Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Xerdoxo 2,5 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje rivaroxabanum 2,5 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta)

Světle hnědožluté až hnědožluté, kulaté, mírně bikonvexní, potahované tablety s vyraženým označením
2.5 na jedné straně tablety.
Rozměry: průměr přibližně 6,5 mm.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Xerdoxo, podávaný společně s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) samotnou nebo
s kombinací ASA plus klopidogrel nebo tiklopidin, je indikován k prevenci aterotrombotických příhod
u dospělých pacientů po akutním koronárním syndromu (AKS) se zvýšenými hladinami srdečních
biomarkerů (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Přípravek Xerdoxo, podávaný společně s kyselinou acetylsalicylovou (ASA), je indikován k prevenci
aterotrombotických příhod u dospělých pacientů s vysokým rizikem ischemických příhod, kteří mají
ischemickou chorobu srdeční (ICHS) nebo symptomatické onemocnění periferních tepen (PAD).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Doporučená dávka je 2,5 mg dvakrát denně.

• AKS
Pacienti užívající přípravek Xerdoxo 2,5 mg dvakrát denně mají rovněž užívat denní dávku 75 - 100 mg
ASA nebo denní dávku 75 - 100 mg ASA souběžně s denní dávkou 75 mg klopidogrelu nebo se
standardní denní dávkou tiklopidinu.

Léčba má být u jednotlivých pacientů pravidelně hodnocena zvážením rizika ischemické příhody oproti
riziku krvácení. Rozhodnutí o prodloužení léčby nad 12 měsíců má být provedeno individuálně
u každého jednotlivého pacienta, protože zkušenosti s léčbou trvající déle než 24 měsíců jsou omezené
(viz bod 5.1).

Léčbu přípravkem Xerdoxo je třeba zahájit co nejdříve po stabilizaci akutního koronárního syndromu
(včetně revaskularizačních zákroků); nejdříve za 24 hodin po přijetí do nemocnice a v době, kdy by
normálně byla ukončena parenterální antikoagulační léčba.


• ICHS/PAD
Pacienti užívající přípravek Xerdoxo 2,5 mg dvakrát denně mají také užívat denní dávku 75-100 mg
ASA.

Doba trvání léčby má být stanovena pro každého jednotlivého pacienta na základě pravidelných
hodnocení a má být zváženo riziko trombotických příhod oproti riziku krvácení.

U pacientů s akutní trombotickou příhodou nebo výkonem na cévách a potřebou duální protidestičkové
léčby má být vyhodnoceno pokračování podávání přípravku Xerdoxo 2,5 mg dvakrát denně v závislosti
na typu příhody nebo výkonu a protidestičkovém režimu. Bezpečnost a účinnost přípravku Xerdoxo
2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s ASA plus klopidogrel/tiklopidin byla hodnocena pouze u pacientů
s nedávným AKS (viz bod 4.1). Duální protidestičková léčba nebyla hodnocena v kombinaci
s rivaroxabanem 2,5 mg dvakrát denně u pacientů s ICHS/PAD (viz body 4.4 a 5.1).

Pokud dojde k vynechání dávky, má pacient pokračovat užitím příští pravidelné dávky dle doporučeného
dávkovacího schématu. Dávka se nezdvojnásobuje, aby se nahradila vynechaná dávka.

Převod z antagonistů vitaminu K (VKA) na přípravek Xerdoxo
Při převodu pacientů z antagonistů vitaminu K na přípravek Xerdoxo mohou být po užití přípravku
Xerdoxo hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru (INR) falešně zvýšeny. Test INR není pro
měření antikoagulační aktivity přípravku Xerdoxo validní, a proto nemá být používán (viz bod 4.5).

Převod z přípravku Xerdoxo na antagonisty vitaminu K (VKA)
Během přechodu z přípravku Xerdoxo na antagonisty vitaminu K existuje možnost neadekvátní
antikoagulace. Během jakéhokoli převodu na alternativní antikoagulancia má být zajištěna kontinuální
adekvátní antikoagulace. Je třeba uvést, že přípravek Xerdoxo může přispět ke zvýšení INR.
U pacientů, kteří jsou převáděni z přípravku Xerdoxo na antagonisty vitaminu K, mají být tito
antagonisté podáváni souběžně, dokud není hodnota INR ≥ 2,0. Po dobu prvních dvou dnů fáze převodu
má být použito standardní úvodní dávkování antagonistů vitaminu K s následným dávkováním těchto
antagonistů na základě testování INR. Během doby, kdy pacienti užívají jak přípravek Xerdoxo, tak
antagonisty vitaminu K, nemá být prováděno testování INR dříve než 24 hodin po předchozí dávce, ale
před další dávkou přípravku Xerdoxo. Jakmile je přípravek Xerdoxo vysazen, může být testování INR
spolehlivě provedeno minimálně 24 hodin po poslední dávce (viz body 4.5 a 5.2).

Převod z parenterálních antikoagulancií na přípravek Xerdoxo
U pacientů, kteří dostávají parenterální antikoagulancia, přerušte podávání parenterálního
antikoagulancia a začněte léčbu přípravkem Xerdoxo v rozmezí 0 až 2 hodiny před tím, než má dojít
k dalšímu plánovanému podání parenterálního přípravku (např. nízkomolekulární hepariny) nebo v době
vysazení kontinuálně podávaného parenterálního přípravku (např. intravenózní nefrakciovaný heparin).

Převod z přípravku Xerdoxo na parenterálně podávaná antikoagulancia
První dávku parenterálního antikoagulancia podejte v době, kdy má být užita další dávka přípravku
Xerdoxo.

Speciální populace
Porucha funkce ledvin
Omezené klinické údaje u nemocných s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 29 ml/min) signalizují, že jsou plazmatické koncentrace rivaroxabanu významně zvýšeny. Přípravek
Xerdoxo je proto u těchto pacientů nutno používat s opatrností. Použití se nedoporučuje u pacientů
s clearance kreatininu < 15 ml/min (viz body 4.4 a 5.2).
Úprava dávky není nutná u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 50 –
80 ml/min) nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 - 49 ml/min) (viz bod
5.2).

Porucha funkce jater
Přípravek Xerdoxo je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno

s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací Child-
Pugh B a C (viz body 4.3 a 5.2).

Starší populace
Dávky bez úprav (viz body 4.4 a 5.2).
Riziko krvácení se zvyšuje se zvyšujícím se věkem (viz bod 4.4).

Tělesná hmotnost
Dávky bez úprav (viz body 4.4 a 5.2).

Pohlaví
Dávky bez úprav (viz bod 5.2).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu u dětí ve věku 0 až 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné
údaje. Podávání přípravku Xerdoxo dětem do 18 let se proto nedoporučuje.

Způsob podání
Přípravek Xerdoxo je pro perorální podání.
Tablety se mohou užívat s jídlem nebo nezávisle na jídle (viz body 4.5 a 5.2).

Pacientům, kteří nejsou schopni polykat celé tablety, může být tableta přípravku Xerdoxo těsně před
užitím rozdrcena a smíchána s vodou nebo s jablečným pyré a poté podána perorálně.
Rozdrcená tableta přípravku Xerdoxo může být také podána gastrickou sondou poté, co je potvrzeno
správné umístění sondy v žaludku. Rozdrcená tableta má být podána žaludeční sondou v malém
množství vody a sonda má být poté propláchnuta vodou (viz bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Aktivní klinicky významné krvácení.

Léze nebo stavy, které jsou považovány za významné riziko závažného krvácení. Mohou mezi ně patřit
současné nebo nedávno prodělané ulcerace gastrointestinálního traktu, přítomnost maligních nádorů
s vysokým rizikem krvácení, nedávno prodělané poranění mozku nebo míchy, operace mozku, míchy
nebo oka v nedávné době, intrakraniální krvácení v nedávné době, jícnové varixy nebo podezření na ně,
arteriovenózní malformace, cévní aneurysma nebo významné cévní abnormality v míše nebo mozku.

Souběžná léčba jinými antikoagulačními přípravky, např. nefrakcionovaným heparinem (UFH),
nízkomolekulárními hepariny (enoxaparin, dalteparin, atd.), heparinovými deriváty (fondaparinux,
atd.), perorálními antikoagulancii (warfarin, dabigatran etexilát, apixaban, atd.) s výjimkou specifické
situace, kdy je pacient převáděn z antikoagulační léčby (viz bod 4.2) nebo když je podáván UFH
v dávkách nezbytných pro udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního katetru (viz bod
4.5).

Souběžná léčba akutního koronárního syndromu (AKS) protidestičkovou léčbou u pacientů
s anamnézou cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky (TIA) (viz bod 4.4).

Souběžná léčba ICHS/PAD s ASA u pacientů s předchozím hemorhagickým nebo lakunárním typem
cévní mozkové příhody nebo s jakoukoli cévní mozkovou příhodou během minulého měsíce (viz bod
4.4).

Jaterní onemocnění, které je spojeno s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení včetně
cirhotických pacientů s klasifikací Child-Pugh B a C (viz bod 5.2).

Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).


4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientů s AKS byla účinnost a bezpečnost rivaroxabanu 2,5 mg hodnocena v kombinaci
s protidestičkovými látkami: ASA v monoterapii nebo ASA plus klopidogrel/tiklopidin. Léčba
v kombinaci s jinými protidestičkovými látkami, např. prasugrelem nebo tikagrelorem, nebyla
studována a nedoporučuje se.
U pacientů s vysokým rizikem ischemických příhod s ICHS/PAD byla účinnost a bezpečnost
rivaroxabanu 2,5 mg hodnocena pouze v kombinaci s ASA.

U průběhu léčby se doporučuje pacienta klinicky sledovat v souladu s praxí běžnou při podávání
antikoagulační léčby.

Riziko krvácení
Jako v případě jiných antikoagulancií, u pacientů užívajících přípravek Xerdoxo mají být pečlivě
sledovány známky krvácení. Doporučuje se opatrnost při použití přípravku v případě zvýšeného rizika
krvácení. Pokud se objeví závažné krvácení, podávání přípravku Xerdoxo je třeba přerušit.

V klinických studiích bylo během dlouhodobé léčby rivaroxabanem podávaným spolu s monoterapií
nebo duální protidestičkovou léčbou častěji pozorováno slizniční krvácení (tj. epistaxe, gingivální,
gastrointestinální, genitourinární krvácení včetně abnormálního vaginálního nebo silnějšího
menstruačního krvácení) a anémie. Proto kromě adekvátního klinického sledování, pokud je to vhodné,
může být laboratorní vyšetření hemoglobinu/hematokritu přínosem pro detekci okultního krvácení a
kvantifikaci klinického významu zjevného krvácení.

U několika podskupin pacientů (podrobně uvedených dále) hrozí zvýšené riziko krvácení. Proto při
použití přípravku Xerdoxo spolu s dvojkombinační léčbou antiagregancii u pacientů se známým
zvýšeným rizikem krvácení je třeba zvažovat zvýšené riziko krvácení oproti přínosům léčby v prevenci
aterotrombotických příhod. Tyto pacienty je navíc třeba pečlivě sledovat, zda se po zahájení léčby
neobjeví známky a příznaky krvácivých komplikací a anémie (viz bod 4.8).
Při jakémkoli nevysvětlitelném poklesu hladin hemoglobinu nebo krevního tlaku je třeba hledat místo
krvácení.

Přestože léčba rivaroxabanem nevyžaduje rutinní monitorování expozice, hladiny rivaroxabanu měřené
kalibrovanou kvantitativní analýzou anti-faktoru Xa mohou být užitečné ve výjimečných situacích, kdy
znalost expozice rivaroxabanu může pomoci při klinickém rozhodování, např. při předávkování nebo
při urgentních chirurgických zákrocích (viz body 5.1 a 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) mohou být plazmatické
hladiny rivaroxabanu významně zvýšeny (v průměru 1,6násobně), což může vést ke zvýšenému riziku
krvácení. Přípravek Xerdoxo musí být u pacientů s clearance kreatininu 15 - 29 ml/min užíván
s opatrností. Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min (viz body 4.2 a 5.2).
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 - 49 ml/min), kteří
souběžně užívají jiné léčivé přípravky zvyšující koncentraci rivaroxabanu v plazmě, musí být přípravek
Xerdoxo používán s opatrností (viz bod 4.5).

Interakce s jinými léčivými přípravky
Použití přípravku Xerdoxo se nedoporučuje u pacientů souběžně léčených systémově podávanými
azolovými antimykotiky (jako jsou ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol) nebo
inhibitory HIV proteáz (například ritonavir). Tyto léčivé látky jsou silnými inhibitory systémů CYP3Aa souběžně P-gp, a proto mohou klinicky významně zvyšovat plazmatické koncentrace rivaroxabanu
(v průměru 2,6násobek), což může vést ke zvýšenému riziku krvácení (viz bod 4.5).

Postupujte opatrně, pokud jsou pacienti souběžně léčeni léčivými přípravky ovlivňujícími krevní
srážlivost, jako jsou například nesteroidní antirevmatika (NSAID), kyselina acetylsalicylová (ASA) a
inhibitory agregace trombocytů nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) či

inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI). U pacientů s rizikem vředové
gastrointestinální choroby lze zvážit vhodnou profylaktickou léčbu (viz body 4.5 a 5.1).
Pacienti léčení přípravkem Xerdoxo a ASA nebo kombinací přípravku Xerdoxo a ASA plus
klopidogrel/tiklopidin mají užívat souběžnou léčbu NSAID pouze tehdy, jestliže výhody převáží riziko
krvácení.

Jiné rizikové faktory krvácení
Rivaroxaban, podobně jako jiná antitrombotika, není doporučen u pacientů se zvýšeným rizikem
krvácení, například:
- vrozené nebo získané krvácivé poruchy
- léčbou nekorigovaná těžká arteriální hypertenze
- jiné gastrointestinální onemocnění bez aktivní ulcerace, které může potenciálně vést
ke krvácivým komplikacím (např. zánětlivé střevní onemocnění, esofagitida, gastritida a
gastroesofageální refluxní choroba)
- cévní retinopatie
- bronchiektázie nebo plicní krvácení v anamnéze

Přípravek musí být používán s opatrností u pacientů s akutním koronárním syndromem a ICHS/PAD:
- ve věku ≥ 75 let, pokud je podáván společně s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) samotnou nebo
s
kombinací ASA plus klopidogrel nebo tiklopidin. Pravidelně má být hodnocen individuální
poměr přínos-riziko léčby.
- s nižší tělesnou hmotností (< 60 kg), pokud je podáván společně s kyselinou acetylsalicylovou
(ASA) samotnou nebo s kombinací ASA plus klopidogrel nebo tiklopidin.
glykoproteinu I) může být léčba DOAC spojena se zvýšeným výskytem recidivujících trombotických
příhod v porovnání s léčbou antagonisty vitaminu K.

Pacienti s anamnézou cévní mozkové příhody a/nebo tranzitorní ischemické ataky (TIA)
Pacienti s AKS
Podávání přípravku Xerdoxo 2,5 mg je v léčbě akutního koronárního syndromu kontraindikováno
u pacientů s anamnézou cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky (TIA) (viz bod 4.3).
Pacientů s akutním koronárním syndromem a anamnézou cévní mozkové příhody nebo TIA byl
studován malý počet, omezené dostupné údaje o účinnosti však ukazují, že tito pacienti nemají z léčby
prospěch.

Pacienti s ICHS/PAD
Pacienti s ICHS/PAD, kteří prodělali hemorhagický nebo lakunární typ cévní mozkové příhody, nebo
ischemický nelakunární typ cévní mozkové příhody během minulého měsíce, nebyli hodnoceni (viz bod
4.3).

Spinální/epidurální anestezie nebo punkce
Pokud je provedena neuroaxiální anestezie (spinální či epidurální anestezie) nebo spinální resp.
epidurální punkce, hrozí u pacientů léčených antitrombotiky pro prevenci tromboembolických

komplikací riziko vývinu epidurálního či spinálního hematomu, který může vyústit v dlouhodobou nebo
trvalou paralýzu. Riziko těchto příhod může dále zvýšit epidurální katetr dlouhodobě zavedený po
operaci, nebo souběžné použití léčivých přípravků ovlivňujících krevní srážlivost. Riziko může také
zvýšit provedení traumatické nebo opakované epidurální či spinální punkce. Pacienty je třeba často
monitorovat, zda nejeví známky a příznaky neurologického poškození (například necitlivost nebo
slabost dolních končetin, dysfunkce střev nebo močového měchýře). Pokud se zjistí neurologické potíže,
je nutno urgentně stanovit diagnózu a zajistit léčbu. Před neuroaxiální intervencí lékař zváží potenciální
přínos a riziko u pacientů na antikoagulační terapii i u pacientů, kde hodlá antikoagulační léčbu podat
v rámci tromboprofylaxe. S použitím rivaroxabanu 2,5 mg s ASA samotnou nebo s ASA plus
klopidogrel nebo ticlopidin v těchto situacích nejsou klinické zkušenosti.
Ke snížení možného rizika krvácení během souběžné užívání rivaroxabanu při neuroaxiální (spinální
nebo epidurální) anestezii nebo spinální punkci se bere v úvahu farmakokinetický profil rivaroxabanu.
Zavedení nebo odstranění epidurálního katetru nebo lumbální punkci je nejlépe provést, když je
odhadovaný antikoagulační účinek rivaroxabanu nízký (viz bod 5.2). Přesný čas, kdy je u každého
pacienta antikoagulační účinek dostatečně nízký, však není znám. Inhibitory agregace krevních destiček
je třeba vysadit podle pokynů výrobce pro předepisování přípravku.

Doporučení pro dávkování před a po invazivních procedurách a chirurgickém výkonu
Pokud je nutná invazivní procedura nebo chirurgický zákrok, má být přípravek Xerdoxo2,5 mg vysazen
minimálně 12 hodin před zákrokem, pokud je to možné, a na základě klinického posouzení lékařem.
Pokud má pacient podstoupit elektivní operaci a antiagregační účinek není žádoucí, je třeba inhibitory
agregace krevních destiček vysadit podle pokynů výrobce k předepisování přípravku.
Pokud není možné výkon odložit, je třeba posoudit zvýšené riziko krvácení oproti neodkladnosti
zákroku.
Léčba přípravkem Xerdoxo má být znovu zahájena po invazivní proceduře nebo chirurgickém zákroku
co nejdříve, pokud to situace umožní a pokud je podle úsudku ošetřujícího lékaře dosaženo odpovídající
hemostázy (viz bod 5.2).

Starší populace
Se zvyšujícím se věkem se může zvyšovat riziko krvácení (viz body 5.1 a 5.2).

Kožní reakce
V souvislosti s užíváním rivaroxabanu byly hlášeny po uvedení přípravku na trh závažné kožní reakce,
včetně Stevensova-Johnsonova syndromu/toxické epidermální nekrolýzy a DRESS syndromu (viz bod
4.8). Zdá se, že pacienti jsou nejvíce ohroženi výskytem těchto reakcí v rané fázi léčby: nástup reakce
se objevil ve většině případů během prvních týdnů léčby. Rivaroxaban musí být vysazen při prvním
výskytu závažné kožní vyrážky (např. při jejím šíření, intenzifikaci a/nebo tvorbě puchýřů), nebo při
jakékoliv jiné známce hypersenzitivity spolu se slizničními lézemi.

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory CYP3A4 a P-gp
Souběžné podávání rivaroxabanu s ketokonazolem (400 mg jednou denně) nebo ritonavirem (600 mg
dvakrát denně) vedlo k 2,6 resp. 2,5násobnému nárůstu střední hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,7 resp.
1,6násobnému nárůstu jeho střední hodnoty Cmax, s významným zesílením farmakodynamických účinků,
což může vést ke zvýšenému riziku krvácení. Proto se použití přípravku Xerdoxo nedoporučuje
u pacientů užívajících souběžně a systémově azolová antimykotika, jako je ketokonazol, itrakonazol,
vorikonazol a posakonazol, nebo inhibitory proteáz HIV. Tyto léčivé látky jsou silnými inhibitory
systémů CYP3A4 a souběžně P-gp (viz bod 4.4).

Léčivé látky silně inhibující pouze jednu z metabolických cest eliminace rivaroxabanu (buď CYP3A4,
nebo P-gp) budou pravděpodobně zvyšovat plazmatické koncentrace rivaroxabanu méně. Například
klaritromycin (500 mg dvakrát denně), který je považován za silný inhibitor CYP3A4 a středně silný

inhibitor P-gp, způsobuje 1,5násobný nárůst středních hodnot AUC rivaroxabanu a 1,4násobný nárůst
Cmax. Interakce s klaritromycinem pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může
být potenciálně významná u vysoce rizikových pacientů (Pacienti s poruchou funkce ledvin: viz bod
4.4).

Erythromycin (500 mg třikrát denně), který středně silně inhibuje CYP3A4 a P-gp, způsobuje
1,3násobný nárůst středních hodnot AUC a Cmax rivaroxabanu. Interakce s erythromycinem
pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může být potenciálně významná
u vysoce rizikových pacientů. U pacientů se sníženou funkcí ledvin vedl erythromycin (500 mg třikrát
denně) k 1,8násobnému nárůstu střední hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,6násobnému nárůstu Cmax
u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin ve srovnání s pacienty s normální renální funkcí. U pacientů
se středně těžkou poruchou funkce ledvin vedl erythromycin k 2,0násobnému nárůstu střední hodnoty
AUC rivaroxabanu a 1,6násobnému nárůstu v Cmax ve srovnání s pacienty s normální renální funkcí.
Účinek erythromycinu je aditivní k poruše funkce ledvin (viz bod 4.4).

Flukonazol (400 mg jednou denně), který je považován za středně silný inhibitor CYP3A4, vedl
k 1,4násobnému zvýšení středních hodnot AUC rivaroxabanu a k 1,3násobnému zvýšení průměrné Cmax.
Interakce s flukonazolem pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může být
potenciálně významná u vysoce rizikových pacientů (Pacienti se sníženou funkcí ledvin: viz bod 4.4).

Dronedaron nemá být podáván spolu s rivaroxabanem, vzhledem k omezeným klinickým údajům, které
jsou k dispozici.

Antikoagulační přípravky
Po kombinovaném podávání enoxaparinu (40 mg, jednorázová dávka) s rivaroxabanem (10 mg,
jednorázová dávka) byl zjištěn aditivní vliv na inhibici faktoru Xa, a to bez dalších účinků na výsledky
testů srážení krve (PT, aPTT). Enoxaparin neovlivňoval farmakokinetiku rivaroxabanu. Vzhledem
ke zvýšenému riziku krvácení je třeba postupovat opatrně, pokud jsou pacienti souběžně léčeni jinými
antikoagulačními přípravky (viz body 4.3 a 4.4).

NSAID/inhibitory agregace trombocytů
Při souběžném podávání rivaroxabanu (15 mg) a 500 mg naproxenu nebylo zjištěno klinicky relevantní
prodloužení doby krvácení. Někteří pacienti však mohou mít silnější farmakodynamickou odezvu.
Žádné klinicky významné farmakokinetické ani farmakodynamické interakce nebyly zjištěny při
souběžném podání rivaroxabanu s 500 mg kyseliny acetylsalicylové.
Klopidogrel (úvodní dávka 300 mg, poté udržovací dávka 75 mg) nevykazoval farmakokinetické
interakce s rivaroxabanem (15 mg), ale u části populace pacientů došlo k relevantnímu nárůstu doby
krvácení, který nekoreloval s agregací trombocytů, ani hladinami P-selektinu nebo receptoru GPIIb/IIIa.
Postupovat opatrně je třeba, pokud jsou pacienti souběžně léčeni NSAID (včetně kyseliny
acetylsalicylové) a inhibitory agregace trombocytů, protože tyto léčivé přípravky obvykle zvyšují riziko
krvácení (viz bod 4.4).

SSRI/SNRI
Stejně jako u jiných antikoagulačních přípravků je možné, že pacienti budou v případě souběžného
užívání s přípravky SSRI nebo SNRI v důsledku jejich hlášeného účinku na krevní destičky vystaveni
zvýšenému riziku krvácení. Při souběžném užívání v klinickém programu s rivaroxabanem byla u všech
léčebných skupin pozorována numericky vyšší četnost závažného i méně závažného klinicky
významného krvácení.

Warfarin
Převod pacientů z antagonisty vitaminu K warfarinu (INR 2,0 až 3,0) na rivaroxaban (20 mg) nebo
z rivaroxabanu (20 mg) na warfarin (INR 2,0 až 3,0) zvýšil protrombinový čas/INR (Neoplastin) více
než aditivně (mohou být pozorovány jednotlivé hodnoty INR až 12), přičemž vliv na aPTT, inhibici
aktivity faktoru Xa a potenciál endogenního trombinu byl aditivní.
Pokud je třeba testovat farmakodynamické účinky rivaroxabanu během fáze převodu, mohou se použít
testy aktivity anti-faktoru Xa, PiCT a Heptest, protože tyto testy nebyly warfarinem ovlivněny. Čtvrtý
den po poslední dávce warfarinu odrážely všechny testy (včetně testů PT, aPTT, inhibice aktivity faktoru

Xa a ETP) pouze účinek rivaroxabanu.
Pokud je třeba testovat farmakodynamické účinky warfarinu během fáze převodu lze použít měření INR
při Cmin rivaroxabanu (24 hodin po předchozím užití rivaroxabanu), protože tento test je v tento okamžik
minimálně ovlivněn rivaroxabanem.
Mezi warfarinem a rivaroxabanem nebyla pozorována žádná farmakokinetická interakce.

Induktory CYP3A Souběžné podávání rivaroxabanu se silným induktorem CYP3A4 rifampicinem vedlo k přibližně 50%
poklesu střední hodnoty AUC rivaroxabanu, s odpovídajícím poklesem farmakodynamického účinku.
Souběžné podání rivaroxabanu s jinými silnými induktory CYP3A4 (například fenytoinem,
karbamazepinem, fenobarbitalem nebo třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum)) může také vést
ke snížení plazmatických koncentrací rivaroxabanu. Proto je třeba se vyhnout souběžnému podávání
silných induktorů CYP3A4, pokud není pacient pozorně sledován kvůli známkám a příznakům
trombózy.

Jiné souběžně podávané léky
Žádné klinicky významné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce nebyly zjištěny při
souběžném podávání rivaroxabanu s midazolamem (substrát CYP3A4), digoxinem (substrát P-gp),
atorvastatinem (substrát CYP3A4 a P-gp) nebo omeprazolem (inhibitor protonové pumpy). Rivaroxaban
neinhibuje ani neindukuje významné izoformy CYP jako je CYP3A4. Žádné klinicky relevantní
interakce s jídlem nebyly zjištěny (viz bod 4.2).

Laboratorní parametry
Parametry srážení krve (například PT, aPTT, Heptest) jsou ovlivněny podle očekávání na základě
mechanismu působení rivaroxabanu (viz bod 5.1).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu u těhotných žen nebyly stanoveny. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem k možné reprodukční toxicitě, známému riziku krvácení
a důkazu, že rivaroxaban prochází placentou, je přípravek Xerdoxo kontraindikován v těhotenství (viz
bod 4.3).
Ženy ve fertilním věku musí během léčby rivaroxabanem zabránit otěhotnění.

Kojení
Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu u kojících žen nebyly stanoveny. Údaje z experimentů na zvířatech
signalizují, že je rivaroxaban vylučován do mléka. Podávání přípravku Xerdoxo je během kojení
kontraindikováno (viz bod 4.3). Je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit léčbu.

Fertilita
Nebyly provedeny žádné specifické studie užívání rivaroxabanu u lidí s cílem vyhodnotit účinky na
fertilitu. Ve studii samčí a samičí fertility na potkanech nebyly pozorovány žádné účinky (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Rivaroxaban má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Byly hlášeny nežádoucí účinky jako
synkopa (frekvence výskytu: méně časté) a závrať (frekvence výskytu: časté) (viz bod 4.8). Pacienti,
kteří zaznamenali tyto nežádoucí účinky, nemají řídit vozidla a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnost rivaroxabanu byla hodnocena ve třinácti studiích fáze III, kterých se účastnilo 53 pacientů léčených rivaroxabanem (viz Tabulka 1).


Tabulka 1: Počet hodnocených pacientů, celková denní dávka a maximální délka léčby ve studiích
fáze III
Indikace Počet pacientů* Celková denní
dávka
Maximální
délka léčby
Prevence žilního tromboembolismu
(VTE) u dospělých pacientů
podstupujících elektivní náhradu
kyčelního nebo kolenního kloubu
097 10 mg 39 dnů
Prevence žilního tromboembolismu
(VTE)u hospitalizovaných nechirurgických
pacientů
997 10 mg 39 dnů
Léčba hluboké žilní trombózy (HŽT)
a plicní embolie (PE) a prevence
jejich recidivy
790 1. - 21. den: 30 mg
22. den a dále: 20 mg
Po minimálně měsících: 10 mg nebo
20 mg
21 měsíců
Prevence cévní mozkové příhody a
systémové embolizace u pacientů s
nevalvulární fibrilací síní
750 20 mg 41 měsíců
Prevence aterotrombotických příhod
u pacientů po AKS
10 225 5 mg nebo 10 mg,
podávaných společně
s ASA nebo s
kombinací ASA plus
klopidogrel či
tiklopidin
31 měsíců
Prevence aterotrombotických příhod
u pacientů s ICHS/PAD
18 244 5 mg podávaných
společně s ASA nebo
10 mg v monoterapii
47 měsíců
*Pacienti, kteří dostali alespoň jednu dávku rivaroxabanu

Nejčastěji hlášenými nežádoucí účinky u pacientů, kteří dostávali rivaroxaban, bylo krvácení (Tabulka
2) (viz také bod 4.4 a níže uvedený „Popis vybraných nežádoucích účinků“). Nejčastěji hlášeným
krvácením byla epistaxe (4,5 %) a gastrointestinální krvácení (3,8 %).

Tabulka 2: Četnost příhod krvácení* a anémie u pacientů vystavených rivaroxabanu
v dokončených studiích fáze III
Indikace Jakékoli krvácení Anémie
V Prevence žilního tromboembolismu
(VTE) u dospělých pacientů
podstupujících elektivní náhradu
kyčelního nebo kolenního kloubu
6,8 % pacientů 5,9 % pacientů
Prevence žilního tromboembolismu u
hospitalizovaných nechirurgických
pacientů
12,6 % pacientů 2,1 % pacientů
Léčba hluboké žilní trombózy a plicní
embolie a prevence jejich recidivy
23 % pacientů 1,6% pacientů

Prevence cévní mozkové příhody a
systémové embolizace u pacientů s
nevalvulární fibrilací síní
28 na 100 pacientoroků 2,5 na 100 pacientoroků
Prevence aterotrombotických příhod u
pacientů po AKS
22 na 100 pacientoroků 1,4 na 100 pacientoroků
Prevence aterotrombotických příhod u
pacientů s ICHS/PAD
6,7 na 100 pacientoroků 0,15 na 100 pacientoroků**
* Pro všechny studie s rivaroxabanem byly sbírány, hlášeny a posouzeny všechny příhody krvácení.
** Ve studii COMPASS byla nízká incidence anémie, protože byl použit selektivní přístup při
sběru nežádoucích příhod.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Výskyt nežádoucích účinků hlášený u rivaroxabanu je shrnutý v Tabulce 3 níže podle tříd orgánových
systémů (v MedDRA) a podle frekvence výskytu.

Frekvence jsou definovány takto:
velmi časté (≥ 1/10)
časté (≥ 1/100 až < 1/10)
méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
velmi vzácné ( < 1/10 000)
není známo (z dostupných údajů nelze zjistit)

Tabulka 3: Všechny nežádoucí účinky hlášené u pacientů ve studiích fáze III nebo při
postmarketingovém používání*
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie (vč.
příslušných
laboratorních
parametrů)
Trombocytóza
(včetně zvýšeného
počtu trombocytů)A,
Trombocytopenie

Poruchy imunitního systému
Alergické reakce,
alergická
dermatitida,
Angioedém a
alergický edém
Anafylaktické
reakce včetně
anafylaktického
šoku

Poruchy nervového systému
Závrať, bolest
hlavy
Mozkové a
intrakraniální
krvácení, synkopa

Poruchy oka
Oční krvácení
(včetně krvácení
do spojivek)

Srdeční poruchy
Tachykardie
Cévní poruchy

Hypotenze,
hematom

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe,
hemoptýza

Gastrointestinální poruchy
Gingivální
krvácení, krvácení
z
gastrointestinálníh
o traktu (včetně
rektálního
krvácení),
gastrointestinální a
abdominální
bolest, dyspepsie,
nausea, zácpaA,
průjem, zvraceníA
Sucho v ústech
Poruchy jater a žlučových cest
Zvýšení
transamináz
Porucha jater,
Zvýšení hladiny
bilirubinu, zvýšení
alkalické fosfatázy
v krviA, zvýšení
GGTA
Žloutenka,
Zvýšení hladiny
konjugovaného
bilirubinu (s
přidruženým
zvýšením ALT
nebo bez jejího
zvýšení),
Cholestáza,
Hepatitis (včetně
hepatocelulárního
poškození)

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Pruritus (včetně
vzácných případů
generalizovaného
pruritu), vyrážka,
ekchymóza, kožní
a podkožní
krvácení
Kopřivka Stevensův-
Johnsonův
syndrom/toxická
epidermální
nekrolýza,
DRESS syndrom

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Bolest v
končetináchA
Hemartróza Krvácení do svalů Kompartment
syndrom sekundárně
po krvácení
Poruchy ledvin a močových cest
Urogenitální
krvácení (včetně
hematurie a
menorhagieB),
porucha funkce
ledvin (včetně
zvýšení hladin
kreatininu a
močoviny v krvi)
Renální
selhání/akutní renální
selhání vzniklé
sekundárně po
krvácení natolik
silném, aby způsobilo
hypoperfúzi

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
HorečkaA,
periferní edém,
pokles celkové
síly a energie
(včetně únavy,
tělesné slabosti)
Pocit indispozice
(včetně malátnosti)
Lokalizovaný
edémA

Vyšetření
Zvýšení hladiny
LDHA, lipázyA,
amylázyA

Poranění, otravy a procedurální komplikace
Pooperační
krvácení (včetně
pooperační
anémie a krvácení
z rány), kontuze,
sekrece z ranA
Cévní
pseudoaneuryzma
C

A: pozorováno u prevence žilního tromboembolismu u dospělých pacientů po elektivní náhradě
kyčelního nebo kolenního kloubu
B: pozorováno u léčby hluboké žilní trombózy, plicní embolie a u prevence jejich recidivy jako velmi
časté u žen < 55 let
C: pozorováno jako méně časté u prevence aterotrombotických příhod u pacientů po akutním
koronárním syndromu (po perkutánní koronární intervenci)
* Byl použit předem specifikovaný selektivní přístup pro sběr nežádoucích příhod. Jelikož incidence
nežádoucích účinků se nezvýšila a nebyly identifikovány žádné nové nežádoucí účinky, nebyla data ze
studie COMPASS zařazena pro výpočet frekvence v této tabulce.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Vzhledem k farmakologickému mechanismu působení může být užívání rivaroxabanu spojeno se
zvýšeným rizikem okultního nebo zjevného krvácení z jakékoli tkáně nebo orgánu s možným následkem
posthemoragické anémie. Známky, příznaky a závažnost (včetně fatálního zakončení) se mohou různit
podle místa a stupně nebo rozsahu krvácení a/nebo anémie (viz bod 4.9 „Léčba krvácení“). V klinických
studiích bylo během dlouhodobé léčby rivaroxabanem v porovnání s léčbou VKA mnohem častěji
pozorováno slizniční krvácení (tj. epistaxe, krvácení z dásní, gastrointestinální krvácení, urogenitální
krvácení včetně abnormálního vaginálního nebo silnějšího menstruačního krvácení) a anémie. Proto,
kromě adekvátního klinického sledování, pokud je shledáno vhodným, může laboratorní vyšetření
hemoglobinu/hematokritu být přínosem pro detekci okultního krvácení a kvantifikaci klinického
významu zjevného krvácení. Riziko krvácení bude možná zvýšeno u některých skupin pacientů,
například pacientů s nekontrolovanou těžkou arteriální hypertenzí a/nebo souběžnou léčbou ovlivňující
krevní srážlivost (viz bod 4.4 „Riziko krvácení“). Menstruační krvácení může být intenzivnější a/nebo
prodloužené. Hemoragické komplikace se mohou projevovat jako celková slabost, bledost, závrať,
bolest hlavy nebo nevysvětlitelné otoky, dušnost a nevysvětlitelný šok. V některých případech byly
v důsledku anémie pozorovány příznaky srdeční ischemie, jako je například bolest na hrudníku nebo
angina pectoris.
V souvislosti s užíváním rivaroxabanu byly hlášeny známé sekundární komplikace závažného krvácení,
jako je například kompartment syndrom a renální selhání v důsledku hypoperfúze. Možnost krvácení je
proto třeba zvážit při posuzování stavu pacientů s jakoukoli antikoagulační léčbou.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně
postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.
Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova
100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Byly hlášeny vzácné případy předávkování dávkou až 1960 mg. V případě předávkování má být pacient
pečlivě sledován pro možnost krvácivých komplikací nebo jiných nežádoucích reakcí (viz odstavec
„Léčba krvácení“). Z důvodu omezené absorpce se očekává efekt stropu bez dalšího zvýšení průměrné
plazmatické expozice v případě supraterapeutické dávky 50 mg rivaroxabanu nebo dávek vyšších.
K dispozici je specifická reverzní látka (andexanet alfa) antagonizující farmakodynamický účinek
rivaroxabanu (viz Souhrn údajů o přípravku pro andexanet alfa). Lze zvážit podání aktivního uhlí ke
snížení absorpce v případě předávkování rivaroxabanem.

Léčba krvácení
Pokud dojde ke krvácivým komplikacím u pacienta léčeného rivaroxabanem, musí se podání další dávky
rivaroxabanu odložit nebo se léčba musí ukončit, dle potřeby. Rivaroxaban má biologický poločas asi
až 13 hodin (viz bod 5.2). Léčba má být individuální podle závažnosti a lokalizace krvácení. Podle
potřeby je třeba použít vhodnou symptomatickou léčbu, jako je mechanická komprese (např. u závažné
epistaxe), chirurgická hemostáza se zajištěním kontroly krvácení, náhradou tekutin a zajištěním
hemodynamické podpory, krevní deriváty (erytrocyty nebo čerstvá zmrazená plasma, v závislosti na
související anémii nebo koagulopatii) nebo trombocyty.
Pokud krvácení nelze kontrolovat výše uvedenými opatřeními, lze zvážit podávání buď specifické
reverzní látky inhibitoru faktoru Xa (andexanet alfa), která antagonizuje farmakodynamický účinek
rivaroxabanu, nebo specifické prokoagulační reverzní látky, jako je koncentrát protrombinového
komplexu (PCC), aktivovaný koncentrát protrombinového komplexu (APCC) nebo rekombinantní
faktor VIIa (r-FVIIa). V současnosti jsou však k dispozici velmi omezené klinické zkušenosti s použitím
těchto léčivých přípravků u pacientů užívajících rivaroxaban. Doporučení je též podloženo omezenými
neklinickými údaji. Opakované podání rekombinantního faktoru VIIa je třeba zvážit a titrovat
v závislosti na zlepšování krvácení. V případě závažného krvácení je třeba konzultovat odborníka na
koagulaci, pokud je odborník v místě dostupný (viz bod 5.1).

Protamin sulfát a vitamin K podle všeho nebudou ovlivňovat antikoagulační aktivitu rivaroxabanu.
U pacientů užívajících rivaroxaban jsou omezené zkušenosti s použitím kyseliny tranexamové a
neexistují zkušenosti s použitím kyseliny aminokaproové a aprotininu. Neexistují ani vědecké důvody
přínosu ani zkušenosti s použitím systémového hemostatika desmopressinu u pacientů užívajících
rivaroxaban. Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost
odstranění dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotické látky, přímé inhibitory faktoru Xa, ATC kód: B01AF01.

Mechanismus účinku
Rivaroxaban je vysoce selektivní přímý inhibitor faktoru Xa biologicky dostupný při perorálním podání.
Inhibice faktoru Xa blokuje vnitřní a vnější cestu koagulační kaskády a inhibuje vznik trombinu
i vytváření trombů. Rivaroxaban neinhibuje trombin (aktivovaný faktor II) a nebyly prokázány žádné
účinky na trombocyty.

Farmakodynamické účinky
U lidí byla zjištěna inhibice faktoru Xa přímo úměrná dávce. Protrombinový čas (PT) je rivaroxabanem
ovlivňován úměrně dávce, a pokud je pro test použit Neoplastin, objevuje se vysoká korelace
s plazmatickými koncentracemi (hodnota R je 0,98). Jiné reagenty by mohly přinést jiné výsledky.
Hodnotu PT je nutno odečíst v sekundách, protože INR (mezinárodní normalizovaný poměr) je
kalibrován a validován pouze pro kumariny a nelze jej používat pro jiná antikoagulancia.

V klinické farmakologické studii sledující reverzi farmakodynamického účinku rivaroxabanu
u zdravých dospělých osob (n=22) byl hodnocen účinek jednotlivé dávky (50 IU/kg) u dvou rozdílných
typů PCC, 3faktorového PCC (faktory II, IX a X) a 4-faktorového PCC (II, VII, IX a X). 3-faktorový
PCC redukoval průměrnou hodnotu PT času (protrombinového času) při použití Neoplastinu přibližně
o 1,0 sekundy během 30 minut ve srovnání s přibližně 3,5 sekundami pozorovanými u 4-faktorového
PCC. Naproti tomu, 3- faktorový PCC měl větší a rychlejší celkový efekt na zvrácení změny tvorby
endogenního trombinu než 4- faktorový PCC (viz bod 4.9).
Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a hodnoty analýzy HepTest jsou také prodlouženy
úměrně dávce; nedoporučuje se však tyto metody používat k hodnocení farmakodynamických účinků
rivaroxabanu. Během léčby rivaroxabanem v běžné klinické praxi není třeba monitorovat parametry
koagulace. Pokud však je to klinicky indikováno, lze hladiny rivaroxabanu měřit pomocí kalibrovaných
kvantitativních testů anti-faktoru Xa (viz bod 5.2).

Klinická účinnost a bezpečnost
AKS
Klinický program rivaroxabanu byl koncipován tak, aby byla prokázána účinnost rivaroxabanu při
prevenci kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu (IM) nebo cévní mozkové příhody u pacientů
s nedávným akutním koronárním syndromem –AKS (infarkt myokardu s elevací segmentu ST [STEMI],
infarkt myokardu bez elevace segmentu ST [NSTEMI] nebo nestabilní angina pectoris [NSAP]).
V pivotním dvojitě zaslepeném klinickém hodnocení ATLAS ACS 2 TIMI 51 bylo 15 526 pacientů
náhodně zařazeno v poměru 1:1:1 do jedné ze tří léčebných skupin: skupiny užívající rivaroxaban
2,5 mg perorálně dvakrát denně, skupiny užívající rivaroxaban 5 mg perorálně dvakrát denně nebo do
skupiny užívající placebo dvakrát denně spolu s ASA samotnou nebo s ASA plus thienopyridin
(klopidogrel nebo tiklopidin). Pacienti s akutním koronárním syndromem ve věku do 55 let měli buď
diabetes mellitus, nebo prodělali infarkt myokardu.
Medián léčby byl 13 měsíců a celková doba trvání léčby byla téměř 3 roky. 93,2 % pacientů užívalo
souběžně ASA plus thienopyridin a 6,8 % pouze ASA. Z pacientů, kteří užívali duální protidestičkovou
léčbu, 98,8 % užívalo klopidogrel, 0,9 % užívalo tiklopidin a 0,3 % užívalo prasugrel. Pacienti obdrželi
první dávku rivaroxabanu nejméně za 24 hodin a nejvýše za 7 dní (průměr 4,7 dne) po přijetí do
nemocnice, vždy však co nejdříve po stabilizaci akutního koronárního syndromu (AKS ), včetně
revaskularizačních zákroků, a v době obvyklého ukončení parenterální antikoagulační léčby.
Oba dávkovací režimy, 2,5 mg rivaroxabanu dvakrát denně a 5 mg rivaroxabanu dvakrát denně, byly
účinné při dalším snižování incidence kardiovaskulárních příhod na pozadí standardní protidestičkové
léčby. V režimu s podáváním 2,5 mg dvakrát denně byla snížena mortalita a prokázalo se, že při nižším
dávkování bylo riziko krvácení nižší; proto je dávka rivaroxabanu 2,5 mg dvakrát denně souběžně
podávaných s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) samotnou nebo s kombinací ASA plus klopidogrel
nebo tiklopidin doporučována jako prevence aterotrombotických příhod u dospělých pacientů po
akutním koronárním syndromu se zvýšenými hladinami srdečních biomarkerů.
Ve srovnání s placebem rivaroxaban signifikantně snížil primární kompozitní cílový parametr
kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody. Prospěch byl dán redukcí
výskytu kardiovaskulárního úmrtí a infarktu myokardu a objevil se brzy s konstantním léčebným
účinkem během celého sledovaného období (viz Tabulka 4 a Graf 1). Také první sekundární cílový
parametr (úmrtí z jakékoli příčiny, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda) byl signifikantně
snížen. Další retrospektivní analýza prokázala nominální signifikantní snížení incidence trombózy
stentu v porovnání s placebem (viz Tabulka 4). Incidence hlavního bezpečnostního ukazatele (závažné
krvácivé příhody dle TIMI nesouvisející s koronárním arteriálním baypassem CABG) byla vyšší
u pacientů léčených rivaroxabanem než u pacientů užívajících placebo (viz Tabulka 6). Incidence pro
komponenty fatální krvácivé příhody, hypotenze vyžadující léčbu intravenózními inotropními látkami
a chirurgický zákrok kvůli probíhajícímu krvácení byly u rivaroxabanu a placeba srovnatelné.
V Tabulce 5 jsou uvedeny výsledky účinnosti u pacientů podstupujících perkutánní koronární intervenci
(PCI). Bezpečnostní výsledky v této podskupině pacientů podstupujících PCI byly srovnatelné
s celkovými bezpečnostními výsledky.
80 % studijní populace tvořili pacienti se zvýšenými biomarkery (troponin nebo CK-MB) a bez
předchozí cerebrovaskulární příhody/tranzitorní ischemické ataky. Výsledky této skupiny byly také
konsistentní s celkovými výsledky účinnosti a bezpečnosti.

Tabulka 4: Výsledky účinnosti ze studie fáze III ATLAS ACS 2 TIMI
Populace studie Pacienti s nedávným akutním koronárním syndromem a)
Dávkování Rivaroxaban 2,5 mg, dvakrát denně,
n=5 114 n (%)
Poměr rizik (HR) (95% CI) p-hodnota b)
Placebo
n=5 113 n (%)
Kardiovaskulární úmrtí, infarkt
myokardu nebo cévní mozková
příhoda
313 (6,1 %)
0,84 (0,72; 0,97) p = 0,020*
376 (7,4 %)
Úmrtí z jakékoli příčiny, infarkt
myokardu nebo cévní mozková
příhoda
320 (6,3 %)
0,83 (0,72; 0,97) p = 0,016*
386 (7,5 %)
Kardiovaskulární úmrtí 94 (1,8 %)
0,66 (0,51; 0,86) p = 0,002**
143 (2,8 %)
Úmrtí z jakékoli příčiny 103 (2,0 %)
0,68 (0,53; 0,87) p = 0,002**
153 (3,0 %)
Infarkt myokardu 205 (4,0 %)
0,90 (0,75; 1,09) p = 0,229 (4,5 %)
Cévní mozková příhoda 46 (0,9 %)
1,13 (0,74; 1,73) p = 0,41 (0,8 %)
Trombóza stentu 61 (1,2 %)
0,70 (0,51; 0,97) p = 0,033**
87 (1,7 %)
a) modifikovaná intent-to-treat analýza (intent-to-treat celková analýza pro trombózu stentu)
b) oproti placebu; Log-Rank p-hodnota
* statisticky superiorní
** nominálně významné

Tabulka 5: Výsledky účinnosti ze studie fáze III ATLAS ACS 2 TIMI 51 u pacientů podstupujících
PCI
Populace studie Pacienti s nedávným akutním koronárním syndromem
podstupující PCI a)
Dávkování Rivaroxaban 2,5 mg, dvakrát denně,
n=3114, n (%)
HR (95% CI) p-hodnota b)
Placebo
n=3096 n (%)
K Kardiovaskulární úmrtí,
infarkt myokardu nebo cévní
mozková příhoda
153 (4,9 %)
0,94 (0,75; 1,17) p = 0,165 (5,3 %)
Kardiovaskulární úmrtí 24 (0,8 %)
0,54 (0,33; 0,89) p = 0,013**
45 (1,5 %)
Úmrtí z jakékoli příčiny 31 (1,0 %)
0,64 (0,41; 1,01) p = 0,49 (1,6 %)
Infarkt myokardu 115 (3,7 %)
1,03 (0,79; 1,33) p = 0,113 (3,6 %)
Cévní mozková příhoda 27 (0,9 %)
1,30 (0,74; 2,31) p = 0,21 (0,7 %)
Trombóza stentu 47 (1,5 %)
0,66 (0,46; 0,95) p = 0,026**
71 (2,3 %)
a) modifikovaná intent-to-treat analýza (intent-to-treat celková analýza pro trombózu stentu)
b) oproti placebu; Log-Rank p-hodnota
** nominálně významné

Tabulka 6: Bezpečnostní výsledky ze studie fáze III ATLAS ACS 2 TIMI

Populace studie Pacienti s nedávným akutním koronárním syndromem a)
Dávkování Rivaroxaban 2,5 mg, dvakrát denně,
n=5 115, n (%)
HR (95% CI) p-hodnota b)
Placebo
n=5 125 n (%)
Závažné TIMI krvácivé
příhody nesouvisející s
CABG
65 (1,3 %)
3,46 (2,08; 5,77) p = < 0,001*
19 (0,4 %)
Fatální krvácivé příhody 6 (0,1 %)
0,67 (0,24; 1,89) p = 0,9 (0,2 %)
Symptomatické intrakraniální
krvácení
14 (0,3 %)
2,83 (1,02; 7,86) p = 0,5 (0,1 %)
Hypotenze vyžadující léčbu
intravenózními inotropními
látkami
(0,1 %) 3 (0,1 %)
Chirurgický zákrok kvůli
pokračujícímu krvácení
(0,1 %) 9 (0,2 %)
Transfuze 4 nebo více
krevníchjednotek za 48 hodin
19 (0,4 %) 6 (0,1 %)
a) “Safety“ populace, „on treatment“ (populace, ve které byla hodnocena bezpečnost po dobu léčby)
b) oproti placebu; Log-Rank p-hodnota
* statisticky významné

Obrázek 1: Doba do prvního výskytu primárního cílového parametru účinnosti (kardiovaskulární
úmrtí, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda)



Počet pacientů v riziku

Rivaroxaban
n
5114 4431 3943 3119 2609 2005 1425 878 415 Placebo 5113 4437 3974 3253 2664 2059 1460 878 421
ICHS/PAD

Studie fáze III COMPASS (27 395 pacientů, 78,0 % mužů a 22,0 % žen) prokázala účinnost a
bezpečnost rivaroxabanu v prevenci kompozitu KV úmrtí, IM a cévní mozkové příhody u pacientů
s vysokým rizikem ischemických příhod s ICHS nebo symptomatickým PAD. Pacienti byli sledováni
v mediánu 23 měsíců a maximálně 3,9 roku.

Pacienti bez kontinuální potřeby léčby inhibitorem protonové pumpy byly randomizováni k podávání
pantoprazolu nebo placeba. Všichni pacienti byli následně randomizováni k podávání rivaroxabanu
2,5 mg dvakrát denně/ASA 100 mg jednou denně, rivaroxabanu 5 mg dvakrát denně nebo ASA 100 mg
jednou denně a jejich odpovídajícího placeba v poměru 1:1:1.

Pacienti s ICHS měli ICHS s postižením více cév a/nebo předchozí IM. U pacientů ve věku < 65 let byla
vyžadována ateroskleróza alespoň dvou cévních povodí nebo alespoň dva další kardiovaskulární
rizikové faktory.

U pacientů s PAD byly provedeny zákroky, jako např. bypass nebo perkutánní transluminální
angioplastika nebo amputace končetiny nebo chodidla pro arteriální onemocnění nebo pacienti měli
intermitentní klaudikaci s poměrem krevního tlaku na kotníku/paži < 0,90 a/nebo významnou stenózu
periferní tepny nebo předchozí revaskularizaci karotidy nebo asymptomatickou stenózu karotidy
≥ 50 %.

Vylučující kritéria zahrnovala potřebu duální protidestičkové léčby nebo protidestičkové léčby jiné než
ASA nebo perorální antikoagulační léčby, pacienty s vysokým rizikem krvácení, pacienty se srdečním
selháním s ejekční frakcí < 30 % nebo třídy III nebo IV dle New York Heart Association, pacienty
s jakýmkoli typem ischemického, nelakunárního typu cévní mozkové příhody během minulého 1 měsíce
nebo s anamnézou hemoragického nebo lakunárního typu cévní mozkové příhody.

Rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s ASA 100 mg jednou denně byl ve srovnání s ASA
100 mg superiorní ve snížení primárního kompozitního cíle KV úmrtí, IM a cévní mozkové příhody (viz
Tabulka 7 a Obrázek 2).

U pacientů léčených rivaroxabanem 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s ASA 100 mg jednou denně
ve srovnání s pacienty, kteří dostávali ASA 100 mg (viz Tabulka 8) došlo k významnému zvýšení příhod
primárního bezpečnostního cíle (modifikované ISTH příhody závažného krvácení).
U primárního cíle účinnosti byl pozorovaný přínos rivaroxabanu 2,5 mg dvakrát denně plus ASA
100 mg jednou denně ve srovnání s ASA 100 mg jnednou denně s HR=0,89 (95% CI 0,7–1,1) u pacientů
ve věku ≥ 75 let (incidence: 6,3 % vs 7,0 %) a s HR=0,70 (95% CI 0,6–0,8) u pacientů ve věku < 75 let
(3,6 % vs 5,0 %). U modifikovaného ISTH závažného krvácení bylo pozorováno zvýšení rizika
s HR=2,12 (95% CI 1,5–3,0) u pacientů ve věku ≥ 75 let (5,2 % vs 2,5 %) a s HR=1,53 (95% CI 1,1,9) u pacientů ve věku < 75 let (2,6 % vs 1,7 %).

Přidání 40 mg pantoprazolu jednou denně k antitrombotické studijní medikaci u pacientů bez klinické
potřeby inhibitoru protonové pumpy neprokázalo žádný přínos v prevenci gastrointestinálních příhod
v horní části (tj. kombinace krvácení v horní části gastrointestinálního traktu, ulcerace v horní části
gastrointestinálního traktu nebo obstrukce nebo perforace v horní části gastrointestinálního traktu);
incidence gastrointestinálních příhod horní části byla 0,39/100 pacientoroků ve skupině s pantoprazolem
40 mg jednou denně a 0,44/100 pacientoroků ve skupině s placebem jednou denně.

Tabulka 7: Výsledky účinnosti studie fáze III COMPASS
Populace studie Pacienti s ICHS/PAD a)
Dávkování Rivaroxaban 2,5 mg
dvakrát denně v
kombinaci s ASA 100 mg
jednou denně
n = ASA 100 mg jednou
denně
n =

Pacienti s
příhodami
KM % Pacienti s
příhodami
KM % HR(95%CI) p-hodnot
b)
CMP, IM nebo
KV úmrtí
379 (4,1 %) 5,20 % 496 (5,4 %) 7,17 % 0,(0,66; 0,86)
p =0,00004*
- CMP 83 (0,9 %) 1,17 % 142 (1,6 %) 2,23 % 0,(0,44; 0,76)
p =0,- IM 178 (1,9 %) 2,46 % 205 (2,2 %) 2,94 % 0,(0,70; 1,05)
p =0,- KV úmrtí 160 (1,7 %) 2,19 % 203 (2,2 %) 2,88 % 0,(0,64; 0,96)
p =0,
Mortalita ze všech
příčin
313 (3,4 %) 4,50 % 378 (4,1 %) 5,57 % 0,(0,71; 0,96)

Akutní ischemie
končetiny
22 (0,2 %) 0,27 % 40 (0,4 %) 0,60 % 0,(0,32; 0,92)

a) soubor pro intention-to-treat analýzu, primární analýzy
b) vs. ASA 100 mg; Log-Rank p-hodnota
* Snížení primárního parametru účinnosti bylo statisticky superiorní.
CI: interval spolehlivosti; KM %: Kaplan-Meierovy odhady kumulativní incidence (rizika) za 900 dnů;
KV: kardiovaskulární; IM: infarkt myokardu

Tabulka 8: Bezpečnostní výsledky studie fáze III COMPASS
Populace studie Pacienti s ICHS/PAD a)
Dávkování Rivaroxaban 2,5 mg
dvakrát denně v
kombinaci s ASA
100 mg jednou denně
n=9152 n (kumul.
riziko %)
ASA 100 mg
jednou denně
n = 9126 n
(kumul. riziko
%)
Poměr rizik
(95% CI)
p-hodnota b)
Modifikované ISTH závažné krvácení 288 (3,9 %) 170 (2,5 %) 1,70 (1,40; 2,05)
p < 0,- Příhoda fatálního krvácení 15 (0,2 %) 10 (0,2 %) 1,49 (0,67; 3,33)
p = 0,- Symptomatické krvácení do
kritického orgánu (nefatální)
63 (0,9 %) 49 (0,7 %) 1,28 (0,88; 1,86)
p = 0,- Krvácení do operačního místa
vyžadující reoperaci
(nefatální, ne do kritického
orgánu)
10 (0,1 %) 8 (0,1 %) 1,24 (0,49; 3,14)
p = 0,- Krvácení vedoucí k
hospitalizaci (nefatální, ne do
kritického orgánu,
nevyžadující reoperaci)
208 (2,9 %) 109 (1,6 %) 1,91 (1,51; 2,41)
p < 0,- S hospitalizací přes noc 172 (2,3 %) 90 (1,3 %) 1,91 (1,48; 2,46)
p < 0,- Bez hospitalizace přes noc 36 (0,5 %) 21 (0,3 %) 1,70 (0,99; 2,92)
p = 0,
Závažné gastrointestinální krvácení 140 (2,0 %) 65 (1,1 %) 2,15 (1,60; 2,89)
p < 0,Závažné intrakraniální krvácení 28 (0,4 %) 24 (0,3 %) 1,16 (0,67; 2,00)
p = 0,a) soubor pro intention-to-treat analýzu, primární analýzy
b) vs. ASA 100 mg; Log-Rank p-hodnota
CI: interval spolehlivosti; kumul. riziko: kumulativní incidence (riziko) (Kaplan-Meierovy odhady) za
30 měsíců; ISTH: Mezinárodní společnost pro trombózu a hemostázu (International Society on
Thrombosis and Haemostasis);

Obrázek 2: Čas do prvního výskytu primárního parametru účinnosti (cévní mozková příhoda,
infarkt myokardu, kardiovaskulární úmrtí) ve studii COMPASS



bid: dvakrát denně; od: jednou denně; CI: interval spolehlivosti Počet pacientů v riziku






ICHS se srdečním selháním
Studie COMMANDER HF zahrnovala 5 022 pacientů se srdečním selháním a významnou ICHS po
hospitalizaci z důvodu dekompenzovaného srdečního selhání. Pacienti byli randomizováni do jedné
z dvou léčebných skupin: léčba rivaroxabanem 2,5 mg dvakrát denně (n=2 507) nebo odpovídajícím
placebem (n=2 515). Celkový medián trvání studie byl 504 dnů. Pacienti museli mít symptomatické
srdeční selhání po dobu nejméně 3 měsíců a ejekční frakci levé komory ≤ 40 % během jednoho roku
před zařazením do studie. Na počátku studie byl medián ejekční frakce 34 % (IQR: 28 % - 38 %) a 53 %
subjektů mělo srdeční selhání třídy NYHA III nebo IV.
Analýza primárního parametru účinnosti (tj. kompozit úmrtí ze všech příčin, infarktu myokardu, anebo
CMP) neprokázala statisticky významný rozdíl mezi skupinou léčenou rivaroxabanem 2,5 mg dvakrát
denně a placebem s HR 0,94 (95% CI 0,84 – 1,05), p=0,270. U úmrtí ze všech příčin nebyl rozdíl v počtu
příhod u pacientů léčených rivaroxabanem nebo placebem (četnost příhod u rivaroxabanu 11,41 na pacientoroků; četnost příhod u placeba 11,63 na 100 pacientoroků; HR 0,98; 95% CI 0,87 – 1,10;
Rivaroxaban 2,5 mg bid + ASA 100 mg od 9152 9026 7898 6352 3911 2302 ASA 100 mg od 9126 8982 7798 6233 3860 2253

p=0,743). Četnost příhod infarktu myokardu u rivaroxabanu byl 2,08 na 100 pacientoroků a u placeba
2,52 na 100 pacientoroků (HR 0,83; 95% CI 0,63 – 1,08; p=0,165) a pro CMP u rivaroxabanu 1,08 na
100 pacientoroků a placeba 0,62 na 100 pacientoroků (HR 0,66; 95% CI 0,47 – 0,95; p=0,023). Hlavní
bezpečnostní cíl (tj. kompozit fatálního krvácení nebo krvácení do kritického místa s potenciálem
trvalého postižení) se vyskytl u 18 pacientů (0,7 %) na léčbě rivaroxabanem 2,5 mg dvakrát denně a
u 23 pacientů (0,9 %) na placebu (HR 0,80; 95% CI 0,43 – 1,49; p=0,484). Ve skupině s rivaroxabanem
bylo statisticky významné zvýšení ISTH závažného krvácení ve srovnání s placebem (četnost příhod
u rivaroxabanu 2,04 na 100 pacientoroků; četnost příhod u placeba 1,21 na 100 pacientoroků; HR 1,68;
95% CI 1,18 - 2,39; p=0,003).
Léčebné účinky u subpopulace pacientů s lehkým a středně těžkým srdečním selháním ve studii
COMPASS byly podobné účinkům celé studované populace (viz bod ICHS/PAD).

Pacienti s vysoce rizikovým antifosfolipidovým syndromem s trojí pozitivitou
V randomizované otevřené multicentrické studii sponzorované zkoušejícím se zaslepeným rozhodnutím
o sledovaném cílovém parametru byl porovnáván rivaroxaban s warfarinem u pacientů s trombózou
v anamnéze, kteří měli diagnostikovaný antifosfolipidový syndrom a vysoké riziko tromboembolických
příhod (pozitivních ve všech 3 antifosfolipidových testech: na lupus antikoagulans, antikardiolipinové
protilátky a protilátky proti beta 2-glykoproteinu I). Studie byla po zařazení 120 pacientů předčasně
ukončena z důvodu příliš vysokého výskytu příhod u pacientů zařazených do ramene s rivaroxabanem.
Průměrná délka sledování byla 569 dní. Randomizováno bylo 59 pacientů k užívání rivaroxabanu 20 mg
(15 mg u pacientů s clearance kreatininu (CrCl) < 50 ml/min) a 61 k užívání warfarinu (INR 2,0–3,0).
K tromboembolickým příhodám došlo u 12 % pacientů randomizovaných k užívání rivaroxabanu
(4 ischemické cévní mozkové příhody a 3 infarkty myokardu). U pacientů randomizovaných k užívání
warfarinu nebyly hlášeny žádné příhody. K velkému krvácení došlo u 4 pacientů (7 %) ve skupině
s rivaroxabanem a u 2 pacientů (3 %) ve skupině s warfarinem.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím rivaroxaban v léčbě tromboembolických příhod u jedné
nebo více podskupin pediatrické populace. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění
povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím rivaroxaban
v prevenci tromboembolických příhod u všech podskupin pediatrické populace (informace o použití
u pediatrické populace viz bod 4.2.).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Rivaroxaban je rychle absorbován; maximální koncentrace (Cmax) se objeví 2 - 4 hodiny po užití tablety.
Bez ohledu na stav na lačno nebo po jídle je u dávky 2,5 mg a 10 mg rivaroxabanu ve formě tablety
perorální absorpce téměř kompletní a perorální biologická dostupnost vysoká (80 – 100 %). Užívání při
jídle neovlivňuje při dávce 2,5 mg a 10 mg AUC ani Cmax rivaroxabanu. Rivaroxaban 2,5 mg a 10 mg
tablety lze užívat při jídle nebo nezávisle na jídle.
Farmakokinetické vlastnosti rivaroxabanu jsou až do dávky 15 mg jednou denně přibližně lineární.
Ve vyšších dávkách je absorbce rivaroxabanu omezena disolucí, dochází ke snížení biologické
dostupností a míra absorbce se snižuje se zvyšující se dávkou. To se výrazněji projevuje ve stavu na
lačno než po jídle. Variabilita farmakokinetiky rivaroxabanu je střední, s interindividuální variabilitou
v rozmezí od 30 % do 40%.
Absorpce rivaroxabanu je závislá na místě jeho uvolnění v gastrointestinálním traktu. Bylo hlášeno 29%
a 56% snížení AUC a Cmax ve srovnání s tabletou, pokud byl rivaroxaban v granulátu uvolněn
v proximální časti tenkého střeva. Expozice je dále snížena, když je rivaroxaban uvolněn v distální části
tenkého střeva nebo ve vzestupné části tračníku. Proto by se mělo zabránit podání rivaroxabanu distálně
od žaludku, jelikož to může vést ke snížení absorpce a související expozice rivaroxabanu.
Biologická dostupnost (AUC a Cmax) 20 mg rivaroxabanu podaného per os ve formě rozdrcené tablety
vmíchané do jablečného pyré nebo suspendované ve vodě a podané žaludeční sondou s následnou
tekutou stravou byla v porovnání s podáním celé tablety srovnatelná. Vzhledem k předvídatelnému,
dávce úměrnému farmakokinetickému profilu rivaroxabanu jsou výsledky biologické dostupnosti z této
studie spíše aplikovatelné na nižší dávky rivaroxabanu.


Distribuce v organismu
Vazba na plazmatické proteiny u lidí je vysoká, přibližně 92 % - 95 %, přičemž hlavní část se váže na
sérový albumin. Distribuční objem je střední, Vss činí přibližně 50 litrů.

Biotransformace a eliminace z organismu
Z podané dávky rivaroxabanu se přibližně 2/3 metabolicky degradují, z čehož je polovina vylučována
ledvinami a druhá polovina stolicí. Zbývající 1/3 podané dávky je vylučována ledvinami přímo jako
nezměněná léčivá látka, hlavně prostřednictvím aktivní ledvinové sekrece.
Rivaroxaban je metabolizován prostřednictvím systémů CYP3A4 a CYP2J2 i mechanismy na CYP
nezávislými. Hlavními cestami transformace je oxidativní degradace morfolinonové části a hydrolýza
amidových vazeb. Na základě in vitro experimentů je zřejmé, že rivaroxaban slouží jako substrát
transportních proteinů – P-gp (P-glykoprotein) a BCRP (breast cancer resistance protein).
Nezměněný rivaroxaban je nejvýznamnější formou přípravku v lidské plazmě; v krevním oběhu nejsou
žádné významné nebo aktivní metabolity. Rivaroxaban lze vzhledem ke systémové clearance asi 10 l/h
klasifikovat jako látku s nízkou clearance. Po intravenózním podání dávky 1 mg je eliminační poločas
asi 4,5 hodiny. Po perorálním podání je eliminace omezována mírou absorpce. K eliminaci
rivaroxabanu z plazmy dochází s terminálním poločasem 5 až 9 hodin u mladších pacientů a s
terminálním poločasem 11 až 13 hodin u starších pacientů.

Zvláštní populace
Pohlaví
Mezi muži a ženami nebyl žádný klinicky relevantní rozdíl ve farmakokinetice a farmakodynamice
přípravku.

Starší populace
Starší pacienti vykazovali vyšší plazmatické koncentrace než mladší, se střední hodnotou AUC
přibližně 1,5x vyšší, hlavně vzhledem ke snížené (zdánlivé) celkové a ledvinové clearance. Žádná
úprava dávky není nutná.

Různé váhové kategorie
Extrémy v tělesné hmotnosti (< 50 kg nebo > 120 kg) měly pouze malý vliv na plazmatické koncentrace
rivaroxabanu (méně než 25 %). Žádná úprava dávky není nutná.

Rozdíly mezi etniky
Žádné klinicky relevantní rozdíly mezi etniky nebyly ve farmakokinetice a farmakodynamice
rivaroxabanu zjištěny u pacientů z řad bělochů, Afroameričanů, Hispánců, Japonců ani Číňanů.

Porucha funkce jater
Pacienti s cirhózou s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A) vykazovali pouze menší změny
ve farmakokinetice rivaroxabanu (v průměru 1,2x nárůst AUC rivaroxabanu) a výsledky byly téměř
srovnatelné s kontrolní skupinou zdravých pacientů. U pacientů s cirhózou se středně těžkou poruchou
funkce jater (Child-Pugh B) střední AUC rivaroxabanu významně stoupla – 2,3x v porovnání se
zdravými dobrovolníky. AUC nevázané látky stoupla 2,6x. U těchto pacientů dochází ke snížení
renální eliminace rivaroxabanu, podobně jako u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin.
O účinku u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje.
Inhibice aktivity faktoru Xa byla u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater zvýšena
ve srovnání se zdravými dobrovolníky 2,6x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 2,1x. Pacienti se
středně těžkou poruchou funkce jater byli na rivaroxaban citlivější a vztah mezi koncentrací a PT měl
tak strmější průběh. Rivaroxaban je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním, které je
spojeno s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů
s klasifikací Child-Pugh B a C (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin
Byl zjištěn nárůst expozice rivaroxabanu související s poklesem funkce ledvin, která byla posuzována
prostřednictvím hodnot clearance kreatininu. U pacientů s lehkou (clearance kreatininu 50 – ml/min), středně těžkou (clearance kreatininu 30 – 49 ml/min) a těžkou (clearance kreatininu 15 -
ml/min) poruchou funkce ledvin byly plazmatické koncentrace rivaroxabanu (AUC) zvýšeny 1,4, 1,resp. 1,6x. Odpovídající zesílení farmakodynamických účinků bylo výraznější. U pacientů s lehkou,
střední a těžkou poruchou funkce ledvin byla celková inhibice faktoru Xa ve srovnání se zdravými
dobrovolníky zvýšena 1,5, 1,9 resp. 2,0x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 1,3, 2,2 a 2,4x. O
použití u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min nejsou žádné údaje.
Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění
dialízou. Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min. Rivaroxaban je
u pacientů s clearance kreatininu 15 – 29 ml/min nutno používat s opatrností (viz bod 4.4).

Farmakokinetické údaje u pacientů
U pacientů užívajících rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denně jako prevenci aterotrombotických příhod
u pacintů s akutním koronárním syndromem (AKS) byl geometrický průměr koncentrace (90% interval
předpovědi) 2 - 4 h a asi 12 h po podání dávky (představující zhruba maximální a minimální
koncentrace během dávkovacího intervalu) 47 (13 - 123) a 9,2 (4,4 - 18) μg/l.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Po podání velkého rozmezí dávek (5 – 30 mg dvakrát denně) byl hodnocen farmakokinetický a
farmakodynamický (PK/PD) vztah mezi plazmatickou koncentrací rivaroxabanu a několika cílovými
parametry PD (inhibice faktoru Xa , PT, aPTT, Heptest). Vztah mezi plazmatickou koncentrací
rivaroxabanu a aktivitou faktoru Xa byl nejlépe popsán pomocí modelu Emax. U PT byly údaje lépe
vyjádřeny pomocí lineárního ohraničeného modelu. Hodnoty PT se významně lišily v závislosti na
použitých reagenciích. Při použití Neoplastinu byl výchozí PT asi 13 sekund a odchylka hodnot
přibližně 3 až 4 s/(100 μg/l). Výsledky analýz PK/PD ve studii fáze II a III byly v souladu s údaji
získanými u zdravých jedinců.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost nebyly stanoveny u dětí a dospívajících do 18 let věku.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti a toxicity po
jenorázovém podání, fototoxicity, genotoxicity, kancerogenního potenciálu a juvenilní toxicity
neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Účinky pozorované ve studii toxicity při opakovaném podání byly způsobeny hlavně zesílenou
farmakologickou aktivitou rivaroxabanu. Při klinicky relevantních úrovních expozice byly u potkanů
pozorovány zvýšené plazmatické hladiny IgG a IgA.
U potkanů nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu samců nebo samic. Studie na zvířatech prokázaly
reprdukční toxicitu související s farmakologickým mechanismem působení rivaroxabanu (např.
hemoragickými komplikacemi). V klinicky relevantních plazmatických koncentracích byla pozorována
embryonální a fetální toxicita (post-implantační ztráty, opožděná nebo progredující osifikace, hepatální
mnohočetné světle zbarvené skvrny) a zvýšený výskyt malformací a také placentárních změn.
V prenatálních a postnatálních experimentech u potkanů byla zjištěna snížená životaschopnost potomků,
a to v dávkách toxických pro matky.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Mannitol
Mikrokrystalická celulosa
Makrogol
Poloxamer
Natrium-lauryl-sulfát
Sodná sůl kroskarmelosy
Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Natrium-stearyl-fumarát

Potahová vrstva tablety
Hypromelosa
Makrogol
Oxid titaničitý (E 171)
Žlutý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

30 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr (PVC/PVDC/PVC průhledná fólie//Al fólie): 10, 15, 30, 60, 90 a 100 potahovaných
tablet krabičce.
Perforovaný jednodávkový blistr (PVC/PVDC/PVC průhledná fólie//Al fólie): 10x1, 30x1, 60x1, 90xa 100x1 potahovaných tablet v krabičce.
Blistr (PVC/PVDC/PVC průhledná fólie//Al fólie), kalendářní balení: 14, 28, 42, 56, 98 potahovaných
tablet v krabičce. Informační karta pacienta je součástí každého balení léku.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

16/179/19-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9. 7.

10. DATUM REVIZE TEXTU

4. 11.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního ústavu
pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).