Xoterna breezhaler

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest,
adrenergika v kombinaci s anticholinergiky, ATC kód: R03AL
Mechanismus účinku

Xoterna Breezhaler
Pokud jsou indakaterol a glykopyrronium podávány souběžně jako přípravek Xoterna Breezhaler,
vykazují aditivní účinek díky jejich rozdílnému mechanizmu účinku cílenému na různé receptory a
cesty k dosažení relaxace hladké svaloviny. Vzhledem k rozdílné hustotě beta2-adrenoceptorů a
M3-receptorů v centrálních a periferních dýchacích cestách, beta2-agonisté by měli být účinnější při
relaxaci periferních dýchacích cest, zatímco anticholinergní složka může být účinnější u centrálních
dýchacích cest. Proto může být pro bronchodilataci periferních i centrálních dýchacích cest v plicích
člověka prospěšná kombinace beta2-adrenergních agonistů a muskarinových antagonistů.

Indakaterol
Indakaterol je dlouhodobě působící beta2-adrenergní agonista k podávání jednou denně.
Farmakologické účinky beta2-adrenergních agonistů, včetně indakaterolu, se alespoň zčásti připisují
stimulaci nitrobuněčné adenylcyklázy, enzymu, který katalyzuje konverzi adenosin trifosfátu cyklický 3’, 5’-adenosin monofosfát relaxaci bronchiální hladké svaloviny. In vitro studie ukázaly, že indakaterol vykazuje vícenásobně
větší agonistickou aktivitu vůči beta2-receptorům v porovnání s beta1-receptory a beta3-receptory.

Při inhalaci působí indakaterol lokálně v plicích jako bronchodilatátor. Indakaterol je částečný
agonista beta2-adrenergních receptorů u člověka účinkující v nanomolárním množství.

Ačkoliv jsou beta2-adrenergní receptory predominantní v bronchiální hladké svalovině a betaadrenergní receptory jsou predominantní v lidském srdci, beta2-adrenergní receptory se vyskytují i
v lidském srdci a představují 10-50 % celkového množství adrenergních receptorů. Jejich přítomnost
zvyšuje pravděpodobnost, že i vysoce selektivní beta2-adrenergní agonisté mohou působit na srdce.

Glykopyrronium
Glykopyrronium je inhalační dlouhodobě působící antagonista muskarinových receptorů
Parasympatická inervace je hlavní bronchokonstrikční nervový systém v dýchacích cestách
a cholinergní tonus představuje klíčovou reverzibilní složku obstrukce dýchacích cest u CHOPN.
Glykopyrronium blokuje bronchokonstrikční účinek acetylcholinu na buňky hladkých svalů dýchacích
cest, a tím dochází k dilataci dýchacích cest.

Glykopyrronium-bromid je antagonista muskarinových receptorů s vysokou afinitou. Při studiích
s ligandy značenými radionuklidy byla prokázána více než 4násobná selektivita pro lidský Mreceptor v porovnání s lidským M2 receptorem.

Farmakodynamické účinky

Kombinace indakaterolu a glykopyrronia v přípravku Xoterna Breezhaler vykázala rychlý nástup
účinku během 5 minut po podání dávky. Účinek zůstává konstantní během celého 24hodinového
dávkovacího intervalu.

Průměrný bronchodilatační účinek odvozený od sériového měření FEV1 během 24 hodin byl 320 ml
po 26 týdnech léčby. Účinek u přípravku Xoterna Breezhaler byl signifikantně větší v porovnání se
samotným indakaterolem, glykopyrroniem nebo tiotropiem
V porovnání s placebem nebo jednotlivými složkami v monoterapii nebyla u přípravku Xoterna
Breezhaler pozorována tachyfylaxe.

Účinek na srdeční rytmus
Účinek na srdeční rytmus byl sledován u zdravých dobrovolníků po jednorázovém podání čtyřnásobku
doporučené terapeutické dávky přípravku Xoterna Breezhaler podávané ve čtyřech dávkovacích
krocích vždy po jedné hodině a porovnáván s účinkem placeba, indakaterolu, glykopyrronia a
salmeterolu.

Největší nárůst srdečního rytmu v čase v porovnání s placebem +5,69 tepů za minutu 8,66]rytmus v čase neukázal konzistentní farmakodynamický účinek přípravku Xoterna Breezhaler.

Byl zkoumán srdeční rytmus pacientů s CHOPN při supraterapeutických dávkách. Nebyl prokázán
relevantní účinek přípravku Xoterna Breezhaler na průměrný srdeční rytmus během 24 hodin a srdeční
rytmus hodnocený po 30 minutách, 4 hodinách a 24 hodinách.

QT interval
Studie s průběžným měřením QT inhalovaného indakaterolu klinicky významný vliv na QT interval. Podobně nebylo u glykopyrronia pozorováno prodloužení QT
intervalu v TQT studii po inhalaci osminásobku doporučené terapeutické dávky.

Účinek přípravku Xoterna Breezhaler na QTc interval byl zkoumán u zdravých dobrovolníků po
inhalaci přípravku Xoterna Breezhaler až do 4násobku doporučené terapeutické dávky ve čtyřech
dávkovacích krocích v odstupu jedné hodiny. Největší nárůst v čase v porovnání s placebem byl
4,62 ms naznačuje, že přípravek Xoterna Breezhaler nemá relevantní vliv na QT interval, jak by mohlo být
očekáváno dle vlastností jeho jednotlivých složek.

U pacientů s CHOPN byl při použití supraterapeutických dávek mezi 116 mikrogramů/86 mikrogramů
a 464 mikrogramů/86 mikrogramů přípravku Xoterna Breezhaler vyšší podíl pacientů s nárůstem
QTcF v porovnání se základními hodnotami mezi 30 ms a 60 ms 1,9 % u placebahladina 464 mikrogramů /86 mikrogramů přípravku Xoterna Breezhaler rovněž vykázala vyšší podíl
absolutních hodnot QTcF >450 ms
Sérový draslík a glukóza v krvi
U zdravých dobrovolníků byl po podání 4násobku doporučené terapeutické dávky přípravku Xoterna
Breezhaler vliv na sérový draslík velmi malý placebem
Klinická účinnost a bezpečnost

Vývojový program fáze III přípravku Xoterna Breezhaler zahrnoval šest studií s více než
8000 zařazených pacientů: 1jednou denně, glykopyrronium jednou denně, open-label tiotropium jednou denněstudie s aktivním komparátorem komparátorem placebem kontrolovaná studie; 5komparátorem
Ve čtyřech z těchto studií byli zařazení pacienti s klinickou diagnózou středně těžké až těžké CHOPN.
V 64týdenní studii byli zařazení pacienti s těžkou až velmi těžkou CHOPN, kteří měli v anamnéze ≥středně těžkou nebo těžkou exacerbaci CHOPN v předešlém roce. V 52týdenní studii s aktivním
komparátorem byli zařazení pacienti se středně těžkou až velmi těžkou CHOPN, kteří měli
v anamnéze ≥1 středně těžkou nebo těžkou exacerbaci CHOPN v předešlém roce.

Účinky na plicní funkce
Xoterna Breezhaler vykázal klinicky významé zlepšení funkce plic objem za 1 sekundu, FEV1bronchodilatační účinek během 5 minut po první dávce a přetrval během 24hodinového dávkovacího
intervalu od podání první dávky. Bronchodilatační účinek se v čase nesnižoval.

Rozsah účinku závisel na stupni reverzibility omezení průchodnosti dýchacích cest před zahájením
léčby krátkodobě bronchodilatačně působícího beta2-agonistyzačátku léčby reverzibility na začátku léčby Xoterna Breezhaler nejnižší n=42n=392, placebo n=190placebem
Prebronchodilatační trough a vrcholové FEV1:
Přípravek Xoterna Breezhaler zvyšoval prebronchodilatační trough FEV1 po podání dávky o 200 ml
v porovnání s placebem po 26 týdnech jako primární cílový parametr významné zvýšení v porovnání s rameny s monoterapií každou složkou glykopyrronium
Prebronchodilatační trough FEV1 po podání dávky týdnu 26
Rozdíl v léčbě Den 1 Týden Xoterna Breezhaler – placebo 190 ml Xoterna Breezhaler – indakaterol 80 ml Xoterna Breezhaler – glykopyrronium 80 ml Xoterna Breezhaler – tiotropium 80 ml
Průměrné FEV1 před podáním dávky dávky studijní medikacetýdnu 26 v porovnání s kombinací flutikason/salmeterol nejmenších čtverců 100 ml, p<0,001metodou nejmenších čtverců 189 ml, p<0,001glykopyrroniem tiotropiem studii s aktivním komparátorem bylo průměrné FEV1 před podáním dávky statisticky významné
ve prospěch přípravku Xoterna Breezhaler při všech návštěvách až do týdne 52 v porovnání
s flutikason/salmeterolem V týdnu 26 vykázal přípravek Xoterna Breezhaler statisticky významné zlepšení vrcholového FEVv porovnání s placebem během prvních 4 hodin po podání dávky nejmenších čtverců 330 ml
FEV1 AUC:
Přípravek Xoterna Breezhaler zvyšoval FEV1 AUC0-12 po podání dávky 140 ml po 26 týdnech
Výsledky léčby příznaků
Dušnost:
Přípravek Xoterna Breezhaler statisticky významně snižoval dušnost hodnocenou prostřednictvím
přechodného indexu dušnosti skóre v týdnu 26 v porovnání s placebem p<0,001kombinací flutikason/salmeterol p=0,003
Statisticky významně vyšší procento pacientů léčených přípravkem Xoterna Breezhaler odpovědělo
zlepšením o 1 bod TDI skóre nebo vyšším v týdnu 26 v porovnání s placebem p=0,004Xoterna Breezhaler v porovnání s tiotropiem p=0,016flutikason/salmeterol; p=0,088
Kvalita života vztažená k zdravotnímu stavu:
Přípravek Xoterna Breezhaler rovněž vykázal statisticky významný vliv na kvalitu života vztaženou k
zdravotnímu stavu měřenou pomocí St. George’s Respiratory Questionnaire snížení SGRQ celkového skóre v týdnu 26 v porovnání s placebem nejmenších čtverců -3,01; p=0,002čtverců -2,13; p=0,0091,18. V týdnu 64 bylo snížení v porovnání s tiotropiem statisticky významné metodou nejmenších čtverců -2,69; p<0,001s flutikason/salmeterolem statisticky významné čtverců -1,3, p=0,003
Vyšší procento pacientů léčených přípravkem Xoterna Breezhaler odpovědělo klinicky významným
zlepšením SGRQ skóre týdnu 26 v porovnání s placebem Breezhaler vs. 56,4 % tiotropium; p=0,047p=0,05143,7 % flutikason/salmeterol, poměr šancí [odds ratio]: 1,30; p<0,001
Denní aktivity
Přípravek Xoterna Breezhaler vykázal statisticky významně vyšší zlepšení procenta “dní se schopností
vykonávat běžné denní aktivity” po 26 týdnech 8,45 %; p<0,001v absolutních číslech oproti glykopyrroniu 1,95 %; p=0,175metodou nejmenších čtverců 4,96 %; p=0,001
Exacerbace CHOPN
V 64týdenní studii srovnávající přípravek Xoterna Breezhaler tiotropium exacerbací CHOPN o 12 % v porovnání s glykopyrroniem tiotropiem během léčebné periody byl 0,94 u přípravku Xoterna Breezhaler významně snižoval roční počet všech exacerbací CHOPN 15 % v porovnání s glykopyrroniem všech exacerbací CHOPN na pacienta a rok byl 3,34 u přípravku Xoterna Breezhaler 3,92 u glykopyrronia
V 52týdenní studii srovnávající Xoterna Breezhaler dosáhl přípravek Xoterna Breezhaler primárního cíle studie non-inferiority v poměru ke všem
exacerbacím CHOPN všech exacerbací CHOPN/paciento-roků byl 3,59 u přípravku Xoterna Breezhaler 4,03 u flutikason/salmeterolu ročního výskytu všech exacerbací o 11 % versus flutikason/salmeterol
V porovnání s flutikason/salmeterolem Xoterna Breezhaler snížil roční výskyt středně těžkých nebo
těžkých exacerbací o 17 % roků byl 0,98 u přípravku Xoterna Breezhaler exacerbace s 22 % snížením rizika těchto exacerbací těžké exacerbace s 19 % snížením rizika těžké exacerbace
Výskyt pneumonie byl 3,2 % v rameni studie s přípravkem Xoterna Breezhaler v porovnání se 4,8 %
v rameni s flutikason/salmeterolem u přípravku Xoterna Breezhaler v porovnání s flutikason/ salmeterolem
V jiné studii srovnávající přípravek Xoterna Breezhaler rok 0,15 versus 0,18 pacienta a rok 113 příhodám
Použití záchranné medikace
Během 26 týdnů přípravek Xoterna Breezhaler statisticky významně snižoval použití záchranné
medikace flutikazon/salmeterol. Po 64 týdnech činila tato redukce 0,76 inhalace denně tiotropiem. Během 52 týdnů přípravek Xoterna Breezhaler snižoval použití záchranné medikace o 0,vdechů za den v porovnání s flutikason/salmeterolem
Tolerance zátěže
Přípravek Xoterna Breezhaler podávaný ráno snižoval dynamickou hyperinflaci a od první dávky
prodlužoval možnou dobu zátěže. První den léčby se významně zlepšila inspirační kapacita při zátěži
třech týdnech léčby bylo zlepšení inspirační kapacity u přípravku Xoterna Breezhaler větší rozdíl vyjádřený metodou nejmenších čtverců 320 ml; p<0,001placebem.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Xoterna Breezhaler u všech podskupin pediatrické populace s chronickou obstrukční
plicní nemocí