Zahron combi

Související se složkou rosuvastatin
Vliv současně podávaných léčivých přípravků na rosuvastatin
Inhibitory transportních proteinů
Rosuvastatin je substrátem některých transportních proteinů včetně absorpčního proteinu jater OATP1B1 a
efluxního transportéru BCRP. Současné podávání rosuvastatinu s léčivými přípravky, které inhibují tyto
transportní proteiny, může vést k zvýšení plazmatických koncentrací rosuvastatinu a zvýšení rizika myopatie (viz
body 4.2, 4.4 a 4.5 Tabulka 1).
Cyklosporin
Současné podávání rosuvastatinu a cyklosporinu vedlo k sedminásobnému zvýšení AUC rosuvastatinu ve
srovnání se zdravými dobrovolníky (viz Tabulka 1). Rosuvastatin je kontraindikován u pacientů léčených
cyklosporinem (viz bod 4.3). Současné podávání nemělo vliv na plazmatické koncentrace cyklosporinu.
Proteázové inhibitory
Současné užívání rosuvastatinu a proteázového inhibitoru může značně zvýšit expozici rosuvastatinu, i když
přesný mechanismus interakce není známý (viz Tabulka 1). Ve farmakokinetické studii na zdravých
dobrovolnících bylo současné užívání 10 mg rosuvastatinu a kombinovaného přípravku dvou proteázových
inhibitorů (300 mg atazanaviru / 100 mg ritonaviru) spojeno s 3násobným, resp. s 7násobným zvýšením AUC a
Cmax rosuvastatinu v rovnovážném stavu. Současné podávání rosuvastatinu a některých kombinací proteázových
inhibitorů je možné pouze po pečlivém zvážení úpravy dávky rosuvastatinu na základě očekávaného zvýšení
expozice rosuvastatinu (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 Tabulka 1).
Gemfibrozil a další přípravky na snížení hladiny lipidů
Současné podávání rosuvastatinu a gemfibrozilu vedlo k 2násobným hodnotám Cmax a AUC rosuvastatinu (viz
bod 4.4).
Na základě údajů získaných ze specifických interakčních studií se neočekává žádná klinicky významná interakce
s fenofibrátem, avšak mohou nastat farmakodynamické interakce. Gemfibrozil, fenofibrát, další fibráty a dávky
niacinu (kyseliny nikotinové), které snižují hladinu lipidů (≥1 g/den), zvyšují riziko myopatie při podávání
současně s inhibitory HMG-CoA reduktázy pravděpodobně proto, že mohou vyvolat myopatii, i když se podávají
samostatně.
Ezetimib
Současné užívání rosuvastatinu 10 mg a ezetimibu 10 mg vedlo k 1,2násobnému zvýšení AUC rosuvastatinu u

pacientů s hypercholesterolemií (Tabulka 1). Nelze nicméně, pokud se týká nežádoucích účinků, vyloučit
farmakodynamické interakce mezi přípravkem Zahron Combi a ezetimibem (viz bod 4.4).
Antacida
Současné podávání rosuvastatinu a suspenze antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu hořečnatého
vedlo k poklesu plazmatických koncentrací rosuvastatinu asi o 50 %. Tento vliv byl slabší, pokud se antacidum
podalo 2 hodiny po podání přípravku Zahron Combi. Klinický význam této interakce se nezkoumal.
Erythromycin
Současné podávání rosuvastatinu a erythromycinu vedlo k 20% snížení AUC a 30% snížení hodnoty Cmax
rosuvastatinu. Příčinou této interakce může být zvýšení motility střeva vyvolané erythromycinem.
Enzymy cytochromu PVýsledky in vitro a in vivo studií ukázaly, že rosuvastatin není ani inhibitorem, ani induktorem izoenzymů
cytochromu P450. Kromě toho je rosuvastatin slabým substrátem těchto izoenzymů.
Proto se interakce na podkladě metabolismu zprostředkovaného cytochromem P450 neočekávají. Mezi
rosuvastatinem a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 a CYP3A4) nebo ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 a
CYP3A4) nebyly pozorovány klinicky významné interakce.
Ticagrelor
Tikagrelor může ovlivnit renální vylučování rosuvastatinu, čímž se zvyšuje riziko akumulace rosuvastatinu. Ačkoli
přesný mechanismus není znám, v některých případech vedlo současné užívání tikagreloru a rosuvastatinu ke
snížení renálních funkcí, zvýšení hladiny CPK a rhabdomyolýze.
Interakce vyžadující úpravu dávkování rosuvastatinu (viz též Tabulku 1)
Pokud je nutné podávat rosuvastatin s jinými přípravky zvyšujícími expozici rosuvastatinu současně, dávky
rosuvastatinu musí být upraveny. Maximální denní dávka rosuvastatinu se upraví tak, aby očekávaná expozice
rosuvastatinu nepřekročila expozici při podávání denní dávky rosuvastatinu 40 mg podávaného bez
interagujících léčivých přípravků, například rosuvastatin v dávce 20 mg s gemfibrozilem (1,9násobné zvýšení) a
rosuvastatin v dávce 10 mg v kombinaci s ritonavirem / atazanavirem (3,1násobné zvýšení).
Pokud léčivý přípravek zvyšuje AUC rosuvastatinu méně než 2násobně, není nutné upravovat úvodní dávku, avšak
je třeba opatrnosti při zvýšení dávky rosuvastatinu nad 20 mg.
Tabulka 1.
Vliv současně podávaných léčivých přípravků na expozici rosuvastatinem (AUC; v pořadí se snižující se velikosti)
z publikovaných klinických studií
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim
rosuvastatinu
Změna AUC
rosuvastatinu *
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg)
+ Voxilaprevir (100 mg) OD po dobu 15 dnů
10 mg jednorázově 7,4násobné ↑
Cyklosporin 75 mg BID až 200 mg BID, 6 měsíců 10 mg OD, 10 dnů 7,1násobné ↑
Darolutamid 600 mg BID, 5 dnů 5 mg jednorázově 5,2násobné ↑
Regorafenib 160 mg OD, 14 dnů 5 mg jednorázově 3,8násobný ↑
Atazanavir 300 mg/ ritonavir 100 mg OD, 8 dnů
Simeprevir 150 mg OD, 7 dnů
10 mg,
jednorázově
20 mg OD, 7 dnů
3,1násobné ↑
2,8násobné ↑
Velpatasvir 100 mg OD 10 mg jednorázově 2,7násobný ↑
Ombitasvir 25 mg/Paritaprevir 150 mg/Ritonavir 100 mg
OD/Dasabuvir 400 mg BID, 14 dnů
mg jednorázově 2,6násobný ↑
Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg OD, 11 dnů 10 mg jednorázově 2,3násobný ↑
Glekaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg OD, 7 dnů 5 mg OD, 7 dnů 2,2násobný ↑
Lopinavir 400 mg/ ritonavir 100 mg BID, 17 dnů
Klopidogrel 300 mg zaváděcí dávka, následovně 75 mg/hodin
20 mg OD, 7 dnů
20 mg,
jednorázově
2,1násobné ↑
2násobné ↑
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dnů 80 mg,
jednorázově 1,9násobné
↑

Eltrombopag 75 mg OD, 5 dnů 10 mg,
jednorázově 1,6násobné
↑
Darunavir 600 mg/ ritonavir 100 mg BID, 7 dnů 10 mg OD, 7 dnů 1,5násobné ↑
Tipranavir 500 mg/ ritonavir 200 mg BID, 11 dnů 10 mg,
jednorázově 1,4násobné
↑
Dronedaron 400 mg BID není dostupný 1,4násobné ↑
Itrakonazol 200 mg OD, 5 dnů 10 mg,
jednorázově 1,4násobné
↑ **
Ezetimib 10 mg OD, 14 dnů 10 mg, OD, 14 dnů 1,2násobné ↑ **
Fosamprenavir 700 mg/ ritonavir 100 mg BID, 8 dnů 10 mg,
jednorázově
↔
Aleglitazar 0,3 mg, 7 dnů 40 mg, 7 dnů ↔
Silymarin 140 mg TID, 5 dnů 10 mg,
jednorázově
↔
Fenofibrát 67 mg TID, 7 dnů 10 mg, 7 dnů ↔
Rifampicin 450 mg OD, 7 dnů 20 mg,
jednorázově
↔
Ketokonazol 200 mg BID, 7 dnů 80 mg,
jednorázově
↔
Flukonazol 200 mg OD, 11 dnů 80 mg,
jednorázově
↔
Erythromycin 500 mg QID, 7 dnů 80 mg,
jednorázově 20%
↓
Baikalin 50 mg TID, 14 dnů 20 mg,
jednorázově 47%
↓
* Údaje uvedené jako x-násobek představují poměr mezi současným podáváním a rosuvastatinem
samotným. Údaje uvedené jako % změna představují % rozdíl vzhledem k samotnému rosuvastatinu.
Zvýšení je uvedeno jako "↑", beze změny jako "↔", snížení jako "↓".
** Bylo provedeno několik interakčních studií s různými dávkami rosuvastatinu, tabulka ukazuje
nejvýznamnější poměr.
OD = jednou denně; BID = dvakrát denně; TID = třikrát denně; QID = čtyřikrát denně
Vliv rosuvastatinu na současně podávané léčivé přípravky
Antagonisté vitamínu K
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy může zahájení léčby rosuvastatinem či zvýšení dávky
rosuvastatinu u pacientů léčených současně antagonisty vitaminu K (např. warfarin nebo jiná kumarinová
antikoagulancia) vést ke zvýšení mezinárodního normalizovaného poměru (INR). Přerušení léčby rosuvastatinem
nebo snížení dávky může vést ke snížení INR. Za těchto okolností je žádoucí vhodné monitorování INR.
Perorální kontraceptiva / substituční hormonální léčba
Současné podávání rosuvastatinu a perorálních kontraceptiv vedlo ke zvýšení AUC etinylestradiolu o 26 % a
norgestrelu o 34 %. Toto zvýšení hladin v plazmě je třeba brát v úvahu při určení dávek perorálního
kontraceptiva. U pacientek užívajících současně rosuvastatin a substituční hormonální léčbu farmakokinetické
údaje nejsou dostupné, a proto se nedá vyloučit, že může dojít k podobnému efektu. Tato kombinace se však
podávala velkému počtu žen v klinických studiích a byla dobře tolerována.
Jiné léčivé přípravky
Na základě údajů získaných ze specifických interakčních studií se neočekává žádná klinicky významná interakce
s digoxinem.
Kyselina fusidová
Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se statiny
může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo farmakokinetickou
nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena rabdomyolýza (včetně několika
úmrtí).

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou vysadit
léčba rosuvastatinem. Viz také bod 4.4.
Související se složkou amlodipin
Účinky jiných léčivých přípravků na amlodipin
CYP3A4 inhibitory
Současné podávání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory proteázy, azolová
antimykotika, makrolidy jako erytromycin nebo klaritromycin, verapamil nebo diltiazem) může významně zvýšit
expozici amlodipinem, což vede ke zvýšenému riziku hypotenze. Klinické důsledky těchto farmakokinetických
odchylek mohou být výraznější u starších pacientů. Může být proto nutné pacienty klinicky sledovat a dávku
upravit.
CYP3A4 induktory
Nejsou dostupné žádné údaje o účincích induktorů CYP3A4 na amlodipin. Současné užívání s induktory
CYP3A4 (např. rifampicin, třezalka tečkovaná) může vést ke snížené plazmatické koncentraci amlodipinu. Proto
je třeba amlodipin spolu s induktory CYP3A4 podávat s opatrností.
Současné podávání amlodipinu s grapefruitem či grapefruitovou šťávou se nedoporučuje, protože u některých
pacientů může vést k vyšší biologické dostupnosti amlodipinu působící vyšší pokles krevního tlaku.
Dantrolen (infuze)
U zvířat byly po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu pozorovány letální ventrikulární fibrilace a
kardiovaskulární kolaps v souvislosti s hyperkalemií. Z důvodu možného rizika hyperkalemie je nutné se u
pacientů náchylných ke vzniku maligní hypertermie a během léčby maligní hypertermie vyvarovat současnému
podání blokátorů kalciového kanálu jako je amlodipin.
Účinky amlodipinu na jiné léčivé přípravky
Účinek amlodipinu na snížení krevního tlaku je vyšší při podání jiných léčivých přípravků s antihypertenzním
účinkem.
Takrolimus:
Při současném užívání takrolimu s amlodipinem existuje riziko zvýšení hladiny takrolimu v krvi. Aby se zamezilo
toxicitě takrolimu, u pacientů léčených takrolimem je při současném podávání amlodipinu třeba monitorovat
hladiny takrolimu v krvi a v případě potřeby dávkování takrolimu upravit.
Cyklosporin:
Nebyly provedeny žádné interakční studie cyklosporinu s amlodipinem u zdravých dobrovolníků nebo jiných
populací s výjimkou u pacientů po renální transplantaci, u nichž byla pozorována variabilní zvýšení minimálních
koncentrací cyklosporinu (v průměru 0 % - 40 %). U pacientu po renální transplantaci je třeba u pacientů
léčených amlodipinem zvážit sledování hladin cyklosporinu a dle potřeby dávku cyklosporinu snížit.
Simvastatin:
Současné podávání vícenásobných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinu vedlo k 77% zvýšení
expozice simvastatinem ve srovnání se simvastatinem samotným. U pacientů užívajících amlodipin je limit dávky
simvastatinu 20 mg denně.
V klinických studiích interakcí amlodipin neovlivňoval farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu ani warfarinu.