Yervoy

Farmakokinetika ipilimumabu byla hodnocena u 785 pacientů s pokročilým melanomem, kteří
dostávali indukční dávky v rozmezí od 0,3 do 10 mg/kg podávané jednou za 3 týdny, celkem 4 dávky.
Bylo zjištěno, že Cmax, Cmin a AUC ipilimumabu je proporcionální ve vyšetřovaném dávkovém
rozmezí. Při opakovaném podávání ipilimumabu každé 3 týdny bylo zjištěno, že se clearance s časem
nemění, a byla pozorována minimální systémová akumulace, jak dokládá akumulační index
1,5násobek nebo méně. Ustálený stav ipilimumabu byl dosažen třetí dávkou. Na základě populační
farmakokinetické analýzy byly získány následující průměrné parametry pro ipilimumab: terminální poločas je 15,4 dnů koeficientu19,4 μg/ml
Clearance ipilimumabu se zvyšovala se zvyšující se tělesnou hmotností a zvyšující se hladinou LDH
na počátku léčby, nicméně při dávkování na základě tělesné hmotnosti není úprava dávky při zvýšené
hladině LDH nebo vyšší tělesné hmotnosti nutná. Clearance nebyla ovlivněna věkem 23-88 letHLAA2*0201 stavem, lehkou poruchou funkce jater, poruchou funkce ledvin, imunogenitou nebo
předcházející protinádorovou léčbou. Vliv rasy nebyl vyšetřován, protože nebyly k dispozici
dostatečné údaje u jiných etnických skupin než bělochů. Nebyly provedeny žádné kontrolované studie
hodnotící farmakokinetiku ipilimumabu v pediatrické populaci ani u pacientů s jaterní a renální
poruchou.

Na základě analýzy odezvy po expozici 497 pacientů s pokročilým melanomem byl ukazatel OS
nezávislý na předchozí systémové protinádorové léčbě, ale zvyšoval se s vyššími koncetracemi
Cminss ipilimumabu v plazmě.

YERVOY v kombinaci s nivolumabem: Pokud byl ipilimumab v dávce 1 mg/kg podáván v kombinaci
s nivolumabem v dávce 3 mg/kg, klesla clearance ipilimumabu o 1,5 % a clearance nivolumabu se
zvýšila o 1 %, což nebylo považováno za klinicky významné. Pokud byl ipilimumab v dávce 3 mg/kg
podáván v kombinaci s nivolumabem v dávce 1 mg/kg, zvýšila se clearance ipilimumabu o 9 %
a clearance nivolumabu o 29 %, což nebylo považováno za klinicky významné.

Pokud byl podáván v kombinaci s nivolumabem, zvýšila se clearance ipilimumabu v přítomnosti
protilátek proti ipilimumabu o 5,7 % a clearance nivolumabu se zvýšila v přítomnosti protilátek proti
nivolumabu o 20 %. Tyto změny nebyly považovány za klinicky významné.

YERVOY v kombinaci s nivolumabem a chemoterapií: Pokud byl ipilimumab v dávce 1 mg/kg
každých 6 týdnů podáván v kombinaci s nivolumabem v dávce 360 mg každé 3 týdny a 2 cykly
chemoterapie, zvýšila se clearance ipilimumabu o 22 % a clearance nivolumabu klesla přibližně
o 10 %, což nebylo považováno za klinicky významné.

Porucha funkce ledvin

V populační farmakokinetické analýze dat z klinických studií u pacientů s metastazujícím melanomem
neovlivnilo již existující mírné a středně závažné poškození ledvin clearance ipilimumabu. Klinické a
farmakokinetické údaje již existující těžké poruchy funkce ledvin jsou omezené a nelze určit
případnou potřebu úpravy dávkování.

Porucha funkce jater

V populační farmakokinetické analýze dat z klinických studií u pacientů s metastazujícím melanomem
neovlivnilo již existující mírné poškození jater clearance ipilimumabu. Klinické a farmakokinetické
údaje u již existující středně závažné poruchy funkce jater jsou omezené a nelze určit případnou
potřebu úpravy dávkování. V klinických studiích se nevyskytl žádný pacient s již existující závažnou
poruchou funkce jater.

Pediatrická populace

Na základě populační PK analýzy využívající sloučená data od 565 pacientů ze 4 studií fáze u dospělých clearance ipilimumabu zvyšuje se stoupající tělesnou hmotností na začátku studie. Věk na clearance ipilimumabu žádný klinicky významný vliv. Odhadovaný geometrický průměr clearance
u dospívajících pacientů ve věku ≥12 až <18 let je 8,72 ml/h. Expozice u dospívajících je srovnatelná
s expozicí dospělých léčených stejnou dávku v mg/kg. Na základě simulace u dospělých
a pediatrických pacientů se dosahuje u doporučené dávky 3 mg/kg každé 3 týdny u obou skupin
srovnatelné expozice.

U ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem se očekává, že expozice ipilimumabu a nivolumabu
u pediatrických pacientů ve věku od 12 let budou srovnatelné s expozicemi u dospělých pacientů
při doporučené dávce.