sp.zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Welard 150 mg tablety s řízeným uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta s řízeným uvolňováním obsahuje bupropioni hydrochloridum 150 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s řízeným uvolňováním.

krémově bílá až světle žlutá, kulatá, bikonvexní tableta o rozměrech 8,13 ± 0,4 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Welard je indikován k terapii depresivních epizod.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Užívání u dospělých
Doporučená úvodní dávka je 150 mg, podává se jednou denně. V klinických studiích nebyla stanovena
optimální dávka. Pokud po 4 týdnech léčby dávkou 150 mg nedošlo k viditelnému zlepšení, dávka se
může zvýšit na 300 mg podávaných jednou denně. Mezi dvěma po sobě následujícími dávkami musí
být nejméně 24hodinový interval.

Nástup účinku bupropionu byl pozorován již 14 dní po zahájení terapie. Plný antidepresivní účinek
přípravku Welard se může stejně jako u všech ostatních antidepresiv projevit až po několika týdnech.

Pacienti s depresemi mají být léčeni dostatečně dlouhou dobu, nejméně 6 měsíců, aby se zajistil ústup
symptomů.

Velmi častým nežádoucím účinkem je insomnie, která je často přechodná. Vzniku insomnie je možné
se vyvarovat tím, že nepodáváme dávku před spaním (pokud je mezi dvěma po sobě následujícími
dávkami časový odstup nejméně 24 hodin).

Převádění pacientů z tablet s prodlouženým uvolňováním:
V případě převádění pacientů z tablet s prodlouženým uvolňováním bupropionu podávaných dvakrát
denně na tablety s řízeným uvolňováním přípravku Welard musí být, pokud je to možné, zachováno
podání stejné celkové denní dávky.

Starší pacienti

U starších pacientů byla účinnost přípravku nejednoznačná. V klinické studii postupovali starší pacienti
podle stejného dávkovacího režimu jako dospělí (viz Užívání u dospělých). U některých starších jedinců
nemůže být vyloučena vyšší vnímavost.

Porucha funkce jater
Přípravek Welard musí být podáván s opatrností pacientům s poruchou funkce jater (viz bod 4.4).
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou formou poruchy funkce jater je zvýšená variabilita
farmakokinetiky přípravku, proto se u těchto pacientů doporučuje dávka 150 mg jednou denně.

Porucha funkce ledvin
Doporučenou dávkou u těchto pacientů je dávka 150 mg jednou denně, jelikož bupropion a jeho aktivní
metabolity se mohou u těchto pacientů kumulovat ve větší míře než obvykle (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Přípravek Welard není indikován pro děti a dospívající do 18 let (viz bod 4.4). Účinnost a bezpečnost
přípravku Welard u pacientů ve věkové skupině do 18 let nebyly stanoveny.

Způsob podání

Tablety s řízeným uvolňováním přípravku Welard se musí polykat celé. Nesmí se lámat, drtit nebo
žvýkat, protože to může vést ke zvýšenému riziku nežádoucích účinků včetně záchvatů.

Tablety s řízeným uvolňováním přípravku Welard se mohou užívat s jídlem nebo bez jídla.

Ukončení léčby

Ačkoliv v klinických studiích s léčivou látkou bupropion-hydrochlorid nebyly pozorovány reakce při
ukončení léčby (měřeno jako spontánně hlášené příhody spíš než hodnotící škály), je možné zvážit
období postupného vysazování. Bupropion je selektivní inhibitor neuronálního zpětného vychytávání
katecholaminů a znovuvzplanutí (rebound effect) nebo reakce při ukončení léčby není možné vyloučit.

4.3 Kontraindikace

Welard je kontraindikován u pacientů s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou
látku uvedenou v bodě 6.1.

Welard je kontraindikován u pacientů, kteří užívají jiné přípravky obsahující bupropion, jelikož výskyt
konvulzí závisí na velikosti dávky, a aby se zabránilo předávkování.

Welard je kontraindikován u pacientů s konvulzivní poruchou nebo s touto anamnézou.

Welard je kontraindikován u pacientů s prokázaným nádorem centrálního nervového systému.

Welard je kontraindikován u pacientů, u kterých byl kdykoliv během léčby náhle zastaven příjem
alkoholu nebo přípravků, u nichž je zastavení užívání spojeno s rizikem vzniku křečí (zvláště
benzodiazepiny a přípravky podobné benzodiazepinům).

Welard je kontraindikován u pacientů s těžkou formou jaterní cirhózy.

Welard je kontraindikován u pacientů se současnou nebo dřívější diagnózou bulimie nebo anorexia
nervosa.

Kontraindikována je souběžná aplikace přípravku Welard a inhibitorů monoaminooxidázy (IMAO). Od
ukončení aplikace ireverzibilních inhibitorů monoaminooxidázy do zahájení léčby přípravkem Welard
musí uplynout nejméně 14 dnů. Při léčbě reverzibilními inhibitory monoaminooxidázy postačí období
24 hodin.


4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Konvulze
Doporučená dávka tablet bupropionu s řízeným uvolňováním se nemá překročit, jelikož bupropion je
spjat s rizikem konvulzí úměrným velikosti dávky. V klinických studiích byl celkový výskyt konvulzí
u tablet s řízeným uvolňováním bupropionu s dávkami až do 450 mg/den přibližně 0,1 %.
Ukazuje se, že riziko konvulzí vyskytujících se při aplikaci přípravku Welard úzce souvisí s přítomností
predisponujících rizikových faktorů, které snižují práh pro vznik konvulzí. Proto Welard má být
podáván s opatrností pacientům s jedním nebo více predisponujícími rizikovými faktory snižujícími
práh pro vznik konvulzí.

Všichni pacienti mají být posouzeni s ohledem na predispozici rizikových faktorů, jako např.:
• současné podávání jiných léčivých přípravků snižujících práh pro vznik konvulzí (např.
antipsychotika, antidepresiva, antimalarika, tramadol, theofylin, systémové steroidy, chinolony
a sedativní antihistaminika);
• abusus alkoholu (viz též bod 4.3);
• kraniální trauma v anamnéze;
• diabetes mellitus léčený přípravky s hypoglykemizujícím účinkem nebo inzulinem;
• aplikace stimulancií nebo anorektik.

Podávání přípravku Welard má být ukončeno a nedoporučuje se u pacientů, u kterých došlo v průběhu
léčby k výskytu křečí.

Brugadův syndrom
Bupropion může demaskovat Brugadův syndrom, vzácné dědičné onemocnění srdečního sodíkového
kanálu s charakteristickými změnami na EKG (blokáda pravého Tawarova raménka a elevace ST úseku
v pravostranných prekordiálních svodech), které může vést k srdeční zástavě nebo náhlé smrti.
Opatrnost se doporučuje u pacientů s Brugadovým syndromem nebo s rodinnou anamnézou srdeční
zástavy nebo náhlé smrti.

Interakce (viz bod 4.5)
Vzhledem k farmakokinetickým interakcím mohou být změněny plazmatické hladiny bupropionu nebo
jeho metabolitů, což může zvyšovat možnost vzniku nežádoucích účinků (např. sucho v ústech,
insomnie, konvulze), proto je zapotřebí opatrnosti v případě současného podání bupropionu s přípravky,
které mohou indukovat nebo inhibovat metabolismus bupropionu.

Bupropion inhibuje metabolismus cestou izoenzymu cytochromu P450 2D6. Je třeba dbát zvýšené
opatrnosti při současném podávání jiných léčivých přípravků, které jsou metabolizovány tímto
enzymem.

V literatuře bylo ukázáno, že léky, které inhibují CYP2D6, mohou vést ke snížení koncentrací
endoxifenu, což je aktivní metabolit tamoxifenu. Proto by se mělo, pokud je to možné, zabránit užívání
bupropionu, což je inhibitor CYP2D6, v průběhu léčby tamoxifenem (viz bod 4.5).

Neuropsychiatrie
Sebevraždy/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení
Deprese je spojena se zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek, sebepoškozování a sebevraždy
(příhod související se sebevraždou). Riziko přetrvává až do doby, dokud nedojde k významné remisi.
Jelikož se zlepšení nemusí projevit během několika prvních nebo i dalších týdnů léčby, měli by být
pacienti pečlivě sledováni až do té doby, dokud k tomuto zlepšení nedojde. Všeobecnou klinickou
zkušeností je, že se riziko sebevraždy může v časných stadiích uzdravování zvýšit.

Pacienti, kteří mají v anamnéze před zahájením léčby příhody souvisejících se sebevraždou, nebo ti,
kteří vykazují významný stupeň sebevražedné představivosti před zahájením léčby, mají vyšší riziko
sebevražedných myšlenek nebo pokusů o sebevraždu a musí být během léčby pečlivě sledováni.


Metaanalýzy placebem kontrolovaných klinických studií prováděných na dospělých trpících
psychiatrickými poruchami prokázala ve srovnání s placebem vyšší riziko sebevražedného chování u
mladých dospělých do 25 let léčených antidepresivy. Pacienti, a zvláště ti, kteří mají zvýšené riziko, by
měli být během léčby pečlivě sledováni, a to především na začátku léčby a po změně dávkování.
Pacienti (a jejich ošetřovatelé) by měli být upozorněni na to, že je nutné sledovat jakéhokoliv zhoršení
jejich stavu, vznik sebevražedného chování nebo myšlenek a neobvyklých změn chování a na to, že
pokud se tyto příznaky objeví, musí okamžitě vyhledat lékařskou pomoc.

Je nutné si uvědomit, že nástup některých neuropsychiatrických symptomů může souviset buď se
základním onemocněním, anebo s léčbou (viz Neuropsychiatrické příznaky, včetně mánie a bipolární
poruchy, bod 4.8).

U pacientů, u kterých došlo ke vzniku sebevražedných představ/chování, se má zvážit změna léčebného
režimu včetně možnosti ukončení léčby, zvláště jsou-li tyto příznaky závažné, vznikají náhle, nebo
jestliže nebyly součástí projevujících se příznaků pacienta.

Neuropsychiatrické příznaky včetně mánie a bipolární poruchy
Hlášen byl výskyt neuropsychiatrických symptomů (viz bod 4.8). Byly pozorovány především
psychotické a manické stavy, zvláště u pacientů s anamnézou psychiatrického onemocnění. Depresivní
epizody navíc mohou být úvodním projevem bipolární poruchy. Obecně se předpokládá (ačkoliv to není
prokázáno v kontrolovaných studiích), že léčení těchto epizod samotným antidepresivem může samo o
sobě zvýšit pravděpodobnost precipitace smíšené/manické epizody u pacientů s rizikem bipolární
poruchy. Limitované klinické údaje o použití bupropionu v kombinaci se stabilizátory nálady u pacientů
s anamnézou bipolární poruchy ukazují nízkou pravděpodobnost přesmyku do mánie. Před začátkem
léčby antidepresivy by pacienti měli být odpovídajícím způsobem vyšetřeni, aby se zjistilo, zda se u
nich vyskytuje riziko bipolární poruchy. Toto vyšetření má zahrnovat detailní údaje z psychiatrické
anamnézy, včetně rodinné anamnézy ohledně výskytu sebevražd, bipolární poruchy a deprese.

Výsledky získané na zvířatech naznačují možnost zneužívání léčiva. Avšak studie sledující riziko
zneužití u lidí a rozsáhlé klinické zkušenosti ukazují, že bupropion má nízký potenciál závislosti.

U pacientů, u kterých se užívá elektrokonvulsivní léčba (ECT), jsou klinické zkušenosti s bupropionem
limitované. Bupropion se má u pacientů léčených ECT užívat s opatrností.

Hypersenzitivita
U pacientů, u kterých v průběhu léčby přípravkem Welard došlo k vývoji reakcí přecitlivělosti, má být
tento přípravek ihned vysazen. Lékař si má být vědom toho, že příznaky se po vysazení přípravku
Welard mohou zhoršovat nebo vrátit, a má zajistit symptomatickou léčbu po nezbytně nutnou dobu
(alespoň jednoho týdne). Typickými příznaky jsou kožní vyrážky, svědění, kopřivka nebo bolest na
hrudi, ale závažné nežádoucí účinky mohou zahrnovat angioedém, dyspnoe/bronchospasmus,
anafylaktický šok, erythema multiforme nebo Stevensův-Johnsonův syndrom. Artralgie, myalgie a
horečka byly rovněž hlášeny společně s vyrážkou a jinými příznaky připomínajícími opožděný typ
hypersenzitivní reakce (viz bod 4.8). U většiny pacientů se příznaky po zastavení podávání bupropionu
a zahájení léčby antihistaminiky nebo kortikosteroidy zlepšily a postupně časem vymizely.

Kardiovaskulární poruchy
Jsou dostupné jen limitované klinické údaje o léčbě depresí bupropionem u pacientů s
kardiovaskulárním onemocněním. U této skupiny pacientů se má postupovat opatrně. Ve studii
odvykání kouření u pacientů s ischemickým kardiovaskulárním onemocněním (viz bod 5.1) však byl
bupropion obecně dobře snášen.

Krevní tlak
Ve studiích u nedepresivních pacientů s hypertenzí I. stupně se neprokázalo, že by bupropion
signifikantně zvyšoval krevní tlak. Nicméně u pacientů, kteří užívali bupropion, byl v klinické praxi
pozorován výskyt hypertenze, která mohla být v některých případech i závažná (viz bod 4.8) a
vyžadovala akutní léčbu. Toto bylo pozorováno u pacientů s předchozími známkami hypertenze i bez
předchozích známek hypertenze.

Základní krevní tlak má být získán při vstupním vyšetření před léčbou a pravidelně monitorován zvláště
u pacientů s preexistující hypertenzí. Dojde-li ke klinicky signifikantnímu vzestupu krevního tlaku, má
se zvážit ukončení léčby přípravkem Welard.

Společné použití bupropionu s nikotinovými transdermálními systémy může vést ke zvýšení krevního
tlaku.

Serotoninový syndrom
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy serotoninového syndromu, potenciálně život
ohrožujícího stavu, když se přípravek Welard podával společně se serotonergní látkou, jako jsou např.
selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo inhibitory zpětného vychytávání
serotoninu a noradrenalinu (SNRI) (viz bod 4.5). Pokud je kombinovaná léčba s jinými serotonergními
látkami klinicky odůvodněná, doporučuje se pečlivé sledování pacienta, zejména při zahájení léčby a
při zvyšování dávky.
Serotoninový syndrom může zahrnovat změny duševního stavu (např. agitovanost, halucinace, kóma),
instabilitu autonomního nervového systému (např. tachykardie, labilita krevního tlaku, hypertermie),
neuromuskulární abnormality (např. hyperreflexie, porucha koordinace, rigidita) a/nebo
gastrointestinální příznaky (např. nauzea, zvracení, průjem). Pokud je podezření na serotoninový
syndrom, je třeba v závislosti na závažnosti příznaků zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti – účinnost je u starších pacientů nejednoznačná. V klinické studii starší pacienti
následovali stejný léčebný režim jako dospělí (viz body 4.2 - Užívání u dospělých a 5.2). Větší citlivost
některých starších pacientů však nelze vyloučit.

Pacienti s poruchou funkce jater – bupropion se v játrech metabolizuje na aktivní metabolity, jež jsou
dále metabolizovány. Nebyly pozorovány statisticky významné rozdíly mezi farmakokinetikou
bupropionu u pacientů s lehkou až středně těžkou formou jaterní cirhózy a zdravými dobrovolníky.
Plazmatické hladiny bupropionu vykazují větší variabilitu mezi jednotlivými pacienty, a proto by měl
být přípravek Welard podáván se zvýšenou opatrností pacientům s lehkou až středně těžkou poruchou
funkce jater (viz bod 4.2).

Všichni pacienti s poruchou funkce jater musí být pravidelně monitorováni kvůli možnému výskytu
nežádoucích účinků (např. insomnie, sucho v ústech, konvulze), které můžou naznačovat zvýšenou
hladinu léčiva nebo metabolitů.

Pacienti s poruchou funkce ledvin – bupropion je převážně vylučován močí ve formě metabolitů. U
pacientů s poruchou funkce ledvin se proto bupropion a aktivní metabolity mohou kumulovat ve vyšší
míře, než je obvyklé. Pacient má být pravidelně monitorován kvůli možnému výskytu nežádoucích
účinků (např. insomnie, sucho v ústech, konvulze), které můžou naznačovat zvýšenou hladinu léčiva
nebo metabolitů (viz bod 4.2).

Pediatrická populace – léčba antidepresivy u dětí a dospívajících s depresivními poruchami a jinými
psychiatrickými poruchami je spojená se zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek a chování.

Interference s testováním moči
Protože bupropion má chemickou strukturu podobnou amfetaminu, interferuje s testy, které se používají
k rychlému stanovení léků v moči, což může vést k falešně pozitivním výsledkům, zejména u
amfetaminů. Pozitivní výsledek má být vždy potvrzen přesnější metodou.

Nevhodné způsoby podání
Welard je určen pouze k perorálnímu podání. Byly hlášeny případy inhalace drcených tablet nebo
injekce rozpuštěného bupropionu, což může vést k rychlému uvolnění, rychlejší absorpci a
potenciálnímu předávkování. Epileptické záchvaty a/nebo případy úmrtí byly hlášeny v případě, že byl
bupropion podáván intranasálně nebo parenterální injekcí.


4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Jelikož inhibitory monoaminooxidázy A a B rovněž posilují katecholaminergní procesy jiným
mechanismem než bupropion, je vzhledem ke zvýšené možnosti výskytu nežádoucích účinků současné
podávání přípravku Welard a inhibitorů monoaminooxidázy (IMAO) kontraindikováno (viz bod 4.3).
Od ukončení aplikace ireverzibilních IMAO do zahájení léčby přípravkem Welard má uplynout nejméně
14 dnů. Při léčbě reverzibilními inhibitory monoaminooxidázy postačí období 24 hodin.

Účinek bupropionu na jiné léčivé přípravky
Třebaže není metabolizován izoenzymem CYP2D6, bupropion a jeho hlavní metabolit
hydroxybupropion jsou inhibitory biotransformační cesty CYP2D6. Současné podávání bupropionu a
desipraminu zdravým dobrovolníkům se známým extenzivním metabolismem izoenzymu CYP2Dvedlo ke zvýšení (2 - až 5násobnému) Cmax a AUC desipraminu. Inhibice CYP2D6 přetrvávala nejméně
dní od poslední dávky bupropionu.

Souběžná léčba s jinými přípravky s úzkým terapeutickým indexem, které jsou převážně
metabolizovány cestou CYP2D6, se má zahájit na spodní hranici jejich dávkového rozmezí. Tyto
přípravky zahrnují některá antidepresiva (např. desipramin, imipramin), antipsychotika (např.
risperidon, thioridazin), betablokátory (např. metoprolol), selektivní inhibitory zpětného vychytávání
serotoninu (SSRI) a antiarytmika třídy 1C (např. propafenon, flekainid). Pokud se Welard přidává do
léčebného režimu pacienta, který již tato léčiva dostává, je třeba zvážit snížení dávkování původní
medikace. V tomto případě se má očekávaný léčebný přínos přípravku Welard pečlivě zvážit ve srovnání
s možnými riziky.
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy serotoninového syndromu, potenciálně život
ohrožujícího stavu, když se přípravek Welard podával společně se serotonergní látkou, jako jsou např.
selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo inhibitory zpětného vychytávání
serotoninu a noradrenalinu (SNRI) (viz bod 4.4).

Léky, které vyžadují metabolickou aktivaci pomocí CYP2D6, aby byly účinné (např. tamoxifen), mohou
mít sníženou účinnost, pokud jsou podávány současně s inhibitory CYP2D6, jako je bupropion (viz bod
4.4).

Ačkoliv citalopram (SSRI) není primárně metabolizován cestou CYP2D6, v jedné studii bupropion
zvýšil Cmax citalopramu o 30 % a AUC o 40 %.

Současné podávání digoxinu s bupropionem může snižovat hladiny digoxinu. AUC0-24 h dioxinu byla ve
studii se zdravými dobrovolníky snížená a renální clearance byla zvýšená, podle srovnání mezi studiemi.
Ošetřující lékaři si musí být vědomi toho, že hladiny digoxinu se při ukončení podávání bupropionu
mohou zvyšovat a u pacientů je nutno monitorovat možnou toxicitu digoxinu.

Účinek jiných léčivých přípravků na bupropion
Bupropion je biotransformován na svůj hlavní aktivní metabolit hydroxybupropion primárně
prostřednictvím izoenzymu cytochromu P450 CYP2B6 (viz bod 5.2). Souběžné podání přípravků, které
mohou ovlivnit metabolismus bupropionu prostřednictvím izoenzymu CYP2B6 (např. CYP2Bsubstráty: cyklofosfamid, ifosfamid a CYP2B6 inhibitory: orfenadrin, tiklopidin, klopidogrel), může
vést ke zvýšení plazmatických hladin bupropionu a snížení hladin aktivního metabolitu
hydroxybupropionu. Klinické důsledky této inhibice metabolismu bupropionu prostřednictvím enzymu
CYP2B6 a následné změny poměru bupropion-hydroxybupropionu nejsou v současné době známy.

Protože bupropion je ve velké míře metabolizován, jeho klinickou účinnost a bezpečnost mohou ovlivnit
léčiva, o nichž je známo, že indukují biotransformaci jiných léčiv (např. karbamazepin, fenytoin,
ritonavir, efavirenz), nebo ji naopak inhibují (např. valproát), a proto je při současném použití
bupropionu s těmito přípravky doporučena opatrnost.


V řadě studií se zdravými dobrovolníky se prokázalo, že ritonavir (100 mg dvakrát denně nebo 600 mg
dvakrát denně) nebo 100 mg ritonaviru plus 400 mg lopinaviru dvakrát denně snižovaly expozici
bupropionu a jeho hlavních metabolitů způsobem závislým na dávce přibližně o 20 až 80 % (viz bod
5.2). Podobně efavirenz (600 mg jednou denně po dobu dvou týdnů) snížil u zdravých dobrovolníků
expozici bupropionu přibližně o 55 %. Klinické důsledky této snížené expozice jsou nejasné, ale mohou
zahrnovat sníženou účinnost při léčbě deprese. Pacienti užívající některý z těchto léků společně s
bupropionem mohou potřebovat vyšší dávky bupropionu, ale maximální doporučená dávka bupropionu
se nemá překročit.

Jiné interakce
Přípravek Welard se má podávat pacientům, kteří užívají současně buď levodopu nebo amantadin, se
zvláštní opatrností. Omezené klinické údaje svědčí o větším výskytu nežádoucích účinků (např. nauzea,
zvracení a neuropsychiatrické příhody – viz bod 4.8) u pacientů léčených zároveň bupropionem a buď
levodopou, nebo amantadinem.
Třebaže klinické údaje neukazují farmakokinetické interakce mezi bupropionem a alkoholem, u
pacientů požívajících alkohol v průběhu léčby bupropionem byly vzácně hlášené neuropsychiatrické
příhody nebo pokles tolerance alkoholu. Požívání alkoholu v průběhu léčby přípravkem Welard se má
minimalizovat nebo raději úplně přerušit.

Nebyly provedeny farmakokinetické studie při souběžném podání bupropionu a benzodiazepinů. Podle
in vitro metabolických procesů by nemělo dojít k takovýmto interakcím. Po současném podání
bupropionu s diazepamem zdravým dobrovolníkům byl nižší sedativní účinek, než když byl diazepam
podán samostatně.

Nebyly hodnoceny systémové účinky kombinace bupropionu s antidepresivy (jinými než desipraminem
a citalopramem), benzodiazepiny (jinými než diazepamem) nebo neuroleptiky. Klinické zkušenosti s
třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum) jsou rovněž omezené.

Souběžné užívání přípravku Welard a nikotinového transdermálního systému může mít za následek
zvýšení krevního tlaku.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Některé epidemiologické studie výsledků těhotenství po expozici matky bupropionem v prvním
trimestru zaznamenaly souvislost se zvýšeným rizikem určitých vrozených kardiovaskulárních
malformací, konkrétně defektů komorového septa a výtokové části levé komory. Tyto nálezy ale nejsou
konzistentní napříč studiemi. Studie na zvířatech nenaznačují přímý nebo nepřímý škodlivý účinek
z hlediska reprodukční toxicity (viz bod 5.3). Bupropion se nemá užívat během těhotenství, ledaže
klinický stav ženy vyžaduje léčbu bupropionem a alternativní léčba není možná.

Kojení
Bupropion a jeho metabolity jsou vylučovány do mateřského mléka. Při rozhodování, zda se zdržet
kojení nebo léčby přípravkem Welard, je třeba vzít v úvahu prospěch z kojení pro novorozence/kojence
a prospěch z léčby přípravkem Welard pro matku.

Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu bupropionu na lidskou fertilitu. Reprodukční studie provedená u
potkanů neprokázala negativní vliv na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Stejně jako ostatní léčiva působící na centrální nervový systém může bupropion nepříznivě ovlivnit
způsobilost k vykonávání činností, jež vyžadují správný a rychlý úsudek nebo pohotové motorické a
kognitivní schopnosti. Pacienti si proto musí být před řízením vozidla nebo obsluhováním stroje
dostatečně jisti, že přípravek Welard nepříznivě neovlivňuje jejich výkon.


4.8 Nežádoucí účinky

Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky zjištěné v rámci klinických zkušeností, uspořádané podle četnosti
výskytu a orgánových systémů.

Nežádoucí účinky jsou řazeny pod jednotlivými četnostmi výskytu podle následující konvence: velmi
časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100, < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000, < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000, < 1/1 000),
velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).


Poruchy krve a lymfatického
systému
Není známo Anemie, leukopenie a
trombocytopenie.
Poruchy imunitního systému* Časté Hypersenzitivní reakce, jako
kopřivka.
Velmi vzácné Závažnější hypersenzitivní
reakce, včetně angioedému,
dyspnoe/bronchospasmu a
anafylaktického šoku.
Artralgie, myalgie a horečka
byly hlášené společně s
výskytem exantému a jinými
příznaky signalizujícími reakci
pozdní hypersenzitivity. Tyto
příznaky se mohou podobat
sérové nemoci.
Poruchy metabolismu a výživy Časté Anorexie
Méně časté Snížení tělesné hmotnosti
Velmi vzácné Poruchy glykemie
Není známo Hyponatremie
Psychiatrické poruchy Velmi časté Insomnie (viz bod 4.2)
Časté Agitovanost, úzkost
Méně časté Deprese (viz bod 4.4),
zmatenost
Velmi vzácné Agresivita, hostilita,
podrážděnost, neklid,
halucinace, abnormální sny
včetně nočních můr,
depersonalizace, bludy,
paranoidní představy
Není známo Sebevražedné představy a
sebevražedné chování***,
psychóza
Poruchy nervového systému Velmi časté Bolest hlavy
Časté Třes, závratě, chuťové poruchy
Méně časté Poruchy soustředění
Vzácné Konvulze (viz níže)**
Velmi vzácné Dystonie, ataxie,
parkinsonismus,
nekoordinované pohyby,
poruchy paměti, parestézie,
synkopa
Není známo Serotoninový syndrom ****
Poruchy oka Časté Poruchy vidění
Poruchy ucha a labyrintu Časté Tinitus
Srdeční poruchy Méně časté Tachykardie
Velmi vzácné Palpitace
Cévní poruchy Časté Zvýšení krevního tlaku (v
některých případech výrazně),
návaly horka
Velmi vzácné Vazodilatace, posturální
hypotenze
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Sucho v ústech,
gastrointestinální poruchy
včetně nauzey a zvracení
Časté Bolest břicha, zácpa

Poruchy jater a žlučových cest Velmi vzácné Zvýšení jaterních enzymů,
žloutenka, hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Vyrážka, svědění, pocení
Velmi vzácné Erythema multiforme,
Stevensův-Johnsonův syndrom,
exacerbace psoriázy
Není známo Zhoršení systémového lupus
erythematodes, kožní lupus
erythematodes
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Velmi vzácné Záškuby
Poruchy ledvin a močových
cest
Velmi vzácné Zvýšená četnost potřeby
močení a/nebo retence moče,
inkontinence moči
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Časté Horečka, bolest na hrudi,
astenie
* Hypersenzitivita se může projevit jako kožní reakce. Viz „Poruchy imunitního systému“ a „Poruchy
kůže a podkožní tkáně“.

** Výskyt konvulzí představuje přibližně 0,1 % (1/1 000). Nejčastějším druhem konvulzí jsou
generalizované tonicko-klonické křeče. Tento druh konvulzí může vyústit v některých případech v
postiktovou zmatenost nebo poruchu paměti (viz bod 4.4).

*** Případy výskytu sebevražedných představ a sebevražedného chování byly hlášeny v průběhu léčby
bupropionem nebo brzy po ukončení léčby (viz bod 4.4).

****Serotoninový syndrom se může objevit v důsledku interakcí mezi bupropionem a serotonergními
léčivými přípravky, jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo
inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI) (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu.

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Byla hlášena akutní ingesce dávek překračujících desetinásobek maximální terapeutické dávky. Kromě
příhod uvedených v bodě 4.8 se při předávkování projevily příznaky jako ospalost a ztráta vědomí
a/nebo změny na EKG, jako jsou poruchy vedení vzruchu (včetně prodloužení QRS), arytmie a
tachykardie. Prodloužení QTc bylo také hlášeno ve spojení s prodloužením QRS a zvýšením tepové
frekvence. I když se většina pacientů zotavila bez následků, u pacientů, kteří požili značné množství
přípravku, byla vzácně po předávkování bupropionem hlášena úmrtí. Byl též hlášen serotoninový
syndrom.

Terapie: V případě předávkování se doporučuje hospitalizace a má se monitorovat EKG a vitální funkce.

Je nutné zajistit volné dýchací cesty, oxygenaci a ventilaci. Doporučuje se podání aktivního uhlí. Není
známé specifické antidotum. Další postup se má zvolit podle klinického obrazu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI


5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná antidepresiva, ATC kód: N06AX
Mechanismus účinku
Bupropion je selektivní inhibitor neuronálního zpětného vychytávání katecholaminů (noradrenalinu a
dopaminu) s minimálním účinkem na zpětné vychytávání indolaminů (serotoninu). Bupropion
neinhibuje ani monoaminooxidázu.
Mechanismus antidepresivního působení bupropionu není znám. Předpokládá se však, že tento účinek
je zprostředkován noradrenergními a/nebo dopaminergními mechanismy.

Klinická účinnost
Antidepresivní účinek bupropionu s řízeným uvolňováním byl zkoumán v klinickém programu
zahrnujícím celkem 1 155 pacientů s depresivní poruchou (MDD, major depressive disorder) a u 1 pacientů s MDD byl zkoumám antidepresivní účinek bupropionu s prodlouženým uvolňováním. Sedm
z těchto studií zkoumalo účinnost tablet bupropionu s řízeným uvolňováním: 3 studie byly prováděny v
zemích EU s dávkami až 300 mg/den a 4 byly provedeny v USA s flexibilním dávkovacím rozmezím
až do 450 mg/den. Navíc je 9 studií při MDD s bupropionem s prodlouženým uvolňováním považováno
za podpůrné k posouzení účinnosti na základě bioekvivalence bupropionu s řízeným uvolňováním
(jedenkrát denně) k tabletám s prodlouženým uvolňováním (dvakrát denně).

U bupropionu s řízeným uvolňováním bylo statisticky prokázáno zlepšení účinnosti proti placebu
měřené zlepšením v celkovém skóre MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) v 1 ze stejných studií užívajících dávky v rozmezí 150-300 mg. Výskyt klinické odpovědi a remise byl rovněž
statisticky významně vyšší s bupropionem s řízeným uvolňováním ve srovnání s placebem. Ve třetí
studii u starších pacientů nebylo dosaženo statisticky významného zlepšení účinnosti proti placebu u
primárního parametru, kterým byla průměrná změna od základního stavu MADRS (koncový ukazatel
LOCF - Last Observation Carried Forward endpoint), nicméně v sekundární analýze pozorovaných
případů (observed case) byly statisticky významné účinky pozorovány.

Významný přínos byl pozorován u primárního cílového parametru účinnosti ve 2 ze 4 studií
provedených v USA s bupropionem s řízeným uvolňováním (300-450 mg). Ze 2 pozitivních studií byla
jedna kontrolována placebem u pacientů s MDD a jedna byla aktivně kontrolovanou studií u pacientů s
MDD.

Ve studii zaměřené na prevenci relapsu byli pacienti s odezvou na 8týdenní akutní léčbu v otevřené fázi
s bupropionem s prodlouženým uvolňováním (300 mg/den) randomizováni buď k léčbě bupropionem
s prodlouženým uvolňováním, nebo placebem po dobu dalších 44 týdnů. U bupropionu s prodlouženým
uvolňováním se prokázalo statisticky významné zlepšení účinku ve srovnání s placebem (p < 0,05) podle
výsledků měření primárního parametru. Výskyt relapsu byl během 44 týdnů dvojitě zaslepené fáze
následného pozorování 64 % u bupropionu s prodlouženým uvolňováním a 48 % u placeba.

Klinická bezpečnost
Poměr vrozených srdečních vad prospektivně pozorovaný v mezinárodním těhotenském registru u
těhotenství s prenatální expozicí bupropionu v prvním trimestru těhotenství byl 9/675 (1,3 %).

V retrospektivní studii nebyl prokázán větší výskyt vrozených malformací nebo kardiovaskulárních
malformací u více než tisícovky žen vystavených v prvním trimestru těhotenství bupropionu než u žen
užívajících jiná antidepresiva.

V retrospektivní analýze s využitím dat ze studie National Birth Defects Prevention Study byla
pozorována statisticky významná souvislost mezi výskytem vad výtokové části levé komory u
novorozenců a matkou hlášeným užíváním bupropionu v počátku těhotenství. Nebyla pozorována žádná
souvislost mezi užíváním bupropionu matkou a jinou vrozenou srdeční vadou nebo kombinací všech
kategorií srdečních vad.


Další analýza dat ze studie Slone Epidemiology Center Birth Defects Study neshledala statisticky
významný nárůst vad výtokové části levé komory při užívání bupropionu matkou. Statisticky významná
souvislost však byla pozorována pro defekty komorového septa následně po užívání samotného
bupropionu během prvního trimestru.

Na zdravých dobrovolnících nebyl ve 14denní studii s titrací dávky do ustáleného stavu prokázán
klinicky významný účinek tablet s řízeným uvolňováním bupropionu (450 mg/den) ve srovnání s
placebem na QTcF interval.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání bupropion-hydrochloridu v dávce 300 mg jednou denně ve formě tablet s řízeným
uvolňováním bylo maximální plazmatické koncentrace (Cmax) přibližně 160 ng/ml dosaženo u zdravých
dobrovolníků po přibližně 5 hodinách. V ustáleném stavu jsou hodnoty Cmax a AUC hydroxybupropionu
přibližně třikrát až čtrnáctkrát vyšší než hodnoty Cmax a AUC bupropionu. Cmax threohydrobupropionu
v ustáleném stavu je srovnatelná s Cmax bupropionu, zatímco AUC threohydrobupropionu je přibližně
pětkrát vyšší než u bupropionu, zatímco plazmatické koncentrace erythrohydrobupropionu jsou
srovnatelné s těmi s bupropionem. Vrcholové plazmatické koncentrace hydroxybupropionu jsou
dosaženy po 7 hodinách, zatímco koncentrace threohydrobupropionu a erythrohydrobupropionu jsou
dosaženy po 8 hodinách. Hodnoty AUC a Cmax bupropionu a jeho aktivních metabolitů
hydroxybupropionu a threohydrobupropionu se zvýšily proporcionálně nad dávkovací rozmezí 50-mg po jedné dávce a nad rozmezí 300–450 mg/den při chronickém dávkování.

Absolutní biologická dostupnost bupropionu není známá; data získaná z vylučování do moče svědčí o
tom, že nejméně 87 % dávky bupropionu je vstřebáno.

Na absorpci tablet s řízeným uvolňování bupropionu nemá významný vliv jeho užití spolu s jídlem.

Distribuce
Bupropion je rozsáhle distribuován – hodnota zdánlivého distribučního objemu je přibližně 2 000 l.

Bupropion a jeho metabolity hydroxybupropion a threohydrobupropion jsou v poměrně malé míře
vázány na plazmatické proteiny (bupropion z 84 %, hydroxybupropion ze 77 % a threohydrobupropion
z 42 %).

Bupropion a jeho aktivní metabolity jsou vylučovány do mateřského mléka. Studie na zvířatech
prokázaly, že bupropion a jeho aktivní metabolity procházejí hematoencefalickou bariérou a placentou.
Studie pomocí pozitronové emisní tomografie u zdravých dobrovolníků ukázala, že bupropion proniká
do centrálního nervového systému a váže se na dopaminergní zpětné transportéry v corpus striatum
(přibližně 25 % při dávce 150 mg dvakrát denně).

Biotransformace
U člověka je bupropion rozsáhle metabolizován. V krevní plazmě byly identifikovány tři
farmakologicky aktivní metabolity: hydroxybupropion a dva aminoalkoholové izomery:
threohydrobupropion a erythrohydrobupropion. Tyto metabolity mohou mít klinický význam, jelikož
jejich plazmatické koncentrace jsou v porovnání s plazmatickými koncentracemi bupropionu stejně
vysoké nebo vyšší. Aktivní metabolity jsou dále metabolizovány na inaktivní metabolity (některé z nich
nejsou plně charakterizovány, ale mohou zahrnovat konjugáty) a vylučovány močí.

Studie in vitro svědčí o tom, že bupropion je biotransformován na svůj hlavní aktivní metabolit
hydroxybupropion primárně prostřednictvím izoenzymu CYP2B6, zatímco CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 a
2E1 se podílejí méně. Oproti tomu formace threohydrobupropionu zahrnuje redukci karbonylu, ale
nezahrnuje izoenzymy cytochromu P450 (viz bod 4.5).
Inhibiční potenciál threohydrobupropionu a erythrohydrobupropionu k cytochromu P450 nebyl
studován.


Bupropion a hydroxybupropion jsou oba inhibitory izoenzymu CYP2D6, hodnoty Ki činí u bupropionu
21 μM, u hydroxybupropionu 13,3 μM (viz bod 4.5).

U zvířat se prokázalo, že bupropion po subchronickém podávání indukuje svůj vlastní metabolismus.
Enzymová indukce bupropionu ani hydroxybupropionu u dobrovolníků, ani u pacientů dostávajících
doporučené dávky bupropion-hydrochloridu po dobu 10 až 45 dnů není doložena.

Eliminace
U člověka se po perorálním podání 200 mg radioaktivně značeného bupropionu (14C-bupropionu)
objevilo 87 % radioaktivní dávky v moči a 10 % radioaktivní dávky ve stolici. Podíl dávky bupropionu
vyloučený v metabolicky nezměněné formě byl pouze 0,5 %, což je výsledek odpovídající extenzivnímu
metabolismu bupropionu. Méně než 10 % 14C dávky bylo detekováno v moči jako aktivní metabolity.

Průměrná hodnota zdánlivé clearance po perorálním podání bupropionu je přibližně 200 l/h a průměrná
hodnota eliminačního poločasu bupropionu je přibližně 20 hodin.

Eliminační poločas hydroxybupropionu je přibližně 20 hodin. Eliminační poločasy
threohydrobupropionu (37 hodin) a erythrohydrobupropionu (33 hodin) a ustálený stav AUC hodnot je
a 1,6násobně vyšší než u bupropionu. Ustálený stav pro bupropion a jeho metabolity je dosažen během
dnů.

Nerozpustný obal tablety s řízeným uvolňováním může zůstat během gastrointestinální pasáže intaktní
a může se vyloučit ve stolici.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
Farmakokinetické studie u pacientů ve vyšší věkové skupině prokazují rozdílné výsledky. Studie s
jednou dávkou neprokázala rozdíl ve farmakokinetice bupropionu a jeho metabolitů mezi staršími
pacienty a mladými dospělými. Jiná farmakokinetická studie s jednou dávkou i opakovanými dávkami
uvádí pravděpodobnost vyšší kumulace bupropionu u starších pacientů. Klinické zkušenosti neukazují
na rozdíly tolerance u starších a mladších pacientů, ale zvýšená citlivost u starších pacientů nemůže být
vyloučena (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Vylučování bupropionu a jeho hlavních aktivních metabolitů může být sníženo u pacientů s poruchou
funkce ledvin. Limitované údaje u pacientů v terminální fázi selhávání ledvin nebo se středně těžkou až
těžkou poruchou funkce ledvin ukazují, že expozice bupropionu a/nebo jeho metabolitům byla zvýšená
(viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater
Farmakokinetika bupropionu a jeho aktivních metabolitů nebyla statisticky signifikantně rozdílná u
pacientů s lehkou a středně těžkou formou jaterní cirhózy a u zdravých dobrovolníků kromě větší
variability hodnot u samotných pacientů s cirhózou (viz bod 4.4). Pacienti s těžkou formou jaterní
cirhózy, kde Cmax a AUC bupropionu byly značně zvýšené (průměrný rozdíl byl přibližně 70% u Cmax a
trojnásobný u AUC) a opět s větší variabilitou hodnot ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Průměrný
poločas hladin byl také prodloužen u pacientů s těžkou cirhózou o přibližně 40 %.
Pacienti s těžkou jaterní cirhózou měli navíc Cmax metabolitu hydroxybupropionu nižší (přibližně 70 %),
průměr AUC tendence ke zvýšení (přibližně o 30 %), medián Tmax zpožděn o přibližně 20 hodin a
průměrný poločas hladin prodloužen přibližně čtyřnásobně ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Pro
threohydrobupropion a erythrohydrobupropion měly Cmax tendenci být nižší (o přibližně 30 %), AUC
tendenci ke zvýšení (o přibližně 50 %), medián Tmax byl zpožděn (o přibližně 20 hodin), průměrný
poločas hladin byl prodloužen (přibližně dvojnásobně) ve srovnání se zdravými dobrovolníky (viz bod
4.3).

Uvolňování bupropionu v přítomnosti alkoholu in vitro

In vitro testy prokázaly, že při vysokých koncentracích alkoholu (až 40 %) dochází k výrazně
rychlejšímu uvolňování bupropionu z lékové formy s řízeným uvolňováním (až 20 % se rozpustí za hodiny) (viz bod 4.5).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie reprodukční toxicity provedené u potkanů při expozicích podobných expozicím dosaženým při
maximální doporučené dávce u člověka (založeno na systémových datech expozice) neprokázaly žádný
nežádoucí účinek na fertilitu, těhotenství a vývoj plodu. Studie reprodukční toxicity provedené u králíků
léčených dávkami až do 7násobku maximální doporučené dávky u člověka na základě mg/m2 (data
systémové expozice nejsou k dispozici) odhalila jen mírný nárůst výskytu skeletálních vad (zvýšený
výskyt běžných anatomických vad akcesorních hrudních žeber a opožděná osifikace článků prstů).
Navíc při dávkách toxických pro matku bylo u králíků hlášeno snížení porodní hmotnosti.

V pokusech na zvířatech dávky bupropionu několikanásobně vyšší, než terapeutické dávky u člověka,
způsobily mimo jiné výskyt příznaků souvisejících s dávkou: ataxie a konvulze u potkanů, celkovou
slabost, chvění a zvracení u psů a zvýšený výskyt úmrtí u obou sledovaných druhů. Vzhledem k
enzymové indukci u zvířat, ale ne u člověka, byly systémové expozice zvířat podobné jako systémové
expozice pozorované u člověka při maximální doporučené dávce.

Ve studiích na zvířatech byly pozorovány jaterní změny, které byly odrazem aktivit jaterního
enzymatického induktoru. Při doporučených dávkách se u člověka neobjevily známky enzymové
indukce, což nasvědčuje tomu, že hepatální nálezy u laboratorních zvířat mají pro hodnocení a odhad
rizika bupropionu u člověka jen omezený význam.

Údaje týkající se genotoxicity ukazují, že bupropion je slabým bakteriálním mutagenem, ale není
mutagenem u savců, proto se nejedná o humánní genotoxický faktor. Studie na myších a potkanech
potvrzují nepřítomnost kancerogenicity u těchto druhů.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Velmi nízkoviskózní hyprolosa
silicifikovaná mikrokrystalická celulosa 90 (obsahuje: mikrokrystalická celulosa, koloidní bezvodý oxid
křemičitý)
kyselina stearová
magnesium-stearát

První potahová vrstva:
ethylcelulosa
hyprolosa
oxid titaničitý (E 171)
triethyl-citrát

Druhá potahová vrstva:
kopolymer kyseliny methakrylové a methyl-methakrylátu 1 : mastek

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti


roky

Doba použitelnosti po prvním otevření je 90 dní.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v dobře
uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Tablety jsou baleny v plastových (HDPE) lahvičkách uzavřených plastovým (LDPE) dětským
bezpečnostním uzávěrem s vysoušedlem integrovaným do víčka.

Lahvička obsahuje: 30, 60 nebo 90 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ARDEZ Pharma, spol. s.r.o.
V Borovičkách 252 26 Kosoř
Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

30/188/19-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. 7.

10. DATUM REVIZE TEXTU

27. 6.