žádné cílené studie s přípravkem ZALTRAP u pacientů s poruchami
funkce jater funkce jater není zapotřebí změna dávky afliberceptu. Údaje týkající se podání afliberceptu u pacientů
s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici.

Porucha funkce ledvin
Doposud nebyly provedeny žádné cílené studie s přípravkem ZALTRAP u pacientů s poruchou funkce
ledvin funkce ledvin není zapotřebí změna počáteční dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin jsou
k dispozici jen velmi omezené údaje, proto je třeba léčit tyto pacienty s opatrností.

Pediatrická populace
Neexistuje žádné relevantní použití přípravku ZALTRAP u pediatrické populace v indikaci
metastazujícího kolorektálního karcinomu.

Způsob podání
Přípravek ZALTRAP se musí podávat formou intravenózní infuze po dobu 1 hodiny. Vzhledem
k hyperosmolalitě koncentrát přípravku ZALTRAP technikou i.v. push nebo formou intravenózního bolusu. Přípravek
ZALTRAP se nesmí podávat formou intravitreální injekce
Každá injekční lahvička s koncentrátem pro infuzní roztok je pouze pro jednorázové použití

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním
Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním nebo pro podání v infuzním setu je
uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na aflibercept nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Oftalmologické/intravitreální podání kvůli hyperosmotickým vlastnostem přípravku ZALTRAP bod 4.4
Kontraindikace týkající se jednotlivých komponent režimu FOLFIRI folinová
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hemoragie
U pacientů léčených afliberceptem bylo popsáno zvýšené riziko krvácení, včetně závažných a někdy
fatálních krvácivých příhod
U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky GI krvácení a dalších závažných krvácení. Aflibercept
se nemá podávat pacientům se závažným krvácením
U pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI byla hlášena trombocytopenie. Doporučuje se
monitorovat kompletní krevní obraz každého cyklu léčby afliberceptem a dle klinické potřeby. Podání režimu ZALTRAP/FOLFIRI je
třeba odložit, dokud počet trombocytů nedosáhne ≥75 x 109/l
Gastrointestinální perforace
U pacientů léčených afliberceptem byly hlášeny případy GI perforace, včetně fatální GI perforace bod 4.8
U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky GI perforace. U pacientů, u nichž se vyskytne GI
perforace, se má léčba afliberceptem vysadit
Vznik píštěle
U pacientů léčených afliberceptem byl hlášen vznik píštěle s postižením GI traktu i mimo GIT bod 4.8
U pacientů, u nichž dojde ke vzniku píštěle, se má léčba afliberceptem ukončit
Hypertenze
U pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI bylo pozorováno hypertenze 3.–4. stupně
Před zahájením léčby afliberceptem je nutno zajistit adekvátní kontrolu preexistující hypertenze.
Nelze-li hypertenzi adekvátně kontrolovat, léčba afliberceptem se nemá zahajovat. Během léčby
afliberceptem se doporučuje monitorovat krevní tlak každé dva týdny, včetně změření krevního tlaku
před každým podáním nebo dle klinické potřeby. Pokud se hypertenze objeví v průběhu léčby
afliberceptem, je třeba zajistit kontrolu krevního tlaku příslušnou antihypertenzní terapií a pravidelně
monitorovat krevní tlak. V případě rekurentní medicínsky významné nebo závažné hypertenze i přes
optimální léčbu je třeba aflibercept vysadit, dokud nebude dosaženo kontroly krevního tlaku, a snížit
dávku afliberceptu v následných cyklech na 2 mg/kg. Nelze-li dosáhnout adekvátní kontroly
hypertenze použitím náležité antihypertenzní terapie nebo snížením dávky afliberceptu, nebo dojde-li
k výskytu hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie, je třeba léčbu afliberceptem trvale
ukončit
Hypertenze může způsobit exacerbaci základního kardiovaskulárního onemocnění. U pacientů, kteří
mají v anamnéze klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako např. ischemickou chorobu
srdeční nebo městnavé srdeční selhání, je zapotřebí zvýšené opatrnosti při léčbě přípravkem
ZALTRAP. Pacienti s městnavým srdečním selháním třídy NYHA III nebo IV nemají být přípravkem
ZALTRAP léčeni.

Aneurysmata a arteriální disekce
Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k tvorbě
aneurysmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo
aneurysma v anamnéze, se má před zahájením užívání přípravku Zaltrap toto riziko pečlivě zvážit.

Srdeční selhání a snížení ejekční frakce
U pacientů léčených přípravkem ZALTRAP byly hlášeny případy srdečného selhání a snížení ejekční
frakce. Před léčbou přípravkem ZALTRAP má být zjištěna výchozí funkce levé komory a v průběhu
léčby přípravkem ZALTRAP má být tato funkce pravidelně hodnocena. Pacienti mají být sledováni
pro známky a příznaky srdečního selhání a snížené ejekční frakce. U pacientů se srdečním selháním a
sníženou ejekční frakcí má být léčba přerušena.

Trombotické a embolické příhody
Arteriální tromboembolické příhody U pacientů léčených afliberceptem byly pozorovány ATE, včetně tranzitorní ischemické ataky, cévní
mozkové příhody, anginy pectoris, intrakardiálního trombu, infarktu myokardu, arteriální embolie a
ischemické kolitidy
U pacientů, u nichž dojde k výskytu ATE, se má léčba afliberceptem ukončit
Žilní tromboembolické příhody U pacientů léčených afliberceptem byly hlášeny případy VTE, včetně hluboké žilní trombózy plicní embolie
U pacientů se život ohrožujícími má léčba přípravkem ZALTRAP ukončit stupně 3 je třeba podávat antikoagulancia dle klinické potřeby a léčba afliberceptem má u nich
pokračovat. V případě recidivy i přes náležitou antikoagulační léčbu se má léčba afliberceptem
ukončit. U pacientů s tromboembolickými příhodami třetího nebo nižšího stupně je zapotřebí důkladné
sledování.

Proteinurie
U pacientů léčených afliberceptem byla pozorována závažná proteinurie, nefrotický syndrom a
trombotická mikroangiopatie
Pacienty s proteinurií je třeba sledovat kvůli rozvoji nebo zhoršení proteinurie, a to analýzou moči
pomocí testovacího proužku a/nebo stanovením poměru bílkovina/kreatinin ve vzorku moči před každým podáním afliberceptu. Pacienti s hodnotou ≥ 2+ při stanovení bílkovin pomocí proužku
nebo s hodnotou UPCR > 1 nebo poměr bílkovina/kreatinin 24hodinový sběr moči.

Podávání afliberceptu se má dočasně přerušit, pokud proteinurie dosáhne hodnoty ≥ 2 gramy za
24 hodin, a obnovit při poklesu proteinurie na <2 gramy za 24 hodin. Při recidivě je třeba přerušit
léčbu až do poklesu proteinurie na <2 gramy za 24 hodin a poté snížit dávku na 2 mg/kg. U pacientů,
u nichž dojde k rozvoji nefrotického syndromu nebo TMA, se má léčba afliberceptem ukončit bod 4.2
Neutropenie a neutropenické komplikace
U pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI neutropenických komplikací
Na počátku léčby a před zahájením každého cyklu afliberceptu se doporučuje sledování kompletního
krevního obrazu odložit, dokud počet neutrofilů nedosáhne ≥1,5 x 109 / l zvýšené riziko neutropenických komplikací, lze zvážit terapeutické použití G-CSF při prvním výskytu
neutropenie ≥ 3 stupně závažnosti a sekundární profylaxi.

Průjem a dehydratace
U pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI byl pozorován vyšší výskyt těžkého průjmu bod 4.8
Je třeba provést úpravu dávkování v režimu FOLFIRI léčivými přípravky a zajistit rehydrataci dle potřeby.

Hypersenzitivní reakce
V pivotní studii zahrnující pacienty s mCRC byla u pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI
hlášena těžká hypersenzitivní reakce
V případě těžké hypersenzitivní reakce musí léčba afliberceptem ukončit a provést vhodná terapeutická opatření
V případě lehké až středně těžké hypersenzitivní reakce na přípravek ZALTRAP v obličeji, kožní vyrážky, kopřivky a svěděníodeznění reakce. V klinicky indikovaných případech lze zahájit léčbu kortikosteroidy a/nebo
antihistaminiky. V následných cyklech lze zvážit předléčení kortikosteroidy a/nebo antihistaminiky
dbát zvýšené opatrnosti, protože u některých pacientů byla pozorována recidivující hypersenzitivní
reakce i přes profylaxi, včetně kortikosteroidů.

Zhoršené hojení ran
Aflibercept zhoršil hojení ran u zvířecích modelů
U afliberceptu byl hlášen potenciál ke zhoršenému hojení ran
Léčba afliberceptem se má dočasně přerušit na dobu alespoň 4 týdnů před elektivní operací.

Doporučuje se, aby léčba afliberceptem nebyla zahájena minimálně 4 týdny po rozsáhlé operaci a
dokud nedojde k úplnému zhojení operační rány. U menších chirurgických výkonů, jako jsou zavedení
centrálního žilního přístupu nebo portu, biopsie a extrakce zubu, lze léčbu afliberceptem zahájit nebo
obnovit ihned po úplném zhojení rány. Léčbu afliberceptem je nutno ukončit u pacientů se zhoršeným
hojením ran, u nichž je zapotřebí lékařská intervence
Osteonekróza čelisti Byly nahlášeny případy ONJ u pacientů, kteří byli léčeni přípravkem ZALTRAP, z nichž někteří byli
předem nebo současně léčeni intravenózními bisfosfonáty, pro které je ONJ identifikované riziko.
Zvýšené opatrnosti je zapotřebí v případě současného či sekvenčního podávání přípravku ZALTRAP a
intravenózních bisfosfonátů.
Invazivní stomatologické zákroky jsou také identifikovaný rizikový faktor. Před počkátkem léčby
přípravkem ZALTRAP má být zváženo zubní vyšetření a vhodné preventivní zubní ošetření.
U pacientů léčených přípravkem ZALTRAP, kteří užívali nebo užívají intravenózní bisfosfonáty,
nemají být, pokud je to možné, prováděny invazivní stomatologické zákroky
Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie V pivotní studii fáze III zahrnující pacienty s mCRC nebyl hlášen výskyt PRES. V jiných studiích byl
výskyt PRES hlášen u pacientů léčených afliberceptem v monoterapii a v kombinaci s jinými
chemoterapiemi
PRES se může projevit v podobě změn duševního stavu, epileptických záchvatů, nauzey, zvracení,
bolesti hlavy nebo poruch vidění. Diagnózu PRES je třeba potvrdit vyšetřením mozku magnetickou
rezonancí
U pacientů, u nichž dojde k rozvoji PRES, se má aflibercept vysadit
Starší pacienti
U starších pacientů ve věku ≥65 let bylo zvýšené riziko průjmu, závratí, astenie, úbytku tělesné
hmotnosti a dehydratace. Aby bylo možno rychle zjistit a léčit známky a příznaky průjmu a
dehydratace a minimalizovat potenciální riziko, doporučuje se tyto pacienty pečlivě monitorovat bod 4.8
Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin léčených afliberceptem je k dispozici jen velmi omezené
množství údajů. U afliberceptu není zapotřebí úprava dávkování
Výkonnostní stav a komorbidity
Pacienti, kteří mají ECOG výkonnostní stav ≥ 2 nebo trpí významnými komorbiditami, mohou mít
vyšší riziko špatného klinického výsledku, a je zapotřebí pečlivě monitorovat kvůli časnému zhoršení
klinického stavu.

Intravitreální použití mimo schválené indikace Přípravek ZALTRAP je hyperosmotický roztok, který svým složením není kompatibilní s nitroočním
prostředím. Přípravek ZALTRAP se nesmí podávat formou intravitreální injekce
Přípravek ZALTRAP obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje až 22 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 1,1 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku.

Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Populační farmakokinetická analýza a srovnání mezi studiemi neodhalily žádnou farmakokinetickou
lékovou interakci mezi afliberceptem a režimem FOLFIRI.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen
Je třeba informovat ženy ve fertilním věku, že by během léčby přípravkem ZALTRAP neměly
otěhotnět, a poučit je o potenciálním nebezpečí pro plod. Ženy ve fertilním věku a plodní muži mají
používat účinnou antikoncepci v průběhu léčby a minimálně 6 měsíců po poslední dávce léku.

Těhotenství
O použití afliberceptu u těhotných žen neexistují žádné údaje. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu vývoj, může inhibice angiogeneze po podání přípravku ZALTRAP vést k nežádoucím účinkům na
těhotenství. Přípravek ZALTRAP smí být použit, pouze pokud potenciální přínos odůvodňuje
potenciální riziko v těhotenství. Jestliže pacientka otěhotní během používání přípravku ZALTRAP,
musí být informována o potenciálním nebezpečí pro vyvíjející se plod.

Kojení
Dosud nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily vliv přípravku ZALTRAP na tvorbu
mateřského mléka, jeho přítomnost v mateřském mléce nebo jeho účinky na kojené děti.

Není známo, zda je aflibercept vylučován do mateřského mléka. Riziko pro kojence nelze vyloučit. Při
rozhodování o tom, zda přerušit kojení nebo vysadit/nezahájit léčbu přípravkem ZALTRAP, je nutno
vzít v úvahu prospěšnost kojení pro dítě a přínos terapie pro ženu.

Fertilita
Na základě studií u opic je pravděpodobné, že během léčby afliberceptem dojde k postižení fertility
mužů i žen
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek ZALTRAP nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat
stroje. Vyskytnou-li se u pacientů příznaky, které budou mít vliv na jejich zrak nebo koncentraci nebo
na jejich reakční schopnosti, je třeba pacientům doporučit, aby neřídili a neobsluhovali stroje bod 4.8
4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnost přípravku ZALTRAP v kombinaci s režimem FOLFIRI byla hodnocena u 1216 pacientů
dříve léčených pro metastazující kolorektální karcinom, z nichž bylo 611 pacientů léčeno přípravkem
ZALTRAP v dávce 4 mg/kg jednou za dva týdny placebo/FOLFIRI ve studii fáze III. Pacienti absolvovali v mediánu 9 cyklů léčby režimem
ZALTRAP/FOLFIRI.

Nejčastější nežádoucí účinky alespoň o 2 % vyšší pro režim ZALTRAP/FOLFIRI oproti kombinaci placebo/FOLFIRI, byly v pořadí
dle klesající četnosti: leukopenie, průjem, neutropenie, proteinurie, zvýšení aspartátaminotransferázy
pokles tělesné hmotnosti, snížená chuť k jídlu, epistaxe, bolest břicha, dysfonie, zvýšení sérového
kreatininu a bolest hlavy
Nejčastější nežádoucí účinky stupně 3–4 vyšší pro režim ZALTRAP/FOLFIRI oproti kombinaci placebo/FOLFIRI byly v pořadí klesající
četnosti: neutropenie, průjem, hypertenze, leukopenie, stomatitida, únava, proteinurie a astenie tabulka 1
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky vedoucí k trvalému ukončení léčby u ≥ 1% pacientů léčených
režimem ZALTRAP/FOLFIRI byly cévní poruchy astenie/únava
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky a laboratorní abnormality hlášené u pacientů léčených režimem
ZALTRAP/FOLFIRI oproti pacientům léčeným režimem placebo/FOLFIRI jsou uvedeny v tabulce podle tříd orgánových systémů a kategorií četnosti MedDRA. Nežádoucí účinky v tabulce 1 jsou
definovány jako nežádoucí klinické reakce nebo laboratorní abnormality s ≥ 2 % vyšší incidencí
studii, a to včetně účinků, které toto kritérium nesplňují, ale jsou konzistentní s anti-VEGF třídou a
byly pozorovány v jakékoli studii s afliberceptem. Intenzita nežádoucích účinků je odstupňována
podle kritérií NCI CTC verze 3.0 seřazeny podle klesající závažnosti. Četnosti jsou odvozeny ze všech stupňů závažnosti a definovány
jako: velmi časté
Tabulka 1 - Nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI ve studii
mCRC

Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinky 
Kategorie četnosti Všechny stupně závažnostiVelmi častéČastéInfekce močových cest
Nazofaryngitida
Neutropenická infekce/sepse Méně častéPoruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté Leukopenie Neutropenie Trombocytopenie Leukopenie Neutropenie
ČastéTrombocytopenie Poruchy imunitního systému
Časté Hypersenzitivita Méně časté Hypersenzitivita Poruchy metabolismu a výživy 
Velmi časté Snížená chuť k jídlu
Snížení tělesné hmotnosti

ČastéSnížená chuť k jídlu
Snížení tělesné hmotnosti
Srdeční poruchy
Méně častéVzácné Snížená ejekční frakce
Poruchy nervového systému
Velmi častéČastéMéně častéCévní poruchy
Velmi časté Hypertenze Hemoragie Hypertenze
ČastéŽilní tromboembolie Arteriální tromboembolie Žilní tromboembolie Hemoragie Není známo Aneurysmata a arteriální disekce
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi častéEpistaxe
Dys 
Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinky 
Kategorie četnosti Všechny stupně závažnosti Stupeň ≥Časté Orofaryngeální bolest
Rinorea

Méně častéEpistaxe
Dysfonie
Orofaryngeální bolest
Gastrointestinální poruchy
Velmi častéBolest břicha
Bolest v epigastriu
Průjem ČastéFistula Aftózní stomatitida
Hemoroidy
Proktalgie
Bolest zubů
Bolest břiBolest v epigastriu
Méně častéKrvácení z konečníku
Fistula Aftózní stomatitida
Proktalgie
Poruchy jater a žlučových cest
Velmi častéZvýšení ALT
Časté Zvýšení AST Zvýšení ALT Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi častéerytrodysestezie

Častéerytrodysestezie
Méně časté Zhoršené hojení ran
Zhoršené hojení ran Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně 
 
Poruchy ledvin a močových cest
Velmi častéZvýšení hladiny kreatininu v séru

ČastéTřídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinky 
Kategorie četnosti Všechny stupně závažnosti Stupeň ≥Méně časté Nefrotický syndrom Trombotická mikroangiopatie Nefrotický syndrom 吀Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi častézávažnosti je uveden dle klasifikace NCI CTC verze 3.0
v monoterapii v jiných studiích a v kombinaci s chemoterapiemi jinými než FOLFIRI

V pivotní studii zahrnující pacienty s mCRC se u ≥ 20 % pacientů vyskytly následující nežádoucí
účinky: anémie, nauzea, zvracení, zácpa, alopecie, zvýšení alkalické fosfatázy a hyperbilirubinemie.
Výskyt těchto nežádoucích účinků byl srovnatelný mezi oběma skupinami a rozdíl mezi skupinami
nepřekročil ≥ 2% výskytu pro režim ZALTRAP/FOLFIRI.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Hemoragie
U pacientů léčených přípravkem ZALTRAP bylo popsáno zvýšené riziko hemoragie, včetně
závažných a někdy fatálních krvácivých příhod. V pivotní studii zahrnující pacienty s mCRC byly
epizody krvácení/hemoragie ZALTRAP/FOLFIRI oproti 19,0 % u pacientů léčených režimem placebo/FOLFIRI. Nejčastěji
hlášenou formou krvácení byla drobná léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI. Krvácení stupně 3-4, včetně GI krvácení, hematurie a
krvácení po výkonu bylo hlášeno u 2,9 % pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI oproti
1,7 % pacientů léčených kombinací placebo/FOLFIRI. V ostatních studiích se u pacientů léčených
přípravkem ZALTRAP vyskytly případy závažného intrakraniálního krvácení a plicního
krvácení/hemoptýzy, včetně fatálních příhod
Gastrointestinální perforace
U pacientů léčených přípravkem ZALTRAP byly hlášeny případy GI perforace, včetně fatální GI
perforace. V pivotní studii zahrnující pacienty s mCRC byla hlášena GI perforace léčených kombinací placebo/FOLFIRI. GI perforace stupně 3-4 se vyskytla u všech 3 pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI a u 2 pacientů V rámci tří karcinomem, karcinomem pankreatu a plicléčených přípravkem ZALTRAP a 0,3 % u pacientů užívajících placebo. GI perforace stupně 3-4 se
vyskytla u 0,8 % pacientů léčených přípravkem ZALTRAP a u 0,2 % pacientů užívajících placebo

Vznik píštěle
U pacientů léčených přípravkem ZALTRAP byl hlášen vznik píštěle s postižením GIT i mimo GIT.
V pivotní studii zahrnující pacienty s mCRC byl hlášen vznik píštěle enterokutánní, kolovaginální, intestinálníZALTRAP/FOLFIRI a u 3 z 605 pacientů GI píštěle stupně 3 došlo u 2 pacientů léčených přípravkem ZALTRAP užívajícího placebo s kolorektálním karcinomem, karcinomem pankreatu a plic1,1 % u pacientů léčených přípravkem ZALTRAP a 0,2 % u pacientů léčených placebem. Píštěl
stupně 3-4 se vyskytla u 0,2 % pacientů léčených přípravkem ZALTRAP a u 0,1 % pacientů
s placebem
Hypertenze
V pivotní studii zahrnující pacienty s mCRC byla hlášena hypertenze pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI a u 10,7 % pacientů léčených kombinací
placebo/FOLFIRI. U pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI bylo pozorováno zvýšené
riziko hypertenze stupně 3-4 stupně 3 přípravkůléčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI. Hypertenze stupně 4 ZALTRAP/FOLFIRI, u nichž se vyvinula hypertenze stupně 3-4, došlo v 54 % případů k nástupu
hypertenze během prvních dvou cyklů léčby
Trombotické a embolické příhody
Arteriální tromboembolické příhody
V pivotní studii zahrnující pacienty s mCRC byl hlášen výskyt ATE ataky, cévní mozkové příhody, anginy pectoris, intrakardiálního trombu, infarktu myokardu, arteriální
embolie a ischemické kolitidypacientů léčených kombinací placebo/FOLFIRI. ATE stupně 3-4 se vyskytla u 11 pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI a u 3 pacientů Ve třech placebem kontrolovaných klinických studiích fáze III karcinomem, karcinomem pankreatu a plicléčených přípravkem ZALTRAP a 1,7 % u pacientů léčených placebem. ATE stupně 3-4 se vyskytla
u 1,7 % pacientů léčených přípravkem ZALTRAP a u 1,0 % pacientů s placebem
Žilní tromboembolické příhody
Mezi žilní tromboembolické příhody studii zahrnující pacienty s mCRC byly hlášeny VTE všech stupňů u 9,3 % pacientů léčených
režimem ZALTRAP/FOLFIRI a u 7,3 % pacientů léčených kombinací placebo/FOLFIRI. VTE stupně
3-4 se vyskytly u 7,9 % pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI a u 6,3 % pacientů léčených
kombinací placebo/FOLFIRI. Plicní embolie se vyskytla u 4,6 % pacientů léčených režimem
ZALTRAP/FOLFIRI a u 3,5 % pacientů léčených kombinací placebo/FOLFIRI. V rámci tří placebem
kontrolovaných klinických studií fáze III karcinomem7,1 % u pacientů užívajících placebo.

Proteinurie
V pivotní studii zahrnující pacienty s mCRC byl hlášen výskyt proteinurie a laboratorních údajůpacientů léčených kombinací placebo/FOLFIRI. Proteinurie stupně 3-4 se vyskytla u 7,9 % pacientů
léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI oproti 1,2 % pacientů léčených kombinací placebo/FOLFIRI.
Nefrotický syndrom se vyskytl u 2 pacientů zaznamenán u žádného z pacientů léčených kombinací placebo/FOLFIRI. U jednoho pacienta
léčeného režimem ZALTRAP/FOLFIRI byla zjištěna proteinurie a hypertenze a diagnostikována
trombotická mikroangiopatie syndromu 0,5 % u pacientů léčených přípravkem ZALTRAP a 0,1 % u pacientů léčených placebem.

Neutropenie a neutropenické komplikace
V pivotní studii zahrnující pacienty s mCRC byla hlášena neutropenie pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI a u 56,3 % pacientů léčených kombinací
placebo/FOLFIRI. Neutropenie stupně 3-4 byla pozorována u 36,7 % pacientů léčených režimem
ZALTRAP/FOLFIRI oproti 29,5 % pacientů léčených kombinací placebo/FOLFIRI. Nejčastější
neutropenickou komplikací stupně 3-4 byl výskyt febrilní neutropenie u 4,3 % pacientů léčených
režimem ZALTRAP/FOLFIRI oproti 1,7 % pacientů léčených kombinací placebo/FOLFIRI.
Neutropenická infekce/sepse stupně 3-4 se vyskytla u 1,5 % pacientů léčených režimem
ZALTRAP/FOLFIRI a u 1,2 % pacientů léčených kombinací placebo/FOLFIRI
Infekce
U pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI byla zaznamenána vyšší četnost výskytu infekcí
placebo/FOLFIRI močových cest, nazofaryngitidy, infekcí horních cest dýchacích, pneumonie, infekce v místě zavedení
katetru a zubní infekce.

Průjem a dehydratace
V pivotní studii zahrnující pacienty s mCRC byl pozorován průjem léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI a u 56,5 % pacientů léčených kombinací placebo/FOLFIRI.
Dehydratace ZALTRAP/FOLFIRI a u 3,0 % pacientů léčených kombinací placebo/FOLFIRI. Průjem stupně 3-byl hlášen u 19,3 % pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI oproti 7,8 % pacientů léčených
kombinací placebo/FOLFIRI. Dehydratace stupně 3-4 byla hlášena u 4,3 % pacientů léčených
režimem ZALTRAP/FOLFIRI oproti 1,3 % pacientů léčených kombinací placebo/FOLFIRI bod 4.4
Hypersenzitivní reakce
V pivotní studii zahrnující pacienty s mCRC byly hlášeny závažné hypersenzitivní reakce u 0,3 %
pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI oproti 0,5 % pacientů léčených kombinací
placebo/FOLFIRI
Zhoršené hojení ran
Léčba přípravkem ZALTRAP je spojena s možností zhoršeného hojení ran anastomotický leakpacientů placebo/FOLFIRI. Zhoršené hojení ran stupně 3 bylo hlášeno u 2 pacientů ZALTRAP/FOLFIRI a nebylo hlášeno u žádného z pacientů léčených kombinací placebo/FOLFIRI.
Ve třech placebem kontrolovaných klinických studiích fáze III karcinomem, karcinemom pankreatu a plic0,5 % u pacientů léčených přípravkem ZALTRAP a 0,4 % u pacientů léčených placebem. Zhoršené
hojení ran stupně 3-4 se vyskytl u 0,2 % pacientů léčených přípravkem ZALTRAP a u pacientů
s placebem se nevyskytlo
Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie V pivotní studii fáze III zahrnující pacienty s mCRC nebyl hlášen výskyt PRES. V jiných studiích byl
výskyt PRES hlášen u pacientů léčených přípravkem ZALTRAP v monoterapii s jinými chemoterapiemi
Další nežádoucí účinky a laboratorní abnormality byly hlášeny s ≥ 5% rozdílem pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI oproti kombinaci placebo/FOLFIRI
Následující nežádoucí účinky a laboratorní abnormality byly hlášeny s ≥ 5% rozdílem stupněpořadí dle klesající četnosti12,2 % stupeň 3-4stupeň 3-4únava 37,1 % všechny stupně závažnosti; 2,7 % vs. 2,2 % stupeň 3-423,8 % všechny stupně závažnosti; 3,4 % vs. 1,8 % stupeň 3-414,4 % všechny stupně závažnosti; 2,6 % vs. 0,8 % stupeň 3-4stupně závažnosti; 0,5 % vs. 0 stupeň 3-41,6 % vs. 0,3 % stupeň 3-4stupeň 3-42,8 % vs. 0,5 % stupeň 3-4
Pediatrická populace
Bezpečnost v pediatrické populaci dosud nebyla stanovena.

Jiné zvláštní populace
Starší pacienti
Z celkového počtu 611 pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI v pivotní studii zahrnující
pacienty s mCRC bylo 172 ≥ 75 let. U starších pacientů účinků. Výskyt průjmu, závratí, astenie, poklesu tělesné hmotnosti a dehydratace byl u starších
pacientů vyšší o ≥ 5% než u mladších pacientů. Starší pacienty je třeba pečlivě sledovat kvůli rozvoji
průjmu a potenciální dehydratace
Porucha funkce ledvin
Ve skupině pacientů léčených přípravkem ZALTRAP byl výskyt nežádoucích účinků u pacientů
s lehkou poruchou funkce ledvin na počátku léčby ve třech placebem kontrolovaných klinických
studiích fáze III počátku léčby byl přípravek ZALTRAP podán jen omezenému počtu pacientů se středně těžkou až
těžkou poruchou funkce ledvin byl obecně srovnatelný u pacientů s poruchou funkce ledvin i u pacientů bez poruchy funkce ledvin,
kromě > 10% vyšší incidence dehydratace
Imunogenita
Stejně jako u všech ostatních terapeutických proteinů existuje i u přípravku ZALTRAP možnost
imunogenity.

V celkovém měřítku v rámci všech studií v oblasti klinické onkologie byl v testu protilátek proti léčivu
pacientů léčených placebem Vysoké titry protilátek proti afliberceptu nebyly detekovány u žádného pacienta. V testu
neutralizačních protilátek byl výsledek pozitivní u 17 pacientů léčených přípravkem ZALTRAP
byl pozorován vyšší výskyt pozitivních odpovědí v testu protilátek proti léčivu léčených kombinací placebo/FOLFIRI [18/526 ZALTRAP/FOLFIRI [8/521 v rámci pivotní studie pacientů s mCRC byla rovněž vyšší u pacientů léčených kombinací
placebo/FOLFIRI [2/526 profil afliberceptu.

Vzhledem k podobným výsledkům stanovení ADA u pacientů léčených placebem resp. přípravkem
ZALTRAP je skutečná imunogenicita přípravku ZALTRAP podle uvedených testů pravděpodobně
nadhodnocena.

Údaje o imunogenicitě jsou silně závislé na citlivosti a specificitě stanovení. Pozorovaný výskyt
pozitivity na protilátky v daném stanovení může být navíc ovlivněn několika faktory, včetně zacházení
se vzorkem, načasování odběru vzorků, souběžné léčby a základního onemocnění. Srovnání mezi
četností výskytu protilátek proti přípravku ZALTRAP a četností výskytu protilátek proti jiným
přípravkům může být z těchto důvodů zavádějící.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Informace o bezpečnosti afliberceptu podávaného v dávkách převyšujících 7 mg/kg jednou za 2 týdny
nebo 9 mg/kg jednou za 3 týdny nejsou k dispozici. Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky při těchto
dávkách byly obdobné jako při terapeutických dávkách.

Při předávkování přípravkem ZALTRAP neexistuje žádné specifické antidotum. Případy
předávkování je třeba řešit vhodnými podpůrnými prostředky, zejména z hlediska monitorování a
léčby hypertenze a proteinurie. Pacient musí zůstat pod pečlivým dohledem a musí být sledován
výskyt případných nežádoucích účinků

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XX
Mechanismus účinku
Vaskulární endoteliální růstový faktor A a B patří do rodiny angiogenních faktorů VEGF, které působí jako silné mitogenní a chemotaktické
faktory a faktory cévní permeability pro endoteliální buňky. VEGF-A působí prostřednictvím dvou
receptorových tyrosinkináz VEGFR-1 a VEGFR-2, které jsou přítomny na povrchu endoteliálních
buněk. PlGF a VEGF-B se vážou pouze na VEGFR-1, který je rovněž přítomen na povrchu leukocytů.
Nadměrná aktivace těchto receptorů faktorem VEGF-A může vést k patologické neovaskularizaci a
nadměrné vaskulární permeabilitě. PlGF je rovněž spojen s patologickou neovaskularizací a
recruitmentem zánětlivých buněk do nádorů.

Aflibercept, označovaný ve vědecké literatuře též jako VEGF TRAP, je rekombinantní fúzní protein,
který se skládá z VEGF-vazebných částí tvořených extracelulárními doménami lidských VEGF
receptorů 1 a 2 fúzovaných k Fc části lidského IgG1. Aflibercept se vyrábí technologií rekombinantní
DNA v savčím expresním systému s linií ovariálních buněk křečíka čínského je dimerní glykoprotein s molekulární hmotností proteinové části 97 kilodaltonů zvyšuje celkovou molekulární hmotnost o 15 % na hodnotu 115 kDa.

Aflibercept působí jako solubilní „decoy“ receptor, který váže VEGF-A s vyšší afinitou než přirozené
receptory, stejně jako příbuzné ligandy PlGF a VEGF-B. Aflibercept působí jako lapač ligandů trapzprostředkované receptorem.

Aflibercept blokuje aktivaci VEGF receptorů a proliferaci endoteliálních buněk, a tím inhibuje růst
nových cév, které zásobují nádor kyslíkem a živinami.

Aflibercept se váže na lidský VEGF-A 1,92 pM
Farmakodynamické účinky
Podání afliberceptu myším s nádorovým xenotransplantátem nebo alotransplantátem inhibovalo růst
různých typů nádorů.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost přípravku ZALTRAP byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kteří byli dříve
léčeni terapií na bázi oxaliplatiny s předchozí léčbou bevacizumabem nebo bez bevacizumabu. Celkem
226 pacientů bylo randomizováno mg/kg formou jednohodinové intravenózní infuze v den 1v kombinaci s režimem fluoruracil plus irinotekan [FOLFIRI: irinotekan 180 mg/m2 formou
intravenózní infuze po dobu 90 minut a kyselina folinová intravenózní infuze po dobu 2 hodin ve stejnou dobu v den 1 za použití Y-linky, s následným podáním
intravenózního bolusu FU v dávce 400 mg/m², po kterém následoval FU 2400 mg/m² formou
kontinuální intravenózní infuze po dobu 46 hodin]. Léčebný cyklus byl v obou skupinách opakován
každé dva týdny. Pacienti byli léčeni až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Primárním
cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití. Rozřazení do léčebných skupin bylo
stratifikováno podle parametru stavu výkonnosti předchozí terapie bevacizumabem
Demografické parametry v léčebných skupinách byly dobře vyváženy status a předchozí léčba bevacizumabemstudie činil medián věku 61 let; 58,6 % zařazených byli muži; 97,8 % zařazených mělo vstupní ECOG
performance status Z 1226 randomizovaných pacientů užívalo celkem 89,4 % pacientů léčených režimem
placebo/FOLFIRI a 90,2 % pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI v minulosti
kombinovanou terapii na bázi oxaliplatiny z důvodu metastazujícího/pokročilého onemocnění.
Přibližně 10 % pacientů léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRIoxaliplatiny a vykázalo progresi do 6 měsíců nebo 6 měsíců po dokončení adjuvantní chemoterapie.
Režimy na bázi oxaliplatiny byly podávány v kombinaci s bevacizumabem u 373 pacientů
Výsledky celkové účinnosti pro režim ZALTRAP/FOLFIRI v porovnání s režimem placebo/FOLFIRI
jsou shrnuty na obrázku 1 a v tabulce 2.

Obrázek 1 – Celkové přežití


Tabulka 2 - Hlavní cílové parametry účinnostia – ITT populace


Placebo/FOLFIRI
ZALTRAP/FOLFIRI
OSPočet příhod úmrtí, n MediánStratifikovaný poměr rizik StratifikovanáPočet příhod, n MediánStratifikovaný poměr rizikStratifikovaná pCelkovحيStratifikovanáMantel 
Byly provedeny analýzy OS a PFS podle stratifikačních faktorů. U pacientů léčených bevacizumabem
byl hlášen numericky nižší léčebný efekt na OS při léčbě režimem ZALTRAP/FOLFIRI při srovnání
s pacienty bez předchozí expozice bevacizumabu, bez jakéhokoli důkazu heterogenity léčebného
účinku v tabulce 3.

Tabulka 3 - OS a PFS podle předchozí expozice bevacizumabu a – ITT populace

Placebo/FOLFIRI
ZALTRAP/FOLFIRI
OSPacienti s předchozí léčbou bevacizumabem Medián OS Poměr rizik Pacienti bez předchozí léčby bevacizumabem Medián OS Poměr rizik PFSPacienti s předchozí léčbou bevacizumabem Medián PFS Poměr rizik Medián PFS Poměr rizik  
Rovněž byly provedeny analýzy OS a PFS podle ECOG PS. Poměr rizika progrese činil 0,76 performance status = 1.

Post-hoc analýzy, z nichž byli vyloučeni pacienti s progresí během nebo do 6 měsíců podávání
adjuvantní terapie, provedené u pacientů s předchozí léčbou bevacizumabem nebo bez ní, jsou shrnuty
v tabulce 4.

Tabulka 4 – Následné
Placebo/FOLFIRI
ZALTRAP/FOLFIRI
Pacienti s předchozí léčbou bevacizumabem
179 Medián OSPoměr rizik Medián PFS Poměr rizik Pacienti bez předchozí léčby bevacizumabem
371 Medián celkového přežití Poměr rizikMedián PFS Poměr rizik OS戠terapie, prokázaly HR placebo/FOLFIRI 11,9 měsíce 15,44
Další podskupinové analýzy celkového přežití a přežití bez progrese podle věku předchozí léčby bevacizumabem, ECOG performance status 0 a 1, přítomnosti pouze jaterních
metastáz, hypertenze v anamnéze a počtu postižených orgánů byl prokázán léčebný účinek ve
prospěch režimu ZALTRAP/FOLFIRI oproti režimu placebo/FOLFIRI.

V analýze celkového přežití podle podskupin byl v rámci celkové populace pozorován konzistentní
přínos u pacientů ve věku < 65 let a ≥ 65 let, léčených režimem ZALTRAP/FOLFIRI.

Ve studii VELOUR byla provedena exploratorní analýza biomarkerů, včetně analýzy mutace RAS u
482 z 1226 pacientů typu s mediánem přežití 16,0 měsíců pro pacienty léčené afliberceptem a 11,7 měsíce pro pacienty léčené
placebem. Odpovídající data u pacientů s tumorem mutantního typu RAS ukázala poměr rizika pro celkové přežití 0,9 resp. placebo. Tyto údajé mají exploratorní charakter a test statistické významnosti vyšel jako
nevýznamný typem a mutovaným RAS
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem ZALTRAP u všech podskupin pediatrické populace u kolorektálního adenokarcinomu

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Níže popsané farmakokinetické vlastnosti jsou do značné míry odvozeny z populační
farmakokinetické analýzy dat získaných od 1507 pacientů s různými typy pokročilých malignit.

Absorpce
V předklinických modelech nádorových onemocnění biologicky aktivní dávky afliberceptu korelovaly
s dávkami nezbytnými pro navození cirkulujících koncentrací volného afliberceptu navíc
k afliberceptu vázanému na VEGF. Cirkulující koncentrace afliberceptu vázaného na VEGF se zvyšují
s dávkou afliberceptu, dokud nedojde k navázání na většinu dostupného VEGF. Další zvyšování
dávky afliberceptu vedlo k růstu koncentrací cirkulujícího volného afliberceptu v závislosti na
velikosti dávky, ale jen k nevýraznému dalšímu zvyšování koncentrací afliberceptu vázaného na
VEGF.

Přípravek ZALTRAP se podává pacientům intravenózně v dávce 4 mg/kg jednou za dva týdny, a po
tuto dobu je přítomno více volného cirkulujícího afliberceptu než afliberceptu vázaného na VEGF.

Při použití režimu s doporučenou dávkou 4 mg/kg jednou za dva týdny se koncentrace volného
afliberceptu dostala prakticky na rovnovážné hladiny do druhého cyklu léčby v podstatě bez
akumulace
Distribuce
Distribuční objem volného afliberceptu v rovnovážném stavu je přibližně 8 litrů.

Biotransformace
U afliberceptu nebyly provedeny žádné metabolické studie, protože se jedná o protein. Lze
předpokládat, že aflibercept je degradován na malé peptidy a jednotlivé aminokyseliny.

Eliminace
Volný aflibercept je primárně odstraňován navázáním na endogenní VEGF za vzniku stabilního
inaktivního komplexu. Stejně jako u jiných velkých proteinů se předpokládá, že jak volný, tak i
vázaný aflibercept bude metabolizován, byť pomaleji, dalšími biologickými mechanismy, jako je
například proteolytické štěpení.
Při dávkách vyšších než 2 mg/kg činila clearance volného afliberceptu přibližně 1,0 l/den
s terminálním poločasem 6 dnů.

Proteiny s vysokou molekulární hmotností nejsou odstraňovány renální cestou, proto se očekává, že
renální eliminace afliberceptu bude minimální.

Linearita/nelinearita
Ve shodě s vysokoafinitní vazbou léku na cílový receptor vykazuje volný aflibercept rychlejší
vazby afliberceptu na endogenní VEGF. Lineární clearance pozorovaná v dávkovém rozmezí 2 až
mg/kg je pravděpodobně důsledkem nesaturovatelných biologických mechanismů eliminace, jako je
katabolismus proteinů.

Jiné zvláštní populace
Starší pacienti
Věk neměl žádný účinek na farmakokinetiku volného afliberceptu.

Rasa
Populační analýza neprokázala žádný vliv rasové příslušnosti.

Pohlaví
Pohlaví bylo nejvýznamnější proměnnou při objasnění interindividuální variability z hlediska
clearance a objemu volného afliberceptu, neboť clearance u mužů byla o 15,5 % a distribuční objem
o 20,6 % vyšší než u žen. Kvůli dávkování dle tělesné hmotnosti nemají tyto rozdíly vliv na expozici a
není nutné upravovat dávku v závislosti na pohlaví.

Tělesná hmotnost
Tělesná hmotnost měla vliv na clearance a distribuční objem volného afliberceptu, který vyplýval
z 29% nárůstu expozice afliberceptu u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 100 kg.

Porucha funkce jater
Doposud nebyly provedeny žádné formální studie s přípravkem ZALTRAP u pacientů s poruchou
funkce jater. V populační farmakokinetické analýze dat získaných od 1507 pacientů s různými typy
pokročilých malignit, kteří byli léčeni přípravkem ZALTRAP s chemoterapií nebo bez chemoterapie,
bylo přípravkem ZALTRAP léčeno 63 pacientů s lehkou poruchou funkce jater > 1,0 x – 1,5 x ULN a jakákoli hodnota ASTtěžkou poruchou funkce jater nebyl zjištěn žádný vliv na clearance afliberceptu. Pro pacienty s těžkou
poruchou funkce jater údaje.

Porucha funkce ledvin
Doposud nebyly provedeny žádné formální studie s přípravkem ZALTRAP u pacientů s poruchou
funkce ledvin. Byla provedena populační farmakokinetická analýza údajů získaných od 1507 pacientů
s různými typy pokročilých malignit, kteří byli léčeni přípravkem ZALTRAP s chemoterapií nebo bez
chemoterapie. Tato populace zahrnovala: 549 pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin rozmezí 50–80 ml/minfarmakokinetická analýza neodhalila žádné klinicky významné rozdíly v clearance nebo systémové
expozici dávce 4 mg/kg přípravku ZALTRAP v porovnání s celkovou studovanou populací. U pacientů s
těžkou poruchou funkce ledvin nelze činit žádné závěry vzhledem k velmi omezenému množství
dostupných údajů. U několika málo pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin byla expozice léku
obdobná, jako u pacientů s normální funkcí ledvin.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxikologie a farmakologie u zvířat
Intravenózní podání afliberceptu makaku jávskému jednou týdně nebo jednou za dva týdny po dobu až
měsíců vedlo ke kostním změnám změnám nosní dutiny, ledvin, vaječníků a nadledvin. Většina nálezů týkajících se afliberceptu byla
získána při nejnižší testovací dávce odpovídající plazmatické expozici podobné expozici pacientů při
terapeutických dávkách. Většina účinků indukovaných afliberceptem byla reverzibilní po 5 měsících
bez léku s výjimkou nálezů na skeletu a v nosní dutině. Většina nálezů byla považována za související
s farmakologickou aktivitou afliberceptu.

Podání afliberceptu vedlo k prodlouženému hojení ran u králíků. V modelech kožní excize a incize
v rozsahu celé tloušťky kůže vedlo podání afliberceptu k redukci fibrotické odpovědi,
neovaskularizaci, epidermální hyperplazii/reepitelizaci a pevnosti v tahu. Aflibercept zvýšil krevní tlak
u normotenzních hlodavců.

Kancerogeneze a mutageneze
Dosud nebyly provedeny žádné studie hodnotící kancerogenitu nebo mutagenitu afliberceptu.

Poruchy fertility
U zvířat nebyly provedeny žádné specifické studie s afliberceptem, které by hodnotily vliv na fertilitu.
Výsledky ze studií hodnotících toxicitu po opakovaných dávkách však naznačují, že aflibercept má
potenciál vyvolávat poruchy reprodukčních funkcí a fertility. U sexuálně dospělých samic makaka
jávského byla prokázána inhibice ovariální funkce a vývoje folikulů. Zvířata rovněž ztratila normální
menstruační cyklus. U sexuálně dospělých samců makaka jávského bylo pozorováno snížení motility
spermií a zvýšení výskytu morfologických abnormalit spermií. V souvislosti s těmito účinky nebyly
stanoveny žádné expoziční limity. Uvedené účinky byly plně reverzibilní do 8-18 týdnů po poslední
injekci.

Reprodukční a vývojová toxikologie
Bylo prokázáno, že aflibercept je embryotoxický a teratogenní při intravenózním podání březím
samicím králíka jednou za 3 dny během periody organogeneze přibližně 1x až 15x vyšších než dávka používaná u člověka 4 mg/kg jednou za 2 týdny. Pozorované
účinky zahrnovaly snížení tělesné hmotnosti březí matky, zvýšení počtu fetálních resorpcí a zvýšení
výskytu externích, viscerálních a skeletálních malformací plodu.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Sacharóza
Chlorid sodný
Dihydrát natrium-citrátu
Monohydrát kyseliny citronové
Polysorbát Heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného
Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného
Hydroxid sodný a/nebo kyselina chlorovodíková Voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými
léčivými přípravky nebo rozpouštědly s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička
roky

Po naředění v infuzním vaku
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím 24 hodin při 2 °C až 8 °C a na dobu 8 hodin při 25 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být infuzní roztok použit okamžitě.
Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v
odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C až 8 °C, pokud
ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

• 4 ml koncentrátu v 5ml injekční lahvičce z čirého borosilikátového skla zátkou s obrubou a odtrhávacím Velikost balení 1 lahvička nebo 3 lahvičky.
• 8 ml koncentrátu v 10ml injekční lahvičce z čirého borosilikátového skla zátkou s obrubou a odtrhávacím Velikost balení 1 lahvička.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek ZALTRAP je sterilní nepyrogenní koncentrát bez konzervačních látek, proto musí infuzní
roztok připravit zdravotnický pracovník za použití aseptických technik a postupů pro bezpečné
zacházení.

Při zacházení s přípravkem ZALTRAP je třeba postupovat s opatrností, a zvážit použití oddělených
prostor, osobních ochranných prostředků
Příprava infuzního roztoku
• Před použitím vizuálně zkontrolujte přípravek ZALTRAP. Roztok koncentrátu musí být čirý
bez částic.
• Odeberte potřebný objem koncentrátu přípravku ZALTRAP z injekční lahvičky podle
požadované dávky pro pacienta. Pro přípravu infuzního roztoku může být zapotřebí více než
injekční lahvička přípravku.
• Nařeďte odebrané množství na požadovaný objem pomocí roztoku chloridu sodného o
koncentraci 9 mg/ml roztoku přípravku ZALTRAP musí být koncentrace afliberceptu udržována v rozmezí
0,6 mg/ml až 8 mg/ml.
• Je třeba použít infuzní vaky vyrobené z PVC s obsahem DEHP nebo polyolefinu.
• Naředěný roztok přípravku ZALTRAP je třeba před podáním vizuálně zkontrolovat na výskyt
částic a změnu zbarvení. V případě změny zbarvení nebo výskytu částic je třeba
rekonstituovaný roztok zlikvidovat.
• Přípravek ZALTRAP se dodává v injekční lahvičce na jedno použití. Po prvním proražení
uzávěru již uzávěr znovu nepropichujte. Veškerý nespotřebovaný koncentrát je třeba
zlikvidovat.

Podání infuzního roztoku
Zředěné roztoky přípravku ZALTRAP mají být podány pomocí infuzních setů obsahující
polyethersulfonové filtry o velikosti 0,2 mikronu.

Infuzní sety mají být vyrobeny z jednoho z následujících materiálů:
• Polyvinylchlorid • PVC bez DEHP obsahující trioktyl-trimelitát • Polypropylen
• Polyethylenem potažené PVC
• Polyuretan

Filtry vyrobené z polyvinylidenfluoridu
Likvidace
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi Winthrop Industrie
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
Francie


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/12/EU/1/12/EU/1/12/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 1. února Datum posledního prodloužení registrace: 21. září

10. DATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ
LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ
ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce biologické léčivé látky

Regeneron Pharmaceuticals, Inc.
81 Columbia Turnpike
Rensselaer, NY USA

Regeneron Ireland Designated Activity Company
Raheen Business Park,
Limerick, Irsko

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Sanofi-aventis Deutschland GmbH
Industriepark Höchst
D-65926 Frankfurt am Main
Německo


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti RMP, je možné je předložit současně.

























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
























A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA 


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

ZALTRAP 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
afliberceptum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna 4ml injekční lahvička obsahuje afliberceptum 100 mg Jedna 8ml injekční lahvička obsahuje afliberceptum 200 mg

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Dále obsahuje sacharózu, chlorid sodný, dihydrát natrium-citrátu, monohydrát kyseliny citronové,
polysorbát 20, heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného, monohydrát dihydrogenfosforečnanu
sodného, hydroxid sodný a/nebo kyselinu chlorovodíkovou a vodu na injekci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Koncentrát pro infuzní roztok

100 mg/4 ml
injekční lahvička
injekční lahvičky

200 mg/8 ml
injekční lahvička


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Jednodávková injekční lahvička.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Pouze pro intravenózní podání. Používat pouze po naředění.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP
Doba použitelnosti naředěného roztoku: viz příbalová informace.


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ 
 
Uchovávejte v chladničce.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi Winthrop Industrie
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
Francie


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/12/814/001 1 injekční lahvička EU/1/12/814/002 3 injekční lahvičky EU/1/12/814/003 1 injekční lahvička

13. ČÍSLO ŠARŽE

č. š.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se - odůvodnění přijato


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN



MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU 
 
ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ 

ZALTRAP 25 mg/ml sterilní koncentrát
afliberceptum
Pouze pro intravenózní podání.


2. ZPŮSOB PODÁNÍ


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

100 mg/4 ml
200 mg/8 ml


6. JINÉ

























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele

ZALTRAP 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
afliberceptum


Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vám bude tento přípravek podán,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek ZALTRAP a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek ZALTRAP podán
3. Jak se přípravek ZALTRAP používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek ZALTRAP uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek ZALTRAP a k čemu se používá


Co je přípravek ZALTRAP a jak funguje
Přípravek ZALTRAP obsahuje léčivou látku aflibercept, bílkovinu, jejíž funkce spočívá v blokování
růstu nových krevních cév v nádoru. Nádor potřebuje pro svůj růst výživu a kyslík z krve.
Zablokováním růstu krevních cév napomáhá přípravek ZALTRAP zpomalit nebo zastavit růst nádoru.

K čemu se přípravek ZALTRAP používá
Přípravek ZALTRAP je lék používaný u dospělých k léčbě pokročilého nádorového onemocnění
tračníku nebo konečníku „chemoterapie“, která zahrnuje podávání fluoruracilu, kyseliny folinové a irinotekanu.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek ZALTRAP podán

Nepoužívejte přípravek ZALTRAP
• jestliže jste alergický• k aplikaci do oka, protože přípravek může oko vážně poškodit.

Přečtěte si, prosím, také příbalové informace k dalším lékům léčby, abyste věděllékárníkem nebo zdravotní sestrou o případných důvodech, proč nemůžete tyto léky užívat.

Upozornění a opatření
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru dříve, než Vám bude přípravek ZALTRAP
podán, a během léčby:
• pokud máte jakékoli problémy s krvácením, nebo jste zaznamenalzbarvení stolice. Pokud je krvácení závažné, lékař Vaši léčbu přípravkem ZALTRAP ukončí.
Důvodem je možné zvýšení rizika krvácení v důsledku používání přípravku ZALTRAP.

• pokud máte problémy s ústy nebo zuby, jako je špatný stav zubů, onemocnění dásní, nebo
pokud máte plánovanou extrakci zubu a to zejména pokud jste bylúčinku, tzv. osteonekrózy kteří jsou léčeni přípravkem ZALTRAP. Může Vám být doporučena preventivní zubní
prohlídka před zahájením léčby přípravkem ZALTRAP. Během léčby přípravkem ZALTRAP
máte dodržovat zásady správné ústní hygieny pravidelné zubní prohlídky. Pokud nosíte zubní protézu, máte se ujistit, zda Vám správně sedí.
Pokud jste již také dříve užívalvyhnout ošetření zubů nebo zubní chirurgii ošetření zubů a oznamte svému zubnímu lékaři, že jste léčense obraťte na svého lékaře nebo zubního lékaře v průběhu a po ukončení léčby přípravkem
ZALTRAP v případě, že se u Vás vyskytnou problémy s ústy nebo zuby, jako je viklání zubu,
bolest nebo otok, nebo špatné hojení vředů nebo výtok, protože by to mohly být známky
osteonekrózy čelisti.

• jestliže trpíte zánětlivým onemocněním střeva, jako je např. infekce části střevní stěny divertikulitidazvýšení rizika proděravění střevní stěny v důsledku užívání přípravku ZALTRAP. Pokud by
k tomu došlo, lékař ukončí Vaši léčbu přípravkem ZALTRAP.

• pokud jste již někdy mělmezi vnitřním orgánem a kůží či jinými tkáněmi. Pokud se během léčby objeví píštěl, lékař
ukončí Vaši léčbu přípravkem ZALTRAP.

• pokud máte vysoký krevní tlak. Přípravek ZALTRAP může zvyšovat krevní tlak proto bude lékař Váš tlak monitorovat a může upravit dávku Vašich léků na vysoký krevní tlak
nebo dávku přípravku ZALTRAP. Proto je také důležité informovat lékaře, lékárníka nebo
zdravotní sestru o dalších problémech se srdcem, které se v důsledku vysokého krevního tlaku
mohou zhoršit.

• pokud máte nebo jste mělstěně cévy.

• pokud zaznamenáte dušnost při námaze, nebo když si lehnete, nadměrnou únavu nebo otok
nohou, což mohou být známky srdečního selhání.

• jestliže se u Vás vyskytly známky vzniku krevní sraženiny sraženiny mohou být různé podle toho, kde se sraženina objeví nebo mozkupotíže s dýcháním. Další známkou může být otok jedné nebo obou nohou, bolest či citlivost
v jedné nebo obou nohách, změna zbarvení a teploty kůže postižené nohy nebo viditelně
vystupující žíly. Může se také projevit náhlá necitlivost nebo snížená citlivost v obličeji, rukou
nebo nohou. Dále je to pocit zmatenosti, problémy se zrakem, chůzí, koordinací či rovnováhou,
problémy s mluvou či špatná artikulace. Jestliže se u Vás tyto příznaky vyskytnou, okamžitě
informujte lékaře, neboť může být zapotřebí tyto příznaky léčit a ukončit léčbu přípravkem
ZALTRAP.

• máte-li problémy s ledvinami ledvin a může upravit dávku přípravku ZALTRAP.

• jestliže je počet Vašich bílých krvinek příliš nízký. Přípravek ZALTRAP může snižovat počet
bílých krvinek v krvi, proto bude lékař jejich počet monitorovat a může Vám podat další léky ke
zvýšení počtu bílých krvinek. Pokud je počet bílých krvinek v krvi příliš nízký, lékař může
léčbu odložit.

• pokud máte těžký nebo dlouho trvající průjem, nevolnost může dojít k závažné ztrátě tělních tekutin léky a/nebo roztoky, které se podávají nitrožilně.

• pokud jste někdy mělzávažné alergické reakce ukončí Vaši léčbu přípravkem ZALTRAP.

• jestliže jste během posledních 4 týdnů podstoupilzákrok, nebo pokud je u Vás zubní výkon či chirurgický zákrok plánován, nebo pokud se rána
po chirurgickém výkonu nezhojila. Lékař dočasně přeruší léčbu v době před a po zákroku.

• pokud máte křeče ukončit léčbu přípravkem ZALTRAP.

• jestliže je Vám 65 let a více a máte průjem, závratě, slabost, snížila se Vaše tělesná hmotnost
nebo máte vážnou ztrátu tělních tekutin
• pokud se během léčby omezí nebo zhorší úroveň Vašich každodenních aktivit. Lékař Vás bude
pečlivě kontrolovat.

Jestliže se Vás týká cokoli z výše uvedeného lékárníka nebo zdravotní sestru dříve, než Vám bude přípravek ZALTRAP podán, a kdykoli během
léčby.

Během léčby provede lékař řadu testů ke kontrole funkce Vašeho těla a účinků léku. Testy mohou
zahrnovat odběry krve a moči, vyšetření rentgenem nebo jinými zobrazovacími technikami a/nebo
další testy.

Přípravek ZALTRAP se podává v infuzi pokročilého nádoru tlustého střeva nebo konečníku. Přípravek ZALTRAP se nesmí aplikovat injekcí
do oka, protože může oko vážně poškodit.

Děti a dospívající
Tento přípravek není určen dětem ani dospívajícím do 18 let, protože bezpečnost a přínosy používání
přípravku ZALTRAP u dětí a dospívajících dosud nebyly prokázány.

Další léčivé přípravky a přípravek ZALTRAP
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste
v nedávné době užívallékařského předpisu, nebo rostlinných přípravků.

Těhotenství, kojení a plodnost
Pokud lékař nerozhodne o tom, že přínos z léčby převyšuje jakékoli možné riziko pro Vás či Vaše
nenarozené dítě, nesmíte během těhotenství přípravek ZALTRAP používat.
Jestliže jste v plodném věku a mohla byste otěhotnět, musíte používat účinnou antikoncepci odstavec „Antikoncepce“ níže, který upřesňuje antikoncepci u mužů a u ženmůže poškodit Vaše nenarozené dítě, protože brání tvoření nových krevních cév.

Pokud kojíte, informujte svého lékaře předtím, než Vám bude přípravek podán. Není známo, zda
přípravek přechází do mateřského mléka.

Přípravek ZALTRAP může mít vliv na plodnost mužů i žen. Poraďte se s lékařem, pokud plánujete
počít dítě.

Antikoncepce
Muži a ženy, kteří mohou počít dítě, musí používat účinnou antikoncepci:
• během léčby přípravkem ZALTRAP
• a alespoň 6 měsíců po poslední dávce v rámci léčby.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Při léčbě tímto přípravkem se mohou vyskytnout nežádoucí účinky ovlivňující zrak, koncentraci nebo
schopnost reagovat. Pokud k tomu dojde, neřiďte dopravní prostředky, nepoužívejte žádné nástroje ani
neobsluhujte stroje.

Přípravek ZALTRAP obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje až 22 mg sodíku lahvičce. To odpovídá 1,1 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro
dospělého.


3. Jak se přípravek ZALTRAP používá

Přípravek ZALTRAP Vám podá Váš lékař nebo zdravotní sestra, kteří mají zkušenosti s podáváním
chemoterapie. Přípravek se podává v infuzi ZALTRAP se nesmí aplikovat injekcí do oka, protože může oko vážně poškodit.

Před podáním se léčivý přípravek musí naředit. Praktické informace týkající podávání přípravku
ZALTRAP a zacházení s ním, určené pro lékaře, zdravotní sestry a lékárníky, jsou uvedeny na konci
této příbalové informace.

Kolik přípravku a jak často budete dostávat
• Infuze • Obvykle dostanete jednu infuzi každé 2 týdny.
• Doporučená dávka je 4 mg na jeden kilogram Vaší tělesné hmotnosti. Lékař rozhodne, jaká dávka
je pro Vás správná.
• Lékař rozhodne o tom, jak často Vám bude lék podáván a zda je potřeba Vaši dávku změnit.

Přípravek ZALTRAP spolu s dalšími léky budete dostávat v rámci chemoterapie, která zahrnuje
fluoruracil, kyselinu folinovou a irinotekan. O vhodných dávkách těchto léčiv užívaných
k chemoterapii rozhodne lékař.

Léčba bude trvat tak dlouho, dokud ji lékař bude považovat pro Vás za přínosnou, a dokud budou
nežádoucí účinky přijatelné.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého. Nežádoucí účinky uvedené níže byly pozorovány při podávání přípravku
ZALTRAP spolu s chemoterapií.

Závažné nežádoucí účinky

Okamžitě informujte lékaře, pokud zaznamenáte některý z následujících nežádoucích účinků –
může být nutná neodkladná lékařská péče:
• Krvácení: velmi časté ale také jednat o těžké krvácení do střeva nebo jiných částí těla, které může vést k úmrtí. Příznaky
mohou zahrnovat pocit velké únavy, slabosti a/nebo závratě nebo změny zbarvení stolice.

• Bolest v ústech, bolest zubů a/nebo čelisti, otok nebo špatné hojení vředů v ústech nebo
čelisti, výtok, necitlivost nebo pocit tíhy v čelisti nebo viklání zubů: méně časté postihnout až 1 ze 100 osobZALTRAP, ihned to sdělte svému lékaři nebo zubnímu lékaři.

• Proděravění střeva Příznaky mohou zahrnovat bolest břicha, zvracení, horečku nebo zimnici.

• Vznik abnormálního kanálku či průchodu tvořícího propojení mezi vnitřními orgány a kůží
nebo jinými tkáněmi kanálek se může vytvořit například mezi střevem a kůží. Někdy, podle místa výskytu, se může
objevit neobvyklý výtok. Pokud si nejste jistý
• Vysoký krevní tlak zhoršit nebo nově objevit. Není-li krevní tlak kontrolován, může zapříčinit cévní mozkovou
příhodu, problémy se srdcem a ledvinami. Po dobu léčby Vám bude lékař krevní tlak kontrolovat.

• Selhání srdce mohou zahrnovat dušnost vleže nebo při námaze, nadměrnou únavu nebo otok nohou.

• Ucpání tepny krevní sraženinou postihovat až 1 z 10 osobPříznaky mohou zahrnovat bolest nebo pocit tíhy na hrudi, náhlou necitlivost nebo sníženou
citlivost obličeje, rukou nebo nohou. Dalším příznakem může být pocit zmatenosti, potíže se
zrakem, chůzí, koordinací či rovnováhou nebo problémy s vyslovováním nebo mluvením.

• Ucpání žíly krevní sraženinou až 1 z 10 osobmohou zahrnovat bolest na hrudi, kašel, dušnost, potíže s dýcháním nebo vykašlávání krve.
Dalším příznakem může být otok jedné nebo obou nohou, bolest či citlivost jedné nebo obou
nohou při stání nebo při chůzi, horká kůže na postižené noze, červená nebo odlišně zbarvená kůže
v místě postižení nebo viditelně vystupující žíly.

• Bílkovina v moči v testech je pozorována velmi často. Může zahrnovat otok nohou nebo celého těla a může souviset
s onemocněním ledvin.

• Nízký počet bílých krvinek v krvi z 10 osobaby kontroloval počet bílých krvinek během léčby. Také Vám může předepsat lék zvaný G-CSF
jako prevenci komplikací v případě, že je počet Vašich bílých krvinek příliš nízký. Známky
infekce mohou zahrnovat horečku, zimnici, kašel, pálení při močení nebo bolest svalů. Během
léčby tímto přípravkem byste si měl
• Průjem a dehydratace: průjem je velmi častý dehydratace je častá příliš velkou ztrátu tělních tekutin zahrnovat závratě, zejména pokud vstáváte ze sedu. Může být zapotřebí léčba v nemocnici. Lékař
Vám podá léky, které zastaví nebo vyléčí průjem a zvracení.

• Alergické reakce: časté několika málo minut po infuzi. Známky alergické reakce mohou zahrnovat vyrážku nebo svědění,
zčervenání kůže, pocit závratě nebo mdloby, dušnost, pocit zúžení hrudi nebo hrdla nebo otok
obličeje. Pokud zaznamenáte jakýkoli z těchto příznaků během infuze přípravku ZALTRAP nebo
krátce po ní, řekněte to ihned lékaři nebo zdravotní sestře.

• Rány se hojí pomalu nebo se vůbec nehojí: méně časté této situace se rána obtížně zajizvuje nebo zůstává otevřená, nebo se uzavřená rána může opět
otevřít. Lékař přeruší Vaši léčbu tímto přípravkem nejméně 4 týdny před plánovaným
chirurgickým zákrokem a do té doby, dokud se Vaše rána zcela nezhojí.

• Nežádoucí účinek postihující nervový systém zkr. PREShlavy, změny zraku, pocit zmatenost nebo záchvaty spolu s vysokým krevním tlakem nebo bez
něj.

Pokud zaznamenáte jakýkoli výše uvedený nežádoucí účinek, ihned informujte svého lékaře.

Další nežádoucí účinky zahrnují:

Velmi časté • pokles počtu bílých krvinek • pokles počtu určitých buněk v krvi, které napomáhají jejímu srážení • snížená chuť k jídlu
• bolest hlavy
• krvácení z nosu
• změny hlasu, např. chraptění
• potíže s dýcháním
• bolestivé vředy v ústech
• bolest břicha
• otok a necitlivost rukou a nohou, která se objevuje po chemoterapii palmoplantární erytrodysestezie• pocit únavy nebo slabosti
• pokles tělesné hmotnosti
• problémy s ledvinami spočívající ve zvýšení hladiny kreatininu • problémy s játry spočívající ve zvýšení hladin jaterních enzymů.

Časté • infekce močových cest
• zánět nosu a horních částí hrdla
• bolest v ústech nebo v krku
• vodnatá rýma
• hemoroidy, krvácení nebo bolest v konečníku
• zánět v ústech
• bolest zubů
• změny zbarvení kůže.

Méně časté • zvýšení bílkoviny v moči, zvýšení hladiny cholesterolu v krvi, otok z nadbytku tekutiny • vznik krevních sraženin ve velmi malých cévách
Není známo • rozšíření a oslabení stěny cévy nebo trhlina ve stěně cévy
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek ZALTRAP uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce a štítku injekční
lahvičky za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Informace o uchovávání a použitelnosti již naředěného přípravku ZALTRAP, který je připraven
k použití, jsou uvedeny v odstavci „Praktické informace pro zdravotnické pracovníky týkající se
přípravy a zacházení s přípravkem ZALTRAP 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok“ na konci této
příbalové informace.

Nepoužívejte přípravek ZALTRAP, pokud zjistíte, že obsahuje částice nebo došlo ke změně zbarvení
přípravku v injekční lahvičce nebo v infuzním vaku.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek ZALTRAP obsahuje
• Léčivou látkou je afliberceptum. Jeden ml koncentrátu obsahuje afliberceptum 25 mg. Jedna
4ml injekční lahvička s koncentrátem obsahuje afliberceptum 100 mg. Jedna 8ml injekční
lahvička s koncentrátem obsahuje afliberceptum 200 mg.
• Pomocnými látkami jsou: sacharóza, chlorid sodný, dihydrát natrium-citrátu, monohydrát
kyseliny citronové, polysorbát 20, heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného, monohydrát
dihydrogenfosforečnanu sodného, hydroxid sodný a/nebo kyselina chlorovodíková a voda na
injekci.

Jak přípravek ZALTRAP vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek ZALTRAP je koncentrát pro infuzní roztok bezbarvý až nažloutlý roztok.
• 4 ml koncentrátu v 5ml injekční lahvičce z čirého borosilikátového skla zátkou s obrubou a odtrhávacím Velikost balení: 1 lahvička nebo 3 lahvičky.
• 8 ml koncentrátu v 10ml injekční lahvičce z čirého borosilikátového skla zátkou s obrubou a odtrhávacím Velikost balení: 1 lahvička.


Držitel rozhodnutí o registraci
Sanofi Winthrop Industrie
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
Francie

Výrobce
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Industriepark Hoechst
65926 Frankfurt am Main
Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 Lietuva 
Swixx Biopharma UAB
Tel: +370 5 236 91
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.: +359 Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32
Česká republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086
Magyarország
SANOFI-AVENTIS zrt.
Tel.: +36 1 505
Danmark
Sanofi A/S
Tlf: +45 45 16 70
Malta
Sanofi S.r.l.
Tel: +39 02 Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel.: 0800 52 52 Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21
Nederland
Genzyme Europe B.V.
Tel: +31 Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel: +372 640 10
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71
Ελλάδα
sanofi-aventis Μονοπρόσωπη ΑΕΒΕ
Τηλ: +30 210 900 16
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 –
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00
France
sanofi-aventis France
Tél: 0 800 222 Appel depuis l’étrangeSanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: +351 21 35 89

Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078
România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 Ireland 
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 Slovenija 
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: +421 2 208 33
Italia
Sanofi S.r.l.
Tel:
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ: +357 22
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 LatvijaSwixx Biopharma SIA
Tel: +371 6 616 47
United Kingdom sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +44
Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky:

PRAKTICKÉ INFORMACE PRO ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY
TÝKAJÍCÍ SE PŘÍPRAVY A ZACHÁZENÍ S PŘÍPRAVKEM ZALTRAP 25 mg/ml
KONCENTRÁT PRO INFUZNÍ ROZTOK

Tato informace pro uživatele doplňuje bod 3 a 5.
Je důležité, abyste si před přípravou infuzního roztoku přečetl
Přípravek ZALTRAP je sterilní a nepyrogenní koncentrát bez konzervačních látek, proto musí infuzní
roztok připravit zdravotnický pracovník za použití aseptických technik a postupů pro bezpečné
zacházení.
Při zacházení s přípravkem ZALTRAP je třeba postupovat s opatrností a zvážit použití oddělených
prostor, osobních ochranných prostředků
Příprava infuzního roztoku
• Před použitím přípravek ZALTRAP vizuálně zkontrolujte. Roztok koncentrátu musí být čirý
bez částic.
• Odeberte potřebný objem koncentrátu přípravku ZALTRAP z injekční lahvičky podle
požadované dávky pro pacienta. Pro přípravu infuzního roztoku může být zapotřebí více než
jedna injekční lahvička přípravku.
• Nařeďte odebrané množství na požadovaný objem pomocí roztoku chloridu sodného o
koncentraci 9 mg/ml roztoku přípravku ZALTRAP musí být koncentrace afliberceptu udržována v rozmezí
0,6 mg/ml až 8 mg/ml.
• Je třeba použít infuzní vaky vyrobené z PVC s obsahem DEHP nebo polyolefinu.
• Naředěný roztok přípravku ZALTRAP je třeba před podáním vizuálně zkontrolovat kvůli
výskytu částic a změně zbarvení. V případě změny zbarvení nebo výskytu částic je třeba
rekonstituovaný roztok zlikvidovat.
• Přípravek ZALTRAP se dodává v injekční lahvičce na jedno použití. Po prvním proražení
uzávěru již uzávěr znovu nepropichujte. Veškerý nespotřebovaný koncentrát je třeba
zlikvidovat.

Doba použitelnosti po naředění v infuzním vaku
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím 24 hodin při 2 °C až 8 °C a na dobu 8 hodin při 25 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být infuzní roztok použit okamžitě.
Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání po otevření před použitím jsou v odpovědnosti
uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C až 8 °C, pokud ředění neproběhlo
za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Způsob podání
Přípravek ZALTRAP se musí podávat formou intravenózní infuze po dobu 1 hodiny. Vzhledem
k hyperosmolalitě koncentrát přípravku ZALTRAP technikou i.v. push nebo formou intravenózního bolusu. Přípravek
ZALTRAP se nesmí podávat formou intravitreální injekce
Injekční lahvička s koncentrátem pro infuzní roztok je pouze pro jednorázové použití balení
Zředěné roztoky přípravku ZALTRAP mají být podány pomocí infuzních setů obsahující
polyethersulfonové filtry o velikosti 0,2 mikronu.

Infuzní sety mají být vyrobeny z některého z následujících materiálů:
• polyvinylchlorid • PVC bez DEHP obsahující trioktyl-trimelitát • polypropylen
• PVC s polyethylenovým potahem
• polyuretan

Filtry vyrobené z polyvinylidenfluoridu
Likvidace
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.