Warfarin orion

Warfarin má úzké terapeutické rozmezí a při jakékoli souběžné léčbě je nutná opatrnost. Při každé
nové kombinaci je třeba posoudit individuální informace přípravku se specifickými pokyny pro úpravu
dávkování a monitorování účinku warfarinu. Pokud nejsou informace k dispozici, musí být brána
v úvahu možná interakce. Zvýšené monitorování musí být uváženo při zahájení jakékoli nové terapie,
u které není známa možná interakce.

Warfarin je směs enanciomérů. R-warfarin je primárně metabolizován CYP1A2 a CYP3A4, S-
warfarin CYP2C9.

Léky, které kompetitují jako substráty na těchto cytochromech, nebo inhibují jejich aktivitu, mohou
zvýšit plazmatické koncentrace warfarinu a INR, a potenciálně zvýšit riziko krvácení. Při současném
užívání s těmito přípravky musí být dávkování warfarinu sníženo a monitorování jeho hladiny
zvýšeno.

Naopak, léky, které indukují tyto metabolické cesty, mohou snížit koncentraci warfarinu v plazmě a
INR, a tak snížit účinek warfarinu. Při současném užívání může být potřeba dávky warfarinu zvýšit a
zvýšit monitorování jeho hladiny.

Následující tabulka zahrnuje některé pokyny k očekávanému účinku jiných léků při kombinaci s
warfarinem

Interagující léčivo Účinek při zahájení Účinek při ukončení*
Induktory CYP1A2, CYP2C9 a
CYP3ASnížení plazmatických
koncentrací warfarinu s rizikem
sníženého účinku
Zvýšení plazmatických
koncentrací warfarinu s rizikem
zvýšeného účinku
Inhibitory (substráty) CYP1A2,
CYP2C9 a CYP3AZvýšení plazmatických
koncentrací warfarinu s rizikem
zvýšeného účinku
Snížení plazmatických
koncentrací warfarinu s rizikem
sníženého účinku
*U substancí působících jako induktory může účinek přetrvávat několik týdnů po vysazení.

Warfarin má interakce s mnoha jinými léky. Některé léky, např. kolestyramin mohou ovlivňovat
absorpci nebo enterohepatickou recirkulaci warfarinu. Může docházet k indukci (např. antiepileptika
nebo antituberkulotika) nebo k inhibici (např. amiodaron nebo metronidazol) jaterního metabolismu
warfarinu. Dále je třeba počítat s přerušením indukce nebo inhibice. Warfarin může být vytěsněn
z plazmatických vazeb na bílkoviny, což zvyšuje jeho volnou frakci, a pokud nedojde k jaternímu
selhání pacienta, zrychlený metabolismus a eliminace warfarinu a vedou k snížení účinku.

Léky ovlivňující krevní destičky a primární hemostázi (např. kyselina acetylsalicylová, klopidogrel,
tiklopidin, dipyridamol, tirofiban, přímá perorální antikoagolancia jako dabigatran a apixaban a
většina nesteroidních protizánětlivých léků) mohou mít za následek farmakodynamickou interakci a
způsobit u pacienta predispozici k těžkým krvácivým komplikacím. Penicilin ve velkých dávkách má
stejný účinek na primární hemostázi.

Anabolické steroidy, azapropazon, erytromycin a některé cefalosporiny přímo redukují syntézu
koagulačních faktorů závislou na vitaminu K a tím zesilují účinek warfarinu. Účinek warfarinu se
snižuje také požíváním velkého množství potravin bohatých na vitamin K. Snížená absorpce vitaminu
K, způsobená např. průjmem, může zesilovat účinek warfarinu. Pacienti s nepřiměřeným příjmem
potravin s obsahem vitaminu K jsou závislí na vitaminu K2 produkovaném střevními bakteriemi. U
těchto pacientů může řada antibiotik redukovat syntézu vitaminu K2 vedoucí k zvýšenému účinku
warfarinu.

Inhibitory proteázy (např. ritonavir, lopinavir) mohou změnit plasmatické koncentrace warfarinu. Při
zahájení souběžné léčby je doporučená častá kontrola INR.

Antidepresiva SNRI (např. venlafaxin, duloxetin) a SSRI (např. fluoxetin, sertralin) mohou zvýšit při
souběžné léčbě s warfarinem riziko krvácení.

Nadměrná konzumace alkoholu při současném selhání funkce jater zesiluje účinek warfarinu.

Účinek warfarinu může potencovat i chinin, obsažený v toniku.

Brusinkový džus a jiné produkty s obsahem brusinek mohou potencovat účinek warfarinu a proto je
třeba se vyhnout souběžnému použití.

Pokud je nutné poskytnout pacientovi, který se léčí warfarinem, dočasnou úlevu od bolesti, doporučuje
se použít paracetamol nebo opiáty.

Warfarin může zesílit účinek perorálně podávaných antidiabetik ze skupiny derivátů sulfonylurey.

U následujících léčiv byly hlášeny změny účinku warfarinu (seznam není vyčerpávající):

Zvýšený účinek:
Veškerá nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID) a antikoagulancia

Analgetika: dextropropoxyfen, paracetamol (účinek je patrný po 1 až 2 týdnech souběžného užívání),
tramadol

Antiarytmika: amiodaron, propafenon, chinidin

Antibakteriální léky: amoxicilin, azitromycin, cefalexin, cefamandol, cefmenoxime, cefmetazol,
cefoperazon, cefuroxim, chloramfenikol, ciprofloxacin, klarithromycin, klindamycin, doxycyklin,
erythromycin, gatifloxacin, grepafloxacin, isoniazid, latamoxef, levofloxacin, metronidazol,
moxifloxacin, kyselina nalidixová, norfloxacin, ofloxacin, roxithromycin, sulfafurazol, sulfametizol,
sulfamethoxazol-trimetoprim, sulfafenazol, tetracyklin,

Antifungální léky: azolová léčiva (např. flukonazol, itrakonazol, ketokonazol a mikonazol (též ve
formě perorálního gelu))

Léky na dnu: alopurinol, sulfinpyrazon

Antineoplastika a imunomodulační léky: kapecitabin, cyklofosfamid, etoposid, fluorouracil, flutamid,
ifosfamid, leflunomid, mesna, methotrexát, sulfofenur, tamoxifen, tegafur, EGFR inhibitory (např.
gefitinib), monoklonální protilátky (např. trastuzumab)

Kardiovaskulární léky: digoxin, metolazon, propranolol

Gastrointestinální léky: cimetidin, inhibitory protonové pumpy (např. omeprazol)

Léky regulující hladinu lipidů: bezafibrát, klofibrát, fenofibrát, fluvastatin, gemfibrozil, lovastatin,
simvastatin

Vitaminy: vitamin A, vitamin E

Jiné: karboxyuridin, chloralhydrát, kodein, disulfiram, kyselina etakrynová, fluvoxamin, vakcíny proti
chřipce, interferon alfa a beta, proguanil, chinin, (anabolické a androgenní) steroidní hormony,
hormony štítné žlázy, troglitazon, kyselina valproová, zafirlukast, celecoxib, azapropazon, feprazon,
indometacin, lepirudin, oxyfenbutazon, fenylbutazon, piroxikam, rofecoxib, sulindac, tolmentin

Jsou hlášení, která naznačují, že noskapin, stejně tak jako chondroitin sulfát mohou zvyšovat INR u
pacientů s warfarinem.

U pacientů užívajících glukosamin a perorální antagonisty vitaminu K bylo zaznamenáno zvýšení
hodnoty INR. Pacienti léčení perorálními antagonisty vitaminu K by proto při zahájení nebo ukončení
léčby glukosaminem měli být bedlivě sledováni.

Snížený účinek:
Antibakteriální léky: kloxacilin, dikloxacilin, nafcillin, rifampicin

Antiepileptika: karbamazepin, fenobarbital, primidon

Antineoplastika a imunomodulační léky: azathioprin, cyklosporin, merkaptopurin, mitotan

Anxiolytická sedativa, hypnotika a antipsychotika: barbituráty, chlordiazepoxid

Diuretika: chlortalidon, spironolakton

Jiné: aminoglutethimid, disopyramid, griseofulvin, mesalazin, nevirapin, trazodon, aprepitant,
bosentan, vitamin C.


Přípravky přírodní medicíny mohou buď potencovat účinek warfarinu, např. ginko (Ginkgo biloba),
česnek (Allium sativum), andělika čínská (Angelica sinensis obsahuje kumariny), papája (Carica
papaya) nebo šalvěj (Salvia miltiorrhiza, snižuje eliminaci warfarinu), nebo mohou účinek warfarinu
snižovat, např. ženšen (Panax spp.). Účinek warfarinu může být snížen i při současném užívání
rostlinných přípravků z třezalky tečkované (Hypericum perforatum). Je to kvůli indukci enzymů
metabolizujících léky, způsobené třezalkou. Rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou se
proto nesmí kombinovat s warfarinem. Indukční účinek může přetrvávat až po dobu 2 týdnů po
ukončení léčby třezalkou tečkovanou. Pokud pacient již užívá třezalku tečkovanou, proveďte kontrolu
INR a ukončete užívání třezalky. Důkladně monitorujte INR, jelikož po vysazení třezalky se může
zvýšit. Dávka warfarinu může vyžadovat úpravu.

Doplňky stravy musí být při léčbě warfarinem užívány s opatrností.

Příjem vitaminu K obsažený v potravinách má být během léčby warfarinem maximálně vyrovnaný.
Nejbohatším zdrojem vitaminu K je zelená a listová zelenina, jako jsou: amarantové listy, avokádo,
brokolice, růžičková kapusta, zelí, řepkový olej, lístky čajotu, pažitka, koriandr, slupky okurek (avšak
nikoliv loupané okurky), čekanka, kapusta, kiwi, hlávkový salát, mátové listy, nať hořčice, olivový
olej, petržel, hrášek, pistácie, červené mořské řasy, špenát, jarní cibulka, sójové boby, sójový olej,
čajové lístky (nikoliv však čaj), lístky vodnice (tuřín) nebo řeřicha.

Kouření může zvýšit clearance warfarinu a kuřáci mohou potřebovat v porovnání s nekuřáky mírně
zvýšené dávky. Na druhou stranu, ukončení kouření může účinek warfarinu zesílit. Proto je nutné
pečlivě monitorovat INR u chronických kuřáků, kteří přestávají kouřit.