Xgeva

Souhrn bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil je shodný ve všech schválených indikacích pro přípravek XGEVA.

Po podání přípravku XGEVA byla velmi často hlášena hypokalcemie, většinou během prvních
týdnů. Hypokalcemie může být závažná a symptomatická nežádoucích účinkůvitaminu D. Nejčastějšími nežádoucími účinky u přípravku XGEVA je muskuloskeletální bolest. U
pacientů používajících přípravek XGEVA byly často pozorovány případy osteonekrózy čelisti

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Pro klasifikaci nežádoucích účinků, vycházejících z incidence výskytu ve čtyřech klinických studiích
fáze III, dvou klinických studiích fáze II a po uvedení přípravku na trh následující ustálená kritéria: velmi časté < 1/100údajů nelze určitnežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1. Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s pokročilým maligním nádorovým
onemocněním postihujícím kosti, s mnohočetným myelomem nebo s velkobuněčným kostním
nádorem
Třídy orgánových systémů
podle MedDRA
Frekvence Nežádoucí účinek
Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené a polypyČasté Nová primární malignitaPoruchy imunitního systému Vzácné Hypersenzitivita na léčivou látkuVzácné Anafylaktická reakcePoruchy metabolismu a výživy Velmi časté Hypokalcemie1, Časté Hypofosfatémie
Méně časté Hyperkalcemie po přerušení léčby
u pacientů s velkobuněčným kostním
nádoremRespirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi časté Dyspnoe
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Průjem
Časté Extrakce zubu
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Hyperhidróza
Méně časté Lichenoidní erupce způsobené lékyPoruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté Muskuloskeletální bolestČasté Osteonekróza čelistiMéně časté Atypická zlomenina femuruNení známo Osteonekróza zevního zvukovodu3,1 Viz bod Popis vybraných nežádoucích účinků
Viz bod Jiné zvláštní skupiny pacientů
Viz bod 4.4 Class effect

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hypokalcemie
V klinických studiích zaměřených na prevenci SRE byl pozorován vyšší výskyt hypokalcemie u
subjektů léčených denosumabem ve srovnání s kyselinou zoledronovou.

Nejvyšší výskyt hypokalcemie byl pozorován ve studii fáze III u pacientů s mnohočetným myelomem.
Hypokalcemie byla hlášena u 16,9 % pacientů léčených přípravkem XGEVA a u 12,4 % pacientů
léčených kyselinou zoledronovou. U 1,4 % pacientů léčených přípravkem XGEVA a u 0,6 % pacientů
léčených kyselinou zoledronovou došlo k poklesu hladiny sérového kalcia třetího stupně. U 0,4 %
pacientů léčených přípravkem XGEVA a u 0,1 % pacientů léčených kyselinou zoledronovou došlo
k poklesu hladiny sérového kalcia čtvrtého stupně.

Ve třech kontrolovaných klinických studiích fáze III s aktivním komparátorem u pacientů
s pokročilým maligním nádorovým onemocněním postihujícím kosti byla hypokalcemie zaznamenána
u 9,6 % pacientů léčených přípravkem XGEVA a u 5,0 % pacientů léčených kyselinou zoledronovou.

Snížení hladiny kalcia v séru třetího stupně bylo zjištěno u 2,5 % pacientů léčených přípravkem
XGEVA a u 1,2 % pacientů léčených kyselinou zoledronovou. Pokles hladiny sérového kalcia
čtvrtého stupně byl zjištěn u 0,6 % pacientů léčených přípravkem XGEVA a u 0,2 % pacientů
léčených kyselinou zoledronovou
Ve dvou jednoramenných klinických studiích fáze II u pacientů s velkobuněčným kostním nádorem
byla hypokalcemie hlášena u 5,7 % pacientů. Žádné nežádoucí účinky nebyly považovány za závažné.

Po uvedení přípravku na trh byla hlášena závažná symptomatická hypokalcemie případůzávažné symptomatické hypokalcemie zahrnovaly prodloužení QT intervalu, tetanii, křeče a poruchy
duševního stavu zahrnovaly parestézie nebo svalovou stuhlost, záškuby, spazmy a svalové křeče.

Osteonekróza čelisti Incidence ONJ se v klinických studiích zvyšovala s prodlužující se dobou expozice léku. ONJ byla
rovněž diagnostikována po ukončení léčby přípravkem XGEVA, z toho se většina případů vyskytla do
měsíců po poslední dávce. Pacienti s předchozí anamnézou ONJ nebo osteomyelitidy čelisti,
s aktivním onemocněním zubů nebo čelisti vyžadujícím chirurgický zákrok v ústech, s nezhojeným
zubním nebo ústním chirurgickým zákrokem nebo s jakýmkoliv plánovaným invazivním
stomatologickým zákrokem byli vyřazeni z klinických studií.

Vyšší výskyt ONJ u subjektů léčených denosumabem v porovnání s kyselinou zoledronovou byl
pozorován v klinických studiích zaměřených na prevenci SRE. Nejvyšší výskyt ONJ byl pozorován ve
studii fáze III u pacientů s mnohočetným myelomem. Ve dvojitě zaslepené léčebné fázi této studie
byla ONJ potvrzena u 5,9 % pacientů léčených přípravkem XGEVA rozmezí 1–52léčebné fáze této studie byla incidence potvrzené ONJ, upravená na pacientoroky, ve skupině
s přípravkem XGEVA prvního roku léčby, v druhém roce 5,0 a dále 4,5. Medián doby do výskytu ONJ byl 18,7 měsíce

V primárních fázích léčby ve třech kontrolovaných klinických studiích fáze III s aktivním
komparátorem u pacientů s pokročilým maligním nádorovým onemocněním postihujícím kosti byla
osteonekróza čelisti potvrzena u 1,8 % pacientů léčených přípravkem XGEVA 12,0 měsíců; rozmezí: 0,1 – 40,5příznaky těchto případů byly v obou léčených skupinách podobné. Mezi pacienty s potvrzenou ONJ
měla většina dutiny ústní, a/nebo používání zubních náhrad. Většina pacientů byla aktuálně nebo předtím léčena
chemoterapií.

Klinické studie u pacientů s karcinomem prsu nebo prostaty zahrnovaly rozšíření léčebné fáze
přípravku XGEVA u 6,9 % pacientů s karcinomem prsu a s karcinomem prostaty během fáze prodloužení léčby.

Celkový výskyt potvrzené ONJ upravený na pacientorok byl po dobu prvního roku léčby 1,1 na
100 pacientoroků, v druhém roce 3,7 a poté 4,6. Medián doby do výskytu ONJ byl 20,6 měsíců

Nerandomizovaná retrospektivní observační studie u 2877 pacientů s nádorovým onemocněním
léčených přípravkem XGEVA nebo kyselinou zoledronovou ve Švédsku, Dánsku a Norsku ukázala, že
5letá incidence lékařsky potvrzené ONJ byla 5,7 % sledování 20 měsíců [rozmezí 0,2–60]kohortě pacientů, kteří dostávali kyselinu zoledronovou. Pětiletá incidence ONJ u pacientů
převáděných z kyseliny zoledronové na přípravek XGEVA byla 6,6 % doby následného sledování 13 měsíců [rozmezí 0,2–60]
V klinické studii fáze III u pacientů s nemetastázujícím karcinomem prostaty kterých není léčba přípravkem XGEVA indikovánaincidence potvrzené ONJ upravená na pacientorok 1,1 na 100 pacientoroků během prvního roku léčby,
3,0 ve druhém roce a poté 7,1.

V dlouhodobé otevřené klinické studii fáze II u pacientů s velkobuněčným kostním nádorem viz bod 5.1rozmezí 4 až 116sledování bezpečnosti 60,9 měsíců pacientorok byl celkově 1,5 na 100 pacientoroků 100 pacientoroků, v druhém roce 1,5, ve třetím roce 1,8, ve čtvrtém roce 2,1, v pátém roce 1,4 a poté
2,2
Hypersenzitivní reakce související s přípravkem
Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených přípravkem XGEVA hlášeny případy
hypersenzitivity včetně vzácných případů anafylaktických reakcí.

Atypické zlomeniny femuru
V programu klinických studií byly méně často hlášeny atypické zlomeniny femuru u pacientů
léčených přípravkem XGEVA a riziko se zvýšilo s delším trváním léčby. U pacientů se vyskytly
nežádoucí účinky během léčby a až 9 měsíců po přerušení léčby
Muskuloskeletální bolest
Po uvedení přípravku na trh byla u pacientů používajících přípravek XGEVA zaznamenána
muskuloskeletální bolest včetně závažných případů. V klinických studiích byla muskuloskeletální
bolest velmi častá v obou skupinách jak s denosumabem, tak s kyselinou zoledronovou.
Muskuloskeletální bolest vedoucí k přerušení léčby ve studii byla méně častá.

Nová primární malignita
V primárních dvojitě zaslepených fázích léčby ve čtyřech kontrolovaných klinických studiích fáze III
s aktivním komparátorem u pacientů s pokročilým maligním nádorovým onemocněním postihujícím
kosti byla nová primární malignita hlášena u 54/3691 zoledronovou
Kumulativní incidence v jednom roce činila 1,1 % pro denosumab a 0,6 % pro kyselinu zoledronovou.

U jednotlivých maligních nádorů nebo skupin maligních nádorů nebyl zaznamenán žádný vzorec
souvislosti s léčbou.

Lichenoidní erupce způsobené léky
Lichenoidní erupce způsobené léky pacientů po uvedení přípravku na trh.

Pediatrická populace

Přípravek XGEVA byl hodnocen v nezaslepené studii, do které bylo zařazeno 28 dospívajících
s vyvinutým skeletem s velkobuněčným kostním nádorem. Na základě těchto omezených údajů se zdá,
že profil nežádoucích účinků je podobný jako u dospělých.

Po uvedení přípravku na trh byla u pediatrických pacientů po vysazení léčby zaznamenána klinicky
významná hyperkalcemie
Jiné zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin
V klinické studii u pacientů bez pokročilého karcinomu se závažnou poruchou funkce ledvin
hypokalcemie při chybějící suplementaci vápníkem. Riziko vzniku hypokalcemie během léčby
přípravkem XGEVA je vyšší se zvyšujícím se stupněm poruchy funkce ledvin. V klinické studii
u pacientů bez pokročilého karcinomu se u 19 % pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin
suplementaci vápníkem. Celková incidence klinicky významné hypokalcemie byla 9 %.

U pacientů léčených přípravkem XGEVA se závažnou poruchou funkce ledvin nebo na dialýze bylo
rovněž pozorováno průvodní zvýšení hladin paratyroidního hormonu. U pacientů s poruchou funkce
ledvin je obzvlášť důležité monitorování hladin vápníku a adekvátní přísun vápníku a vitaminu D bod 4.4
Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.