PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

XGEVA 120 mg injekční roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje denosumabum 120 mg v 1,7 ml roztoku
Denosumab je lidská monoklonální protilátka IgG2, produkovaná savčí buněčnou linií buňky čínského křečíka
Pomocná látka se známým účinkem
1,7 ml roztoku obsahuje 78 mg sorbitolu
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok Čirý, bezbarvý až slabě nažloutlý roztok, který může obsahovat stopové množství průsvitných až
bílých bílkovinných částic.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Prevence kostních příhod vyžadující radiační léčbu kostí či kostní operacikosti
Léčba dospělých a dospívajících s vyvinutým skeletem s velkobuněčným kostním nádorem, který je
neresekabilní nebo kde chirurgická resekce povede pravděpodobně k závažné morbiditě.

4.2 Dávkování a způsob podání

Za podání přípravku XGEVA zodpovídá zdravotnický pracovník.

Dávkování

Všichni pacienti, kteří nemají hyperkalcemii, mají užívat alespoň 500 mg kalcia a 400 IU vitaminu D
denně
Pacienti léčení přípravkem XGEVA mají dostat příbalovou informaci a informační kartu pacienta.

Prevence kostních příhod u dospělých s pokročilými malignitami postihujícími kosti
Doporučená dávka je 120 mg, podává se jednou za 4 týdny ve formě jednorázové subkutánní injekce
do stehna, břicha nebo horní části paže.

Velkobuněčný kostní nádor
Doporučená dávka přípravku XGEVA je 120 mg podávaná formou jednorázové subkutánní injekce
jednou za 4 týdny do stehna, břicha nebo horní části paže s další dávkou 120 mg 8. a 15. den léčby
v prvním měsíci terapie.

Pacienti ve studii fáze II, kteří podstoupili úplnou resekci velkobuněčného kostního nádoru, byli
podle protokolu studie léčeni ještě dalších 6 měsíců po chirurgickém zákroku.

Pacienty s velkobuněčnýcm kostním nádorem je třeba pravidelně vyšetřit, zda je pro ně léčba i dále
přínosná. U pacientů, kde je onemocnění kontrolováno přípravkem XGEVA, nebyl hodnocen vliv
přerušení nebo ukončení léčby, omezené údaje u těchto pacientů však nenaznačují, že by po ukončení
léčby docházelo k rebound efektu.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není třeba dávku přípravku upravovat doporučení ohledně sledování hladin vápníku, bod 4.8 a 5.2
Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater nebyla bezpečnost a účinnost denosumabu studována
Starší pacienti U starších pacientů není třeba dávku přípravku upravovat
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku XGEVA u pediatrických pacientů stanovena s výjimkou dospívajících pacientů s velkobuněčným kostním nádorem.

Přípravek XGEVA se nedoporučuje podávat pediatrickým pacientům dospívajících pacientů
Léčba dospívajících s vyvinutým skeletem s velkobuněčným kostním nádorem, který je neresekabilní
nebo kde chirurgická resekce pravděpodobně povede k závažné morbiditě: dávkování je stejné jako u
dospělých.

Inhibice RANK/RANK ligandu nedostatečným prořezáváním zubů. Tyto změny byly po ukončení inhibice RANKL částečně
reverzibilní
Způsob podání

Subkutánní podání.

Pro návod k použití, zacházení a likvidaci viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Závažná, neléčená hypokalcemie
Nezhojené léze po stomatochirugickém výkonu nebo chirurgickém výkonu v dutině ústní.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Příjem vápníku a vitaminu D

Všichni pacienti, kteří nemají hyperkalcemii, mají užívat kalcium a vitamin D
Hypokalcemie

Před zahájením léčby přípravkem XGEVA je třeba upravit preexistující hypokalcemii. Hypokalcemie
se může objevit kdykoliv během léčby přípravkem XGEVA. Hladina vápníku se má monitorovat před úvodní dávkou přípravku XGEVA, suspektních příznaků hypokalcemie zváženo v průběhu léčby u pacientů s rizikovými faktory pro hypokalcemii nebo pokud je indikováno
na základě klinického stavu pacienta.

Pacientům je třeba doporučit, aby hlásili příznaky hypokalcemie. Pokud dojde při léčbě přípravkem
XGEVA k hypokalcemii, může být nezbytná další suplementace vápníkem a další monitorování.

Po uvedení přípravku na trh byla hlášena závažná symptomatická hypokalcemie případůvšak vyskytnout i později.

Porucha funkce ledvin

Pacienti se závažnou poruchou funkce ledvin pacienti jsou vystaveni vyššímu riziku vzniku hypokalcemie. Riziko vzniku hypokalcemie
a průvodního vzestupu hladin paratyroidního hormonu se zvyšuje se zvyšujícím se stupněm poruchy
funkce ledvin. U těchto pacientů je obzvlášť důležité pravidelné sledování hladiny vápníku.

Osteonekróza čelisti
ONJ byla hlášena často u pacientů dostávajících přípravek XGEVA
Zahájení léčby/nové léčebné kúry musí být odloženo u pacientů s nezhojenými lézemi měkké tkáně
v ústech. Před léčbou denosumabem se pacientům doporučuje podstoupit preventivní zubní prohlídku
s individuálním posouzením přínosu a rizika léčby.

Při posouzení rizika vzniku ONJ u pacienta je třeba zvážit následující rizikové faktory:
• účinnost léčivého přípravku, s jakou inhibuje kostní resopci látekresorpce.
• nádorové onemocnění, přidružená onemocnění • konkomitantní léčba: kortikoidy, chemoterapie, inhibitory angiogeneze, radioterapie hlavy a
krku.
• špatná hygiena dutiny ústní, periodontální onemocnění, špatně zapadající zubní protéza,
dentální onemocnění v anamnéze, invazivní zákroky v dutině ústní
Všem pacientům je třeba doporučit, aby dbali na správnou hygienu dutiny ústní, pravidelně chodili na
zubní prohlídky a během léčby denosumabem ihned hlásili výskyt jakýchkoli orálních příznaků jako je
kývání zubů, bolest nebo otoky nebo nehojící se vředy či sekrece. Invazivní zákroky v dutině ústní
mají být během léčby prováděny pouze po pečlivém posouzení a nemají se provádět v době blízké
podání přípravku XGEVA.

Má se vytvořit plán léčby pacientů, u kterých se vyvine ONJ, za úzké spolupráce ošetřujícího lékaře a
stomatologa nebo stomatochirurga se zkušenostmi s ONJ. Pokud je to možné, je třeba zvážit dočasné
přerušení léčby přípravkem XGEVA až do ústupu onemocnění a zmírnění přispívajících rizikových
faktorů.

Osteonekróza zevního zvukovodu

V souvislosti s léčbou denosumabem byla hlášena osteonekróza zevního zvukovodu. Mezi možné
rizikové faktory osteonekrózy zevního zvukovodu patří používání steroidů a chemoterapie a/nebo
lokální rizikové faktory, jako například infekce nebo trauma. Možnost vzniku osteonekrózy zevního
zvukovodu je třeba zvážit u pacientů léčených denosumabem, kteří mají ušní symptomy včetně
chronických infekcí ucha.

Atypické zlomeniny femuru

U pacientů léčených denosumabem byly zaznamenány atypické zlomeniny femuru Atypické zlomeniny femuru spojené s malým traumatem nebo bez traumatu se mohou vyskytnout
v subtrochanterické a diafyzální oblasti femuru a jsou charakteristické specifickými radiografickými
nálezy. Atypické zlomeniny femuru byly zaznamenány také u pacientů s některými komorbiditami
léků antiresorpční léčby. Podobné zlomeniny zaznamenané v souvislosti s léčbou bisfosfonáty jsou často
bilaterální; proto je třeba u pacientů se zlomeninou diafýzy femuru léčených denosumabem vyšetřit
kontralaterální femur. Vysazení léčby přípravkem XGEVA má být u pacientů s podezřením na
atypickou zlomeninu femuru zváženo při současném posouzení stavu pacienta na základě
individuálního hodnocení přínosu a rizika léčby. Během léčby denosumabem se pacientům
doporučuje, aby hlásili nové nebo neobvyklé bolesti v oblasti stehna, kyčle nebo třísel. Pacienti
s těmito příznaky mají být vyšetřeni s ohledem na možnost neúplné zlomeniny femuru.

Hyperkalcemie po přerušení léčby u pacientů s velkobuněčným kostním nádorem a u pacientů
s rostoucím skeletem

Klinicky významná hyperkalcemie vyžadující hospitalizaci a komplikovaná akutním poškozením
ledvin byla hlášena u pacientů s velkobuněčným kostním nádorem léčených přípravkem XGEVA za
několik týdnů až měsíců po přerušení léčby.

Po přerušení léčby je třeba u pacientů sledovat známky a příznaky hyperkalcemie, zvážit pravidelné
stanovení vápníku v séru a přehodnotit požadavky pacienta na suplementaci vápníku a vitaminu D bod 4.8
Přípravek XGEVA není doporučen pro pacienty s rostoucím skeletem pacientů byla také hlášena klinicky významná hyperkalcemie týdny až měsíce po ukončení léčby.

Jiné

Pacienti léčení přípravkem XGEVA nemají být současně léčeni jinými léčivými přípravky
obsahujícími denosumab
Pacienti léčení přípravkem XGEVA nemají být současně léčeni bisfosfonáty.

Malignita v případě velkobuněčného kostního nádoru nebo progrese do metastatického onemocnění
jsou vzácné a jsou známým rizikem u pacientů s velkobuněčným kostním nádorem. U pacientů mají
být sledovány radiologické příznaky malignity, nová radiolucence nebo osteolýza. Dostupné klinické
údaje nenaznačují zvýšené riziko malignity u pacientů s velkobuněčným kostním nádorem léčených
přípravkem XGEVA.

Upozornění na pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje sorbitol. Je nutno vzít v úvahu aditivní účinek současně podávaných
přípravků s obsahem sorbitolu
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí.

V klinických studiích byl přípravek XGEVA podáván v kombinaci se standardní protinádorovou
léčbou a pacientům užívajícím dříve bisfosfonáty. Při souběžně podávané chemoterapii a/nebo
hormonální léčbě nebo po předchozím nitrožilním podávání bisfosfonátů nebyly zjištěny žádné
klinicky signifikantní změny sérové koncentrace nebo farmakodynamiky denosumabu N-telopeptid vztažený k hladině kreatininu uNTx/Cr
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

O podávání denosumabu těhotným ženám nejsou dostupné žádné údaje nebo jsou dostupné omezené
údaje. Ve studiích na zvířatech byla prokázána reprodukční toxicita
Přípravek XGEVA se nedoporučuje podávat těhotným ženám a ženám ve fertilním věku
nepoužívajícím antikoncepční prostředky. Ženám je třeba doporučit, aby během léčby a nejméně
měsíců po léčbě přípravkem XGEVA neotěhotněly. Všechny účinky přípravku XGEVA jsou
pravděpodobně silnější v průběhu druhého a třetího trimestru gravidity, protože monoklonální
protilátky procházejí přes placentu lineárně s vývojem těhotenství, přičemž největší množství prochází
během třetího trimestru.

Kojení

Není známo, zda se denosumab vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro
novorozence/kojence nelze vyloučit. Studie provedené u knokautovaných myší naznačují, že absence
RANKL v průběhu těhotenství může zasahovat do procesu zrání mléčné žlázy a vést k poruše laktace
po porodu XGEVA, přičemž je nutno brát v úvahu přínos kojení pro novorozence/kojence a přínos léčby pro
pacientku.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu denosumabu na fertilitu u člověka. Studie na zvířatech
nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na fertilitu
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek XGEVA nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil je shodný ve všech schválených indikacích pro přípravek XGEVA.

Po podání přípravku XGEVA byla velmi často hlášena hypokalcemie, většinou během prvních
týdnů. Hypokalcemie může být závažná a symptomatická nežádoucích účinkůvitaminu D. Nejčastějšími nežádoucími účinky u přípravku XGEVA je muskuloskeletální bolest. U
pacientů používajících přípravek XGEVA byly často pozorovány případy osteonekrózy čelisti

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Pro klasifikaci nežádoucích účinků, vycházejících z incidence výskytu ve čtyřech klinických studiích
fáze III, dvou klinických studiích fáze II a po uvedení přípravku na trh následující ustálená kritéria: velmi časté < 1/100údajů nelze určitnežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1. Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s pokročilým maligním nádorovým
onemocněním postihujícím kosti, s mnohočetným myelomem nebo s velkobuněčným kostním
nádorem
Třídy orgánových systémů
podle MedDRA
Frekvence Nežádoucí účinek
Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené a polypyČasté Nová primární malignitaPoruchy imunitního systému Vzácné Hypersenzitivita na léčivou látkuVzácné Anafylaktická reakcePoruchy metabolismu a výživy Velmi časté Hypokalcemie1, Časté Hypofosfatémie
Méně časté Hyperkalcemie po přerušení léčby
u pacientů s velkobuněčným kostním
nádoremRespirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi časté Dyspnoe
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Průjem
Časté Extrakce zubu
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Hyperhidróza
Méně časté Lichenoidní erupce způsobené lékyPoruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté Muskuloskeletální bolestČasté Osteonekróza čelistiMéně časté Atypická zlomenina femuruNení známo Osteonekróza zevního zvukovodu3,1 Viz bod Popis vybraných nežádoucích účinků
Viz bod Jiné zvláštní skupiny pacientů
Viz bod 4.4 Class effect

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hypokalcemie
V klinických studiích zaměřených na prevenci SRE byl pozorován vyšší výskyt hypokalcemie u
subjektů léčených denosumabem ve srovnání s kyselinou zoledronovou.

Nejvyšší výskyt hypokalcemie byl pozorován ve studii fáze III u pacientů s mnohočetným myelomem.
Hypokalcemie byla hlášena u 16,9 % pacientů léčených přípravkem XGEVA a u 12,4 % pacientů
léčených kyselinou zoledronovou. U 1,4 % pacientů léčených přípravkem XGEVA a u 0,6 % pacientů
léčených kyselinou zoledronovou došlo k poklesu hladiny sérového kalcia třetího stupně. U 0,4 %
pacientů léčených přípravkem XGEVA a u 0,1 % pacientů léčených kyselinou zoledronovou došlo
k poklesu hladiny sérového kalcia čtvrtého stupně.

Ve třech kontrolovaných klinických studiích fáze III s aktivním komparátorem u pacientů
s pokročilým maligním nádorovým onemocněním postihujícím kosti byla hypokalcemie zaznamenána
u 9,6 % pacientů léčených přípravkem XGEVA a u 5,0 % pacientů léčených kyselinou zoledronovou.

Snížení hladiny kalcia v séru třetího stupně bylo zjištěno u 2,5 % pacientů léčených přípravkem
XGEVA a u 1,2 % pacientů léčených kyselinou zoledronovou. Pokles hladiny sérového kalcia
čtvrtého stupně byl zjištěn u 0,6 % pacientů léčených přípravkem XGEVA a u 0,2 % pacientů
léčených kyselinou zoledronovou
Ve dvou jednoramenných klinických studiích fáze II u pacientů s velkobuněčným kostním nádorem
byla hypokalcemie hlášena u 5,7 % pacientů. Žádné nežádoucí účinky nebyly považovány za závažné.

Po uvedení přípravku na trh byla hlášena závažná symptomatická hypokalcemie případůzávažné symptomatické hypokalcemie zahrnovaly prodloužení QT intervalu, tetanii, křeče a poruchy
duševního stavu zahrnovaly parestézie nebo svalovou stuhlost, záškuby, spazmy a svalové křeče.

Osteonekróza čelisti Incidence ONJ se v klinických studiích zvyšovala s prodlužující se dobou expozice léku. ONJ byla
rovněž diagnostikována po ukončení léčby přípravkem XGEVA, z toho se většina případů vyskytla do
měsíců po poslední dávce. Pacienti s předchozí anamnézou ONJ nebo osteomyelitidy čelisti,
s aktivním onemocněním zubů nebo čelisti vyžadujícím chirurgický zákrok v ústech, s nezhojeným
zubním nebo ústním chirurgickým zákrokem nebo s jakýmkoliv plánovaným invazivním
stomatologickým zákrokem byli vyřazeni z klinických studií.

Vyšší výskyt ONJ u subjektů léčených denosumabem v porovnání s kyselinou zoledronovou byl
pozorován v klinických studiích zaměřených na prevenci SRE. Nejvyšší výskyt ONJ byl pozorován ve
studii fáze III u pacientů s mnohočetným myelomem. Ve dvojitě zaslepené léčebné fázi této studie
byla ONJ potvrzena u 5,9 % pacientů léčených přípravkem XGEVA rozmezí 1–52léčebné fáze této studie byla incidence potvrzené ONJ, upravená na pacientoroky, ve skupině
s přípravkem XGEVA prvního roku léčby, v druhém roce 5,0 a dále 4,5. Medián doby do výskytu ONJ byl 18,7 měsíce

V primárních fázích léčby ve třech kontrolovaných klinických studiích fáze III s aktivním
komparátorem u pacientů s pokročilým maligním nádorovým onemocněním postihujícím kosti byla
osteonekróza čelisti potvrzena u 1,8 % pacientů léčených přípravkem XGEVA 12,0 měsíců; rozmezí: 0,1 – 40,5příznaky těchto případů byly v obou léčených skupinách podobné. Mezi pacienty s potvrzenou ONJ
měla většina dutiny ústní, a/nebo používání zubních náhrad. Většina pacientů byla aktuálně nebo předtím léčena
chemoterapií.

Klinické studie u pacientů s karcinomem prsu nebo prostaty zahrnovaly rozšíření léčebné fáze
přípravku XGEVA u 6,9 % pacientů s karcinomem prsu a s karcinomem prostaty během fáze prodloužení léčby.

Celkový výskyt potvrzené ONJ upravený na pacientorok byl po dobu prvního roku léčby 1,1 na
100 pacientoroků, v druhém roce 3,7 a poté 4,6. Medián doby do výskytu ONJ byl 20,6 měsíců

Nerandomizovaná retrospektivní observační studie u 2877 pacientů s nádorovým onemocněním
léčených přípravkem XGEVA nebo kyselinou zoledronovou ve Švédsku, Dánsku a Norsku ukázala, že
5letá incidence lékařsky potvrzené ONJ byla 5,7 % sledování 20 měsíců [rozmezí 0,2–60]kohortě pacientů, kteří dostávali kyselinu zoledronovou. Pětiletá incidence ONJ u pacientů
převáděných z kyseliny zoledronové na přípravek XGEVA byla 6,6 % doby následného sledování 13 měsíců [rozmezí 0,2–60]
V klinické studii fáze III u pacientů s nemetastázujícím karcinomem prostaty kterých není léčba přípravkem XGEVA indikovánaincidence potvrzené ONJ upravená na pacientorok 1,1 na 100 pacientoroků během prvního roku léčby,
3,0 ve druhém roce a poté 7,1.

V dlouhodobé otevřené klinické studii fáze II u pacientů s velkobuněčným kostním nádorem viz bod 5.1rozmezí 4 až 116sledování bezpečnosti 60,9 měsíců pacientorok byl celkově 1,5 na 100 pacientoroků 100 pacientoroků, v druhém roce 1,5, ve třetím roce 1,8, ve čtvrtém roce 2,1, v pátém roce 1,4 a poté
2,2
Hypersenzitivní reakce související s přípravkem
Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených přípravkem XGEVA hlášeny případy
hypersenzitivity včetně vzácných případů anafylaktických reakcí.

Atypické zlomeniny femuru
V programu klinických studií byly méně často hlášeny atypické zlomeniny femuru u pacientů
léčených přípravkem XGEVA a riziko se zvýšilo s delším trváním léčby. U pacientů se vyskytly
nežádoucí účinky během léčby a až 9 měsíců po přerušení léčby
Muskuloskeletální bolest
Po uvedení přípravku na trh byla u pacientů používajících přípravek XGEVA zaznamenána
muskuloskeletální bolest včetně závažných případů. V klinických studiích byla muskuloskeletální
bolest velmi častá v obou skupinách jak s denosumabem, tak s kyselinou zoledronovou.
Muskuloskeletální bolest vedoucí k přerušení léčby ve studii byla méně častá.

Nová primární malignita
V primárních dvojitě zaslepených fázích léčby ve čtyřech kontrolovaných klinických studiích fáze III
s aktivním komparátorem u pacientů s pokročilým maligním nádorovým onemocněním postihujícím
kosti byla nová primární malignita hlášena u 54/3691 zoledronovou
Kumulativní incidence v jednom roce činila 1,1 % pro denosumab a 0,6 % pro kyselinu zoledronovou.

U jednotlivých maligních nádorů nebo skupin maligních nádorů nebyl zaznamenán žádný vzorec
souvislosti s léčbou.

Lichenoidní erupce způsobené léky
Lichenoidní erupce způsobené léky pacientů po uvedení přípravku na trh.

Pediatrická populace

Přípravek XGEVA byl hodnocen v nezaslepené studii, do které bylo zařazeno 28 dospívajících
s vyvinutým skeletem s velkobuněčným kostním nádorem. Na základě těchto omezených údajů se zdá,
že profil nežádoucích účinků je podobný jako u dospělých.

Po uvedení přípravku na trh byla u pediatrických pacientů po vysazení léčby zaznamenána klinicky
významná hyperkalcemie
Jiné zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin
V klinické studii u pacientů bez pokročilého karcinomu se závažnou poruchou funkce ledvin
hypokalcemie při chybějící suplementaci vápníkem. Riziko vzniku hypokalcemie během léčby
přípravkem XGEVA je vyšší se zvyšujícím se stupněm poruchy funkce ledvin. V klinické studii
u pacientů bez pokročilého karcinomu se u 19 % pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin
suplementaci vápníkem. Celková incidence klinicky významné hypokalcemie byla 9 %.

U pacientů léčených přípravkem XGEVA se závažnou poruchou funkce ledvin nebo na dialýze bylo
rovněž pozorováno průvodní zvýšení hladin paratyroidního hormonu. U pacientů s poruchou funkce
ledvin je obzvlášť důležité monitorování hladin vápníku a adekvátní přísun vápníku a vitaminu D bod 4.4
Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Neexistují zkušenosti s předávkováním v klinických studiích. Přípravek XGEVA byl podáván v rámci
klinických studií v dávkách až 180 mg každé 4 týdny a 120 mg týdně po dobu 3 týdnů.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii nemocí kostí – jiná léčiva ovlivňující stavbu
a mineralizaci kosti, ATC kód: M05BX
Mechanismus účinku

RANKL existuje ve formě transmembránového nebo solubilního proteinu. RANKL je nepostradatelný
pro tvorbu, funkci a životnost osteoklastů, jediného typu buněk zodpovědného za resorpci kostní
tkáně. Zvýšená aktivita osteoklastů, kterou stimuluje RANKL, je klíčovým prostředkem destrukce
kosti při jejím metastatickém postižení a u mnohočetného myelomu. Denosumab je humánní
monoklonální protilátka Zabránění interakce RANKL/RANK vede ke snížení počtu osteoklastů a jejich funkce, čímž snižuje
resorpci kosti a brání destrukci kosti způsobené nádorovým bujením.

Velkobuněčné kostní nádory jsou charakteristické neoplastickými stromálními buňkami, které
exprimují RANK ligand a obrovskými osteoklastům podobnými buňkami, které exprimují RANK. U
pacientů s velkobuněčným kostním nádorem se denosumab váže na RANK ligand, což výrazně
snižuje nebo eliminuje obrovské osteoklastům podobné buňky. Důsledkem toho je snížená osteolýza a
stroma proliferačního nádoru je nahrazeno neproliferační diferencovanou novou kostí s vysokou
hustotou.

Farmakodynamické účinky

V klinických studiích fáze II u pacientů s pokročilým maligním onemocněním postihujícím kosti
vedlo subkutánní podávání přípravku XGEVA každé 4 týdny k rychlému poklesu hladiny markerů kostní resorpce markeru uNTx/Cr přibližně o 80 %, ke kterému došlo během 1 týdne bez závislosti na předchozí léčbě
bisfosfonáty nebo na výchozí hladině uNTx/Cr. V klinických studiích fáze III u pacientů
s pokročilými malignitami postihujícími kosti přetrvával medián poklesu uNTx/Cr přibližně o 80 % po
dobu 49 týdnů léčby přípravkem XGEVA
Imunogenita

Při léčbě denosumabem nebyl v klinických studiích pozorován výskyt neutralizujících protilátek u
pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním nebo u pacientů s velkobuněčným kostním nádorem.
S použitím citlivé imunoanalýzy byly u < 1 % pacientů léčených denosumabem po dobu až 3 let
nalezeny non-neutralizující vazebné protilátky, přičemž nebyly pozorovány změny ve
farmakokinetice, toxicitě nebo klinické odpovědi.

Klinická účinnost a bezpečnost přípravku u pacientů s kostními metastázami solidních nádorů

Účinnost a bezpečnost přípravku XGEVA, podávaného subkutánně v dávce 120 mg každé 4 týdny,
nebo kyseliny zoledronové v dávce 4 mg intravenózně každé 4 týdny, byly porovnávány ve třech randomizovaných dvojitě zaslepených
kontrolovaných klinických studiích s aktivním komparátorem u pacientů dosud neléčených
intravenózně podávanými bisfosfonáty, trpících pokročilým maligním nádorovým onemocněním
postihujícím kosti: dospělí pacienti s karcinomem prsu maligními nádory nebo mnohočetným myelomem karcinomem prostaty hodnocena u 5931 pacientů. Pacienti s ONJ nebo osteomyelitidou čelisti v anamnéze, pacienti
s aktivním onemocněním chrupu nebo čelisti vyžadujícím chirurgický zákrok, pacienti s nezhojenými
ranami po stomatologickém výkonu na chrupu či v dutině ústní nebo pacienti, u nichž byl plánován
jakýkoliv invazivní stomatologický zákrok, nebyli způsobilí pro zařazení do těchto studií. Primární a
sekundární cíle hodnotily výskyt jedné nebo více kostních příhod superioritu přípravku XGEVA vůči kyselině zoledronové byla pacientům poskytnuta nezaslepená
XGEVA v předem specifikovaném dvouletém prodloužení léčebné fáze. SRE byla definována jako
některá z následujících příhod: patologická fraktura kosti
Přípravek XGEVA snižoval riziko vzniku SRE a vícečetných SRE s metastázami solidních nádorů do kostí
Tabulka 2. Výsledky účinnosti u pacientů s pokročilým maligním onemocněním postihujícím
kosti
Studie 1
Karcinom prsu
Studie 2
Jiné solidní
nádory** nebo
mnohočetný
myelom
Studie 3
Karcinom prostaty
Kombinovaná
analýza
studií
s pokročilým
maligním
nádorovým
onemocněním
XGEVA Kyselina
zoledro-
nová
XGEVA Kyselina
zoledro-
nová
XGEVA Kyselina
zoledro-
nová
XGEVA Kyselina
zoledro-
nová
N 1026 1020 886 890 950 951 2862 První SRE
Medián NA 4,2 3,5 8,HR RRR 0,82 0,82 0,83 Non-inferiorita /
Superiorita
p-hodnota
< 0,0001† / 0,0101† 0,0007† / 0,0619† 0,0002† / 0,0085† < 0,0001 / < 0,Zastoupení
subjektů 30,7 36,5 31,4 36,3 35,9 40,6 32,6 37,První a následné SRE*
Průměrný
počet/pac.
0,46 0,60 0,44 0,49 0,52 0,61 0,48 0,Rate ratio CI0,77 0,82 0,82 Superiorita
p-hodnota
0,0012† 0,1447† 0,0085† < 0,SMR za rok 0,45 0,58 0,86 1,04 0,79 0,83 0,69 0,První SRE nebo HCM
Medián RRR 0,82 0,83 0,83 Superiorita
p-hodnota
0,0074 0,0215 0,0134 < 0,První radioterapie kosti
Medián RRR 0,74 0,78 0,77 Superiorita
p-hodnota
0,0121 0,0256 0,0071 < 0,NR malignancykomplikací; HR † Adjustované p-hodnoty jsou uvedeny pro studie 1, 2 a 3 endpointspředchozí příhodě.
** Včetně nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomu ledvin, kolorektálního karcinomu, malobuněčného
karcinomu plic, karcinomu močového měchýře, karcinomu oblasti hlavy a krku, karcinomu GI/urogenitální
oblasti a jiných, kromě karcinomu prsu a prostaty.

Obrázek 1. Kaplan-Meierovy křivky doby do výskytu první SRE během studie SRE


Progrese onemocnění a celková doba přežití s metastázami solidních nádorů do kostí

Progrese onemocnění při léčbě přípravkem XGEVA a kyselinou zoledronovou byla obdobná ve všech
třech studiích a v prespecifikované kombinované analýze všech tří studií.

Ve studiích 1, 2 a 3 bylo celkové přežití vyrovnané mezi přípravkem XGEVA a kyselinou
zoledronovou u pacientů s pokročilým maligním nádorovým onemocněním postihujícím kosti:
pacienti s karcinomem prsu s karcinomem prostaty solidními nádory nebo mnohočetným myelomem Post-hoc analýza ve studii 2 zkoumala celkovou dobu přežití u 3 typů nádorů, použitých ke stratifikaci karcinom, mnohočetný myelom a ostatnídelší u nemalobuněčného karcinomu plic n = 70295% CI byl 2,26 [1,13; 4,50]; n = 180ostatních typů nádorů nesledovala prognostické faktory ani protinádorovou léčbu. V kombinované prespecifikované analýze
studií 1, 2 a 3 byla celková doba přežití u přípravku XGEVA a kyseliny zoledronové obdobná rizik [HR] při 95% CI byl 0,99 [0,91; 1,07]
Účinek na bolest

Doba do ústupu bolesti denosumabem i kyselinou zoledronovou v každé studii a integrovaných analýzách obdobná.
V post-hoc analýze kombinovaných souborů dat byl medián doby do zhoršení bolesti škále bolestikyseliny zoledronové
Klinická účinnost u pacientů s mnohočetným myelomem

XGEVA byla hodnocena v mezinárodní randomizované studii srovnávající přípravek XGEVA s kyselinou zoledronovou u pacientů s nově diagnostikovaným
mnohočetným myelomem, studie 4.

Dmab = Denosumab 120 mg Q4W
ZA = kyselina zoledronová 4 mg Q4W
N = počet randomizovaných pacientů
* = statisticky významná superiorita; ** = statisticky významná non-inferiorita
6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 Měsíc studie
1,0,0,0,0,0,Dmab
ZA

Podíl subjektů bez SRE

Studie 1* Studie 2** Studie 3*
Dmab ZA Dmab ZA Dmab ZA 1026 697 514 306 99 1020 676 498 296 94
886 387 202 96 28 890 376 194 86 20
950 582 361 168 70 951 544 299 140 64 GRH0447 v
V této studii bylo randomizováno 1718 pacientů s mnohočetným myelomem s alespoň jednou kostní
lézí, kteří dostávali 120 mg přípravku XGEVA subkutánně každé 4 týdny zoledronové intravenózně výsledným ukazatelem bylo prokázání non-inferiority doby do první kostní příhody studie v porovnání s kyselinou zoledronovou. Sekundární výsledné ukazatele zahrnovaly superioritu
doby do výskytu první SRE, superioritu doby do výskytu první a následující SRE a celkové prežití.
SRE byla definována jako některá z následujících příhod: patologická fraktura nevertebrální
V obou studijních ramenech 54,5 % pacientů plánovalo podstoupit autologní transplantaci PBSC,
95,8 % pacientů použilo/plánovalo použít novou antimyelomovou látku bortezomib, lenalidomid nebo thalidomidPočet pacientů v obou studijních ramenech se stádiem I, II a III podle ISS v době stanovení diagnózy
byl 32,4 %; 38,2 % a 29,3 % v příslušném pořadí.

Medián počtu podaných dávek byl 16 pro přípravek XGEVA a 15 pro kyselinu zoledronovou.

Výsledky účinnosti ze studie 4 jsou uvedeny na obrázku 2 a v tabulce 3.

Obrázek 2. Kaplan-Meierova křivka pro dobu do výskytu první SRE během studie u pacientů
s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem




Denosumab 120 mg Q4W Kyselina zoledronová 4 mg Q4W 1,0,0,0,0,0,
Podíl subjektů bez SRE

Denosumab 120 mg Q4W
Kyselina zoledronová 4 mg Q4W
3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
859 583 453 370 303 243 197 160 127 99 77 50 35 859 595 450 361 288 239 190 152 125 95 69 48 31
Měsíc studie
N = počet randomizovaných subjektů
Tabulka 3. Výsledky účinnosti pro přípravek XGEVA v porovnání s kyselinou zoledronovou u
pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem
XGEVA
Kyselina
zoledronová
První SRE
Počet pacientů, kteří měli SRE Medián doby do výskytu SRE Poměr rizik
První a následující SRE
Průměrný počet příhod na pacienta 0,66 0,Poměr rizik Míra skeletální morbidity za rok 0,61 0,
První SRE nebo HCM
Medián doby Poměr rizik
První radioterapie kosti
Poměr rizik
Celkové přežití
Poměr rizik NE = nelze odhadnout
HCM = hyperkalcemie při maligním onemocnění

Klinická účinnost a bezpečnost u dospělých a dospívajících s vyvinutým skeletem s velkobuněčným
kostním nádorem

Bezpečnost a účinnost přípravku XGEVA byla zkoumána ve dvou nezaslepených jednoramenných
klinických studiích fáze II nádorem, který byl buď neresekabilní, nebo u kterého by byla chirurgická resekce spojena se závažnou
morbiditou. Pacienti dostávali 120 mg přípravku XGEVA subkutánně každé 4 týdny s nárazovou
dávkou 120 mg 8. a 15. den. Pacienti, kteří ukončili léčbu přípravkem XGEVA, poté vstoupili do fáze
následného sledování bezpečnosti na dobu minimálně 60 měsíců. U pacientů, kteří zpočátku
vykazovali odpověď na přípravek XGEVA povolena opakovaná léčba přípravkem XGEVA během následného sledování bezpečnosti.

Do studie 5 bylo zařazeno 37 dospělých pacientů s histologicky potvrzeným neresekabilním nebo
rekurentním velkobuněčným kostním nádorem. Hlavním výsledným ukazatelem hodnocení byla míra
odezvy, která byla definována buď jako alespoň 90% eliminace obrovských buněk vzhledem
k výchozímu stavu představovaly <5 % nádorových buněkměření v případech, kdy histopatologie nebyla k dispozici. Z 35 pacientů zahrnutých do analýzy
účinnosti zaznamenalo 85,7 % 20 pacientů 15 pacientů nebyla u 10
Do studie 6 bylo zařazeno 535 dospělých nebo dospívajících s vyvinutým skeletem s velkobuněčným
kostním nádorem. Z těchto pacientů bylo 28 ve věku 12–17 let. Pacienti byli zařazeni do jedné ze tří
kohort: do kohorty 1 byli zařazeni pacienti s chirurgicky neléčitelným onemocněním spinální nebo mnohočetné léze, včetně plicních metastázléčitelným onemocněním, jejichž plánovaný chirurgický zákrok byl spojen s těžkou morbiditou resekce kloubů, amputace končetin nebo hemipelvektomieúčastnili studie 5 a poté přešli do této studie. Primárním cílem bylo vyhodnotit bezpečnostní profil
denosumabu u pacientů s velkobuněčným kostním nádorem. Sekundární výsledný ukazatel studie
zahrnoval dobu do progrese onemocnění pacientů bez chirurgického zákroku v 6. měsíci v kohortě 2.

V kohortě 1 při konečné analýze mělo progresi onemocnění 28 z 260 léčených pacientů V kohortě 2 nepodstoupilo 219 z 238 léčených přípravkem XGEVA chirurgický zákrok do 6. měsíce. Z 239 pacientů v kohortě 2 s cílovou
lézí, která se ve výchozím hodnocení nebo během studie nenacházela v plicích nebo měkkých tkáních,
nemusel být u celkem 82 pacientů výsledky účinnosti u dospívajících s vyvinutým skeletem podobné těm, které byly pozorovány u
dospělých.

Účinek na bolest

V závěrečné společné analýze kohorty 1 a 2 byl zaznamenán klinicky významný pokles nejhorší
bolesti měli na začátku skóre nejhorší bolesti ≥ 2bolesti se udržela ve všech následných hodnoceních.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem XGEVA u všech podskupin pediatrické populace v prevenci kostních příhod u pacientů
s kostními metastázami a u podskupin pediatrické populace ve věku do 12 let v léčbě velkobuněčného
kostního nádoru
Ve studii 6 byl přípravek XGEVA hodnocen v podskupině 28 dospívajících pacientů jedna vyvinutá dlouhá kost hmotnost ≥ 45 kg. U jednoho dospívajícího pacienta s chirurgicky neléčitelným onemocněním 14onemocněním, jejichž plánovaný chirurgický zákrok byl spojen s těžkou morbiditou, nepodstoupilo
chirurgický zákrok do 6. měsíce.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po subkutánním podání činila biologická dostupnost přípravku 62 %.

Biotransformace

Denosumab se skládá, stejně jako přirozené imunoglobuliny, pouze z aminokyselin a sacharidů a není
proto pravděpodobné, že by byl eliminován metabolickými mechanismy v játrech. Předpokládá se, že
jeho metabolismus a eliminace probíhají stejným způsobem a drahami jako clearance imunoglobulinů
a výslednými produkty jsou nakonec malé peptidy a jednotlivé aminokyseliny.

Eliminace

U pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním, kteří dostávali opakovaně dávky 120 mg každé
týdny, byla pozorována přibližně dvojnásobná kumulace denosumabu v séru a ustáleného stavu
subjektů s mnohočetným myelomem dostávajících 120 mg každé 4 týdny se medián nejnižších hladin
v období mezi měsíci 6 a 12 lišil o méně než 8 %. U pacientů s velkobuněčným kostním nádorem,
kteří dostávali 120 mg každé 4 týdny s nárazovou dávkou 8. a 15. den, bylo dosaženo rovnovážných
hladin v průběhu prvního měsíce léčby. Mezi 9. a 49. týdnem se medián nejnižších hladin lišil o méně
než 9 %. U pacientů, kterým byl přípravek podávaný každé 4 týdny v dávce 120 mg vysazen, činil
průměrný poločas 28 dní
Populační farmakokinetická analýza neodhalila žádné klinicky významné změny systémové expozice
denosumabu v ustáleném stavu myelomem. Zvyšující se tělesná hmotnost byla spojena se snížením systémové expozice a naopak.
Tyto změny nebyly považovány za klinicky relevantní, neboť farmakodynamické účinky posuzované
na základě markerů kostního obratu hmotnosti.

Linearita/nelinearita

Denosumab vykazoval při dávkování v širokém rozmezí dávek nelineární farmakokinetiku, avšak se
vzestupy úměrnými dávce při podávání dávek 60 mg zřejmě způsobena saturovatelnou „target-mediated“ cestou eliminace, uplatňující se při nízkých
koncentracích.

Porucha funkce ledvin

Ve studiích s denosumabem onemocnění, ale s různými stupni funkce ledvin, včetně dialyzovaných pacientů, neměl stupeň
poruchy funkce ledvin žádný vliv na farmakokinetiku denosumabu; proto kvůli poruše funkce ledvin
není potřeba upravovat dávku. Léčba přípravkem XGEVA nevyžaduje monitorování renálních funkcí.

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny žádné specifické studie. Monoklonální
protilátky nejsou obecně vylučovány prostřednictvím jaterního metabolismu. Nepředpokládá se, že by
porucha funkce jater ovlivnila farmakokinetiku denosumabu.

Starší pacienti

V bezpečnosti a účinnosti přípravku nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly mezi staršími
a mladšími pacienty. Kontrolované klinické studie přípravku XGEVA u pacientů nad 65 let
s pokročilým maligním nádorovým onemocněním postihujícím kosti prokázaly obdobnou účinnost
a bezpečnost u starších i mladších pacientů. U starších pacientů není třeba dávku přípravku upravovat.

Pediatrická populace

U dospívajících dostávali 120 mg každé 4 týdny s nárazovou dávkou 8. a 15. den, byla farmakokinetika denosumabu
podobná jako u dospělých pacientů s GCTB.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Vzhledem k tomu, že biologická aktivita denosumabu u zvířat je charakteristická pro nehumánní
primáty, byly k hodnocení farmakodynamických vlastností denosumabu na zvířecím modelu
RANK a RANKL, jako jsou OPG-Fc a RANK-Fc.

Na myších modelech kostních metastáz lidského estrogen-receptor pozitivního a negativního
karcinomu prsu, karcinomu prostaty a nemalobuněčného karcinomu plic redukoval OPG-Fc
osteolytické, osteoblastické a smíšené léze, zpomaloval tvorbu de novo vznikajících kostních metastáz
a brzdil růst kostních nádorů. Při kombinaci OPG-Fc s hormonální léčbou chemoterapií karcinomu prsu, prostaty nebo plic. Na myším modelu indukce nádoru mléčné žlázy snižoval
RANK-Fc hormonálně indukovanou proliferaci epitelu mléčné žlázy a zpomaloval tvorbu nádorů.

Standardní vyšetření genotoxického potenciálu denosumabu nebyla provedena, neboť tato vyšetření
nejsou pro tuto molekulu relevantní. Vzhledem k charakteru denosumabu je však nepravděpodobné, že
by měl jakýkoliv potenciál genotoxicity.

Kancerogenní potenciál denosumabu nebyl v dlouhodobých studiích na zvířatech hodnocen.

Ve studiích toxicity jednorázových a opakovaných dávek u makaků jávských neměly dávky
denosumabu, které vedly k systémové expozici 2,7 až 15krát vyšší, než jaké je dosahováno po podání
doporučených dávek u člověka, žádný vliv na fyziologii kardiovaskulární soustavy, mužskou ani
ženskou fertilitu a nevyvolaly ani žádnou specifickou toxickou reakci u cílových orgánů.

Ve studii u makaků jávských nevykazoval denosumab v období odpovídajícím prvnímu trimestru
těhotenství při systémové expozici 9krát vyšší, než jaké je dosahováno po podání doporučených dávek
u člověka, žádné toxické účinky na samici či poškození plodu v období odpovídajícím prvnímu
trimestru, ačkoliv u plodu nebyly vyšetřeny lymfatické uzliny.

V další studii byl zjištěn u makaků jávských, kteří dostávali denosumab po dobu březosti při
systémové expozici 12krát vyšší, než je dávka u člověka, zvýšený výskyt narozených mrtvých plodů
a postnatální mortality; abnormální růst kostí vedoucí k jejich nižší pevnosti, snížená hematopoeza
a chybné postavení zubů; chybějící periferní lymfatické uzliny; a pomalejší neonatální růst. Nebyla
stanovena hladina, při níž ještě nebyly zjištěny reprodukční nežádoucí účinky. Po 6 měsících po
narození se kostní změny upravily a nebyl zjištěn žádný vliv na prořezávání zubů. Účinky na
lymfatické uzliny a chybné postavení zubů však přetrvávaly a u jednoho zvířete byla pozorována
minimální až střední mineralizace v různých tkáních prokázáno poškození matek před porodem; nežádoucí účinky se při porodu vyskytly u matek vzácně.
Vývoj mléčné žlázy u matek byl normální.

V preklinických studiích, zabývajících se kvalitou kostí u opic dlouhodobě léčených denosumabem,
bylo snížení kostního obratu spojeno se zlepšením pevnosti kosti a normálním histologickým obrazem
kosti.

U samců myší geneticky modifikovaných k expresi humánního RANKL byli vystaveni transkortikální fraktuře, denosumab zpomalil remodelaci kostního svalku, biomechanická pevnost však nebyla nepříznivě ovlivněna.

V preklinických studiích na knokautovaných myších postrádajících RANK nebo RANKL byla
pozorována absence laktace v důsledku inhibice zrání mléčné žlázy v průběhu březostipostrádající RANK nebo RANKL měly nižší tělesnou hmotnost, snížený růst kosti, abnormality
růstových plotének a nedostatečné prořezávání zubů. Snížený růst kosti, abnormality růstových
plotének a nedostatečné prořezávání zubů byly pozorovány také ve studiích novorozených potkanů,
kterým byly podávány inhibitory RANKL. Tyto změny byly po vysazení inhibitoru RANKL částečně
reverzibilní. Dospívající primáti, kterým byl podáván denosumab ve 2,7 a 15násobku klinické
expozice tedy narušit růst kostí u dětí s otevřenými růstovými ploténkami a může i bránit prořezávání zubů.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Ledová kyselina octová*
Hydroxid sodný Sorbitol Polysorbát Voda pro injekci
* Acetátový
6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými
léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

Jakmile je přípravek XGEVA vyjmut z chladničky, může být uchováván při pokojové teplotě 25 °C
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem.
Injekční lahvičku uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

1,7 ml roztoku v jednorázové injekční lahvičce vyrobené ze skla třídy I, s elastomerní zátkou
potaženou fluoropolymerem, hliníkovým pertlem a odtrhovacím
Balení obsahuje jednu, tři nebo čtyři injekční lahvičky.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

• Roztok přípravku XGEVA před podáním pečlivě vizuálně zkontrolujte. Roztok může obsahovat
stopové množství průhledných až bílých bílkovinných částic. Roztok nepodávejte, pokud je
zakalen nebo má odlišnou barvu.
• Přípravkem netřepejte.
• Abyste předešli nepříjemným pocitům v místě vpichu, nechte injekční lahvičku před podáním
přípravku ohřát na pokojovou teplotu • Má být aplikován celý obsah injekční lahvičky.
• Pro podání denosumabu se doporučuje použít injekční jehlu 27 gauge.
• Injekční lahvička nemá být opakovaně propichována.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Amgen Europe B.V.
Minervum 7061,
4817 ZK Breda,
Nizozemsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/11/EU/1/11/EU/1/11/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. července Datum posledního prodloužení registrace: 4. dubna

10. DATUM REVIZE TEXTU



Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCI
ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ
A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobců biologické léčivé látky

Amgen Singapore Manufacturing
Tuas View Drive
Singapur
Immunex Rhode Island Corporation
40 Technology Way
West Greenwich
Rhode Island, USA

Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

Amgen Europe B.V.
Minervum 7061,
4817 ZK Breda,
Nizozemsko

Amgen Technology Pottery Road
Dun Laoghaire
Co Dublin
Irsko

Amgen NV
Telecomlaan 5-1831 Diegem
Belgie

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a
ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
• Další opatření k minimalizaci rizik

Držitel rozhodnutí o registraci zajistí zavedení informační karty pacienta týkající se osteonekrózy
čelisti.























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE























A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

XGEVA 120 mg injekční roztok
denosumabum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje denosumabum 120 mg v 1,7 ml roztoku

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Ledová kyselina octová, hydroxid sodný, sorbitol

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Injekční roztok.
injekční lahvička na jednorázové použití.
injekční lahvičky na jednorázové použití.
injekční lahvičky na jednorázové použití.


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Subkutánní podání.
Přípravkem netřepejte.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Amgen Europe B.V.
Minervum 7061,
4817 ZK Breda,
Nizozemsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/11/703/001- 1 injekční lahvička na jednorázové použití
EU/1/11/703/002 - 4 injekční lahvičky na jednorázové použití
EU/1/11/703/003 - 3 injekční lahvičky na jednorázové použití


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

xgeva


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

XGEVA 120 mg injekce
denosumabum
s.c.


2. ZPŮSOB PODÁNÍ


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

1,7 ml


6. JINÉ

























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

XGEVA 120 mg injekční roztok
denosumabum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože pro Vás obsahuje důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní
sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této
informaci. Viz bod 4.
- Lékař Vám dá informační kartu pacienta, která obsahuje důležité bezpečnostní informace, které
potřebujete vědět před léčbou a během léčby přípravkem XGEVA.


Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek XGEVA a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek XGEVA používat
3. Jak se přípravek XGEVA používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek XGEVA uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek XGEVA a k čemu se používá


Přípravek XGEVA obsahuje denosumab, bílkovinu odbourávání kosti způsobené šířením zhoubného nádoru do kosti velkobuněčným kostním nádorem.

Přípravek XGEVA se používá u dospělých pacientů s pokročilým zhoubným nádorovým
onemocněním k prevenci závažných komplikací způsobených kostními metastázami útlak míchy nebo stavy vyžadující léčbu kostí ozařováním nebo kostní operaci
Přípravek XGEVA se také používá u dospělých a dospívajících s ukončeným růstem kostí k léčbě
velkobuněčného kostního nádoru, který není možné léčit chirurgicky nebo kde není chirurgický
zákrok nejlepší možností.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek XGEVA používat

Nepoužívejte přípravek XGEVA

- jestliže jste alergický
Váš lékař Vám nepodá přípravek XGEVA, pokud máte velmi nízkou hladinu vápníku v krvi, která
není léčena.

Váš lékař Vám nepodá přípravek XGEVA, pokud máte nezhojené rány po stomatologickém nebo
chirurgickém zákroku v ústech.

Upozornění a opatření

Před použitím přípravku XGEVA se poraďte se svým lékařem.

Užívání vápníku a vitaminu D
Při léčbě přípravkem XGEVA byste mělvápníku v krvi. Váš lékař se s Vámi domluví na jejich užívání. Máte-li nízkou hladinu vápníku v krvi,
lékař Vám může vápník předepsat ještě před zahájením léčby přípravkem XGEVA.

Nízká hladina vápníku v krvi
Informujte, prosím, ihned svého lékaře, pokud se u Vás při léčbě přípravkem XGEVA objeví křeče,
záškuby nebo svalové křeče a/nebo necitlivost či brnění v prstech na rukou, nohou nebo kolem úst
a/nebo záchvaty, zmatenost a ztráta vědomí. Tyto příznaky mohou být známkou toho, že máte nízkou
hladinu vápníku v krvi.

Porucha funkce ledvin
Informujte svého lékaře, pokud máte nebo jste někdy mělledvin nebo jste potřebovalvápníku v krvi, obzvlášť pokud neužíváte vápník.

Potíže s ústy, zuby a čelistmi
U pacientů léčených přípravkem XGEVA injekce na léčbu stavů spojených s nádorovým
onemocněním byl hlášen často osteonekróza čelisti ukončení léčby.

Je důležité pokusit se vzniku osteonekrózy čelisti zabránit, protože může být bolestivá a její léčba
může být složitá. Aby se snížilo riziko vzniku osteonekrózy čelisti, proveďte tato opatření:

• Před zahájením léčby řekněte svému lékaři/zdravotní sestře pokud máte problémy v ústech nebo se zuby. Lékař odloží zahájení léčby, pokud máte v ústech
nezhojené rány po stomatologickém nebo chirurgickém zákroku. Lékař Vám může doporučit,
abyste před zahájením léčby přípravkem XGEVA podstoupil• Při léčbě přípravkem XGEVA je důležité pečlivě dodržovat hygienu dutiny ústní a pravidelně
chodit na zubní prohlídky. Pokud máte zubní protézu, ujistěte se, že Vám dobře zapadá.
• Jestliže se aktuálně léčíte u zubaře nebo pokud se chystáte podstoupit stomatologický zákrok
přípravkem XGEVA.
• Kontaktujte neodkladně svého lékaře a zubaře, pokud se u Vás objeví potíže v ústech nebo se
zuby, jako je například vypadnutí zubu, bolest či otok, nehojící se vředy či výtok, protože to
mohou být příznaky osteonekrózy čelisti.

Pacienti léčení chemoterapií a/nebo radioterapií, užívající kortikosteroidy nebo anti-angiogenní
přípravky bez pravidelné stomatologické péče, pacienti trpící parodontózou nebo ti, co jsou kuřáci, mohou být ve
zvýšené míře ohroženi vznikem osteonekrózy čelisti.

Neobvyklé zlomeniny stehenní kosti
Při léčbě přípravkem XGEVA se u některých pacientů vyskytly neobvyklé zlomeniny stehenní kosti.
Pokud se u Vás vyskytne nová nebo neobvyklá bolest v oblasti kyčle, třísla nebo stehna, kontaktujte
svého lékaře.

Vysoké hladiny vápníku v krvi po ukončení léčby přípravkem XGEVA
U některých pacientů s velkobuněčným kostním nádorem byly týdny až měsíce po ukončení léčby
zjištěny vysoké hladiny vápníku v krvi. Lékař bude po ukončení léčby přípravkem XGEVA u Vás
sledovat známky a příznaky vysoké hladiny vápníku.

Děti a dospívající

Přípravek XGEVA se nedoporučuje podávat pacientům mladším 18 let s výjimkou dospívajících
s velkobuněčným kostním nádorem, jejichž kosti již přestaly růst. Podávání přípravku XGEVA dětem
a dospívajícím s jinými nádorovými onemocněními, která se rozšířila do kostí, nebylo studováno.

Další léčivé přípravky a XGEVA

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívalobzvláště důležité, abyste svého lékaře informoval• jiný přípravek obsahující denosumab
• bisfosfonáty

Přípravek XGEVA se nesmí používat současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími denosumab
nebo bisfosfonáty.

Těhotenství a kojení

Přípravek XGEVA nebyl zkoušen u těhotných žen. Je důležité, abyste svého lékaře informovala,
pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná nebo plánujete otěhotnět. Přípravek XGEVA
se nedoporučuje podávat těhotným ženám. Ženy ve fertilním věku musí při léčbě přípravkem XGEVA
a minimálně po dobu 5 měsíců po ukončení léčby přípravkem XGEVA používat účinnou metodu
antikoncepce.

Pokud při léčbě přípravkem XGEVA nebo v období kratším než 5 měsíců po ukončení léčby
přípravkem XGEVA otěhotníte, informujte, prosím, svého lékaře.

Není známo, zda se přípravek XGEVA vylučuje do mateřského mléka. Je důležité, abyste svého lékaře
informovala, pokud kojíte nebo se chystáte kojit. Váš lékař Vám pomůže se rozhodnout, zda přestat
kojit nebo ukončit léčbu přípravkem XGEVA. Je třeba zvážit přínos kojení pro dítě a přínos léčby
přípravkem XGEVA pro matku.

Pokud při léčbě přípravkem XGEVA kojíte, informujte, prosím, svého lékaře.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

XGEVA nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

XGEVA obsahuje sorbitol

Tento léčivý přípravek obsahuje 78 mg sorbitolu v jedné injekční lahvičce.

XGEVA obsahuje sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se přípravek XGEVA používá

Za podání přípravku XGEVA zodpovídá zdravotnický pracovník.

Doporučená dávka přípravku XGEVA je 120 mg, podává se jednou za 4 týdny ve formě jednorázové
podkožní s velkobuněčným kostním nádorem, dostanete další dávku 1 týden a 2 týdny po první dávce.

Přípravkem netřepejte.

Při léčbě přípravkem XGEVA byste mělvápníku v krvi. Váš lékař se s Vámi domluví na jejich užívání.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Informujte, prosím, neodkladně svého lékaře, pokud se u Vás při léčbě přípravkem XGEVA objeví
některé z těchto příznaků • křeče, záškuby, svalové křeče, necitlivost či brnění v prstech na rukou, nohou nebo kolem úst
a/nebo záchvaty, zmatenost nebo ztráta vědomí. Tyto příznaky mohou být známkou nízké
hladiny vápníku v krvi. Nízká hladina vápníku v krvi může vést ke změně srdečního rytmu,
nazývané prodloužení QT intervalu, které lze pozorovat na elektrokardiogramu
Informujte, prosím, neodkladně svého lékaře a zubaře, pokud se u Vás při léčbě přípravkem
XGEVA nebo po ukončení léčby vyskytnou některé z těchto příznaků • neustupující bolest v ústech a/nebo čelisti a/nebo otok nebo nehojící se vřed v ústech nebo
čelisti, výtok, necitlivost nebo pocit tíhy čelisti, nebo uvolnění zubu mohou být známkou
poškození kosti čelisti
Velmi časté nežádoucí účinky • bolest kostí, kloubů a/nebo svalů, která je někdy závažná,
• dušnost,
• průjem.

Časté nežádoucí účinky • nízká hladina fosforu v krvi • vypadnutí zubu,
• nadměrné pocení,
• u pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním vznik další formy rakoviny.

Méně časté nežádoucí účinky • vysoké hladiny vápníku v krvi kostním nádorem,
• nová nebo neobvyklá bolest v oblasti kyčle, třísla nebo stehna možné zlomeniny stehenní kosti• vyrážka, která se může objevit na kůži, nebo vředy v ústech léky
Vzácné nežádoucí účinky • alergické reakce částí těla; vyrážka, svědění nebo výsev kopřivky na kůžialergické reakce závažné.

Není známo • Poraďte se se svým lékařem, pokud máte bolest ucha, výtok z ucha a/nebo infekci ucha. Mohlo
by se jednat o známky poškození kosti v uchu.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek XGEVA uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku a krabičce za EXP.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem.
Injekční lahvičku uchovávejte ve vnějším obalu, aby byl chráněn před světlem.

Injekční lahvičku můžete po vyjmutí z chladničky nechat před podáním přípravku ohřát na pokojovou
teplotu pokojové teplotě
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co XGEVA obsahuje

- Léčivou látkou je denosumabum. Jedna injekční lahvička obsahuje denosumabum 120 mg
v 1,7 ml roztoku - Pomocnými látkami jsou ledová kyselina octová, hydroxid sodný, sorbitol polysorbát 20 a voda pro injekci.

Jak přípravek XGEVA vypadá a co obsahuje toto balení

XGEVA je injekční roztok
XGEVA je čirý, bezbarvý až slabě nažloutlý injekční roztok, který může obsahovat stopové množství
průsvitných až bílých částic.

Balení obsahuje jednu, tři nebo čtyři injekční lahvičky na jednorázové použití.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.


Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061,
4817 ZK Breda,
Nizozemsko

Držitel rozhodnutí o registraci
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061,
4817 ZK Breda,
Nizozemsko

Výrobce
Amgen Technology Pottery Road
Dun Laoghaire
Co Dublin
Irsko

Výrobce
Amgen NV
Telecomlaan 5-1831 Diegem
Belgie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
s.a. Amgen n.v.
Tel/Tél: +32 Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas
Tel: +370 5 219
България
Амджен България ЕООД
Тел.: +359 s.a. Amgen
Belgique/Belgien
Tel/Tél: +32 Česká republika
Amgen s.r.o.
Tel: +420 221 773 Magyarország
Amgen Kft.
Tel.: +36 1 35 44
Danmark
Amgen, filial af Amgen AB, Sverige
Tlf: +45
Malta
Amgen S.r.l.
Italy
Tel: +39 02
Deutschland
Amgen GmbH
Tel.: +49 89
Nederland
Amgen B.V.
Tel: +31 Eesti
Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas
Tel: +372 586 Norge
Amgen AB
Tlf: +47
Ελλάδα
Amgen Ελλάς Φαρμακευτικά Ε.Π.Ε.
Τηλ.: +30 210
Österreich
Amgen GmbH
Tel: +43 España
Amgen S.A.
Tel: +34 93 600 18
Polska
Amgen Biotechnologia Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 581 France
Amgen S.A.S.
Tél: +33 Portugal
Amgen Biofarmacêutica, Lda.
Tel: +351 21
Hrvatska
Amgen d.o.o.
Tel: + 385 Amgen România SRL
Tel: +4021 527
Ireland
Amgen Ireland Limited
Tel: +353 1
Slovenija
AMGEN zdravila d.o.o.
Tel: +386 Vistor hf.
Sími: +354 535
Slovenská republika
Amgen Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 321 114
Italia
Amgen S.r.l.
Tel: +39 02 Suomi/Finland
Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial
i Finland
Puh/Tel: +358 Kύπρος
C.A. Papaellinas Ltd
Τηλ.: +357 22741 Sverige
Amgen AB
Tel: +46 Latvija
Amgen Switzerland AG Rīgas filiāle
Tel: +371 257
United Kingdom Amgen Limited
Tel: +44 Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.

Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky:

• Roztok přípravku XGEVA před podáním pečlivě vizuálně zkontrolujte. Roztok může obsahovat
stopové množství průhledných až bílých bílkovinných částic. Roztok nepodávejte, pokud je
zakalen nebo má odlišnou barvu.
• Přípravkem netřepejte.
• Abyste předešli nepříjemným pocitům v místě vpichu, nechte injekční lahvičku před podáním
přípravku ohřát na pokojovou teplotu • Má být aplikován celý obsah injekční lahvičky.
• Pro podání denosumabu se doporučuje použít injekční jehlu 27 gauge.
• Injekční lahvička nemá být opakovaně propichována.

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.