Xofluza

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, jiná antivirotika. ATC kód:
J05AX25.

Mechanismus účinku

Baloxavir marboxil je proléčivo, které se hydrolyzuje na baloxavir, léčivou látku působící proti chřipce.
Baloxavir působí na cap-dependentní endonukleázu polymerázové genomů virů chřipky s výslednou inhibicí replikace virů chřipky.

Účinek in vitro
Hodnota 50% inhibiční koncentrace pro viry chřipky A a 4,5 až 8,9 nmol/l pro viry chřipky B.

V kultivaci buněk MDCK byl medián 50% účinné koncentrace rozmezí: 0,20–1,85 nmol/lkmeny typu B.

Hodnoty 90% účinné koncentrace se pohybovaly v rozmezí 0,46 až 0,98 nmol/l pro viry podtypů A/H1N1 a A/H3N2; 0,80 až 3,16 nmol/l
pro viry ptačího subtypu A/H5N1 a A/H7N9 a 2,21 až 6,48 nmol/l pro viry typu B.

Rezistence
Viry nesoucí mutaci PA/I38T/F/M/N/S vybrané in vitro nebo v klinických studiích vykazují sníženou
citlivost na baloxavir se změnami hodnot EC50 v rozmezí od 11násobku do 57násobku pro viry
chřipky A a 2násobku až 8násobku pro viry chřipky B.

Ve třech studiích fáze 3 léčby nekomplikované chřipky žádná rezistence na baloxavir. Ve dvou studiích u dospělých a dospívajících byly zjištěny mutace
PA/I38T/M/N související s léčbou u 36 ze 370 baloxavirem marboxilem, ale nebyly zjištěny u žádných pacientů užívajících placebo.

Ve studii fáze 3 s pediatrickými pacienty byly u 11 z 57 s baloxavirem marboxilem zjištěny mutace PA/I38T/M/S související s léčbou.
Ve studii fáze 3 postexpoziční profylaxe PA/I38 zjištěny; výjimkou byli 2 pacienti, kteří dostali baloxavir marboxil jako záchrannou medikaci.

Baloxavir je účinný in vitro proti virům chřipky, které jsou považovány za rezistentní k inhibitorům
neuraminidázy včetně kmenů s následujícími mutacemi: H274Y v A/H1N1, E119V a R292K
v A/H3N2, R152K a D198E ve viru typu B, H274Y v A/H5N1, R292K v A/H7N9.

Klinická hodnocení

Léčba nekomplikované chřipky

Dospělí a dospívající pacienti

Studie Capstone 1 marboxilu ve formě tablet ve srovnání s placebem a s oseltamivirem u zdravých dospělých
a dospívajících pacientů randomizováni do skupiny s baloxavirem marboxilem dostali 40 mg a pacienti s tělesnou hmotností ≥ 80 kg dostali 80 mgdenně po dobu 5 dnů od prvního výskytu příznaků.

Celkem 1 436 pacientů sezóně 2016–2017 na severní polokouli. Převládajícím kmenem viru chřipky ve studii byl podtyp A/H3,0 %bolest hlavy, nazální kongesce, horečka nebo zimnice, bolest svalů nebo kloubů a únavaalleviation of symptoms, TTASmarboxil ve srovnání s placebem
Tabulka 4. Studie Capstone 1: doba do zmírnění příznaků populace ITTI*

Doba do zmírnění příznaků Baloxavir marboxil 40/80 mg
n = Placebo
n = Rozdíl mezi baloxavirem
marboxilem a placebem
Hodnota p
53,80,–26,*Infikovaná populace s léčebným záměrem přípravek s SRWYU]HQRXSrovnání skupiny s baloxavirem marboxilem a skupiny s oseltamivirem neprokázalo žádný statisticky
významný rozdíl v TTAS
Medián po dobu ˃ 0 až ≤ 24 hodin a 66,2 po dobu ˃ 24 až ≤ 48 hodin u baloxaviru marboxilu, resp. placeba.

Medián doby do odeznění horečky u pacientů léčených baloxavirem marboxilem byl 24,5 hodiny
placebo. Nebyl zjištěn žádný rozdíl v trvání horečky mezi skupinou s baloxavirem marboxilem a
skupinou s oseltamivirem.

Studie Capstone 2 srovnání s placebem a s oseltamivirem u dospělých a dospívajících pacientů s nekomplikovanou chřipkou, kteří měli alespoň jeden faktor hostitele predisponující k rozvoji
komplikací. Pacienti byli randomizováni do skupiny s jednorázovou perorální dávkou baloxaviru
marboxilu dobu 5 dnů nebo s placebem. Dávka byla podána do 48 hodin od prvního výskytu příznaků.

Z celkem 2 184 pacientů 59 bylo ve věku ≥ 12 let až ≤ 17 let, 446 bylo ve věku ≥ 65 let až ≤ 74 let,
142 bylo ve věku ≥ 75 let až ≤ 84 let a 14 bylo ve věku ≥ 85 let. Převládajícími kmeny viru chřipky ve
studii byly podtyp A/H3 parametrem účinnosti byla doba do zmírnění příznaků chřipky nazální kongesce, horečka nebo zimnice, bolest svalů nebo kloubů a únavainfluenza symptoms, TTISmarboxil ve srovnání s placebem
Tabulka 5. Studie Capstone 2: doba do zmírnění příznaků chřipky placebo
Doba do zmírnění příznaků chřipky Baloxavir marboxil 40/80 mg
n = Placebo
n = Rozdíl mezi baloxavirem
marboxilem a placebem
Hodnota p
73,102,–29,Srovnání skupiny s baloxavirem marboxilem a skupiny s oseltamivirem neprokázalo žádný statisticky
významný rozdíl v TTIS
Medián po dobu ˃ 0 až ≤ 24 hodin a 79,4 symptomatických po dobu ˃ 24 až ≤ 48 hodin u baloxaviru marboxilu, resp. placeba.

U pacientů infikovaných virem typu A/H3 byl medián TTIS kratší ve skupině s baloxavirem
marboxilem ve srovnání s placebem, ale bez srovnání se skupinou s oseltamivirem V podskupině pacientů infikovaných virem typu B byl medián TTIS kratší ve skupině s baloxavirem
marboxilem ve srovnání s placebem i se skupinou s oseltamivirem
Tabulka 6. Doba do zmírnění příznaků v závislosti na podtypu viru chřipky, populace ITTI

Doba do zmírnění příznaků Medián Virus Baloxavir marboxil Placebo Oseltamivir
A/H3
75,n = 100,n = 68,n = B
74,n = 100,n = 101,n =
Medián doby do odeznění horečky byl 30,8 hodiny marboxilem ve srovnání s 50,7 hodiny s baloxavirem marboxilem a skupinou s oseltamivirem nebyly zjištěny žádné jednoznačné rozdíly.

Celková incidence komplikací chřipky a/nebo pneumonies 10,4 % komplikací chřipky ve skupině s baloxavirem marboxilem ve srovnání s placebem byla nižší incidence
bronchitidy
Pediatričtí pacienti
Ministone-2 studie hodnotící bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku jednorázové perorální dávky baloxaviru
marboxilu ve formě granulí pro perorální suspenzi ve srovnání s oseltamivirem u jinak zdravých
pediatrických pacientů
Celkem 173 pacientů bylo randomizováno v poměru 2:1 k jednorázové perorální dávce baloxaviru
marboxilu v závislosti na tělesné hmotnosti 40 mg pro pacienty s tělesnou hmotností ≥ 20 kghmotnostipacienti s faktory hostitele predisponujícími k rozvoji komplikací kmenem viru chřipky ve studii byl podtyp A/H3. Primárním cílovým parametrem bylo srovnání
bezpečnosti jednorázové dávky baloxaviru marboxilu s 5denním podáváním oseltamiviru dvakrát
denně. Sekundárním cílovým parametrem bylo srovnání účinnosti baloxaviru marboxilu
s oseltamivirem na základě cílových parametrů účinnosti včetně doby do zmírnění příznaků chřipky

Doba do zmírnění známek a příznaků chřipky byla srovnatelná mezi skupinou s baloxavirem
marboxilem 150 hodin [95% CI: 115,0; 165,7]
Tabulka 7. Doba do zmírnění známek a příznaků chřipky, populace ITTI

Doba do zmírnění příznaků Baloxavir marboxil
n = Oseltamivi
n = 138,150,
Medián doby trvání horečky u skupiny s baloxavirem marboxilem byl srovnatelný se skupinou s oseltamivirem
Celková incidence komplikací chřipky středoušní zánět, encefalitida/encefalopatie, febrilní záchvaty, myozitidaskupině s baloxavirem marboxilem a 7 % středoušního zánětu byla 3,7 % pacienta ve skupině s baloxavirem marboxilem a febrilní záchvaty u jednoho pacienta ve skupině
s oseltamivirem.

Postexpoziční profylaxe chřipky

Studie 1719T0834 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze 3 prováděná u
749 subjektů v Japonsku, hodnotící účinnost a bezpečnost jednorázové perorální dávky baloxaviru
marboxilu ve formě tablet nebo jednorázové dávky baloxaviru marboxilu ve formě granulí pro perorální
suspenzi ve srovnání s placebem v postexpoziční profylaxi chřipky. Subjekty byly osoby žijící
v domácnosti v kontaktu s pacienty infikovanými virem chřipky.

Celkem 607 subjektů ve věku > 12 let a 142 subjektů ve věku od 1 roku do < 12 let dostalo buď baloxavir
marboxil dávkovaný v závislosti na tělesné hmotnosti jako v léčebných studiích, nebo placebo. Většina
subjektů pacienty. U indexových pacientů převládaly kmeny viru chřipky podtypu A/H3
Primárním cílovým parametrem účinnosti byl podíl subjektů v domácnosti, které byly infikovány virem
chřipky a měly horečku a nejméně jeden respirační příznak v době ode dne 1 do dne 10.

Ve skupině s baloxavirem marboxilem došlo ke statisticky významnému snížení podílu subjektů
s laboratorním průkazem klinického obrazu chřipky z 13,6 % ve skupině s placebem na 1,9 % ve
skupině s baloxavirem marboxilem
Tabulka 8. Podíl subjektů s virem chřipky, horečkou a nejméně jedním respiračním příznakem

Podíl subjektů s virem chřipky, horečkou a nejméně jedním respiračním příznakem mITT*
Baloxavir marboxil
Placebo
Upravený poměr rizik 
⠀n = 1,n = 13,0,⠀┩ 
ㄬᆪⰲ 
〬㄰ 
⠀〬〴㬀‰ⰲPodíl subjektů ve věku 潤příznakem 㐬⠀〬㤻⠀㠻′㘩 
 
〬⠀〬十㬀‰ⰹ　〬〳⨀dostávaly studovaný léčivý přípravek a měly k dispozici údaje o účinnosti po základní linii mezi členy domácnosti indexových pacientů
infikovaných virem chřipky. Populace mITT byla analyzována jako randomizovaná.
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem
Xofluza u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v indikaci chřipky a prevence chřipky