Voxzogo

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii nemocí kostí, jiná léčiva ovlivňující stavbu
a mineralizaci kosti, ATC kód: M05BX
Mechanismus účinku

Vozoritid je modifikovaný natriuretický peptid typu C endochondrální růst kostí negativně regulován v důsledku funkční mutace v genu pro receptor fibroblastového růstového faktoru regulované kinázy 1 a 2 serin/threoninové proteinkinázy rychle rostoucího fibrosarkomu RAF-1endochondrálního růstu kostí, protože podporuje proliferaci a diferenciaci chondrocytů.

Farmakodynamické účinky

Při léčbě vozoritidem byl pozorován nárůst koncentrací cyklického guanosinmonofosfátu v moči
endochondrální osifikacekoncentrací cGMP v moči oproti výchozí hodnotě před podáním dávky došlo během prvních čtyř
hodin po podání dávky. Medián koncentrace CXM v séru se oproti výchozí hodnotě zvýšil k 29. dni
každodenního podávání tohoto léčivého přípravku. Tento účinek přetrvával déle než 24 měsíců léčby.
Aktivita vozoritidu měřená pomocí hodnoty cGMP v moči se blížila saturaci, když bylo při dávce
15 μg/kg podávané subkutánně jednou denně dosaženo maximálního zvýšení aktivity růstové ploténky
vyjádřeného pomocí CXM.


Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost vozoritidu u pacientů s achondroplazií s potvrzenou mutací v genu pro FGFRbyly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované 52týdenní studii ACH 111-30160jednou denně. Před randomizací byli všichni pacienti zařazeni do observační studie 111-901zahájením léčby zaznamenávána výchozí hodnota výšky vstoje a další hodnocení růstu. Pacienti, kteří
v uplynulých 18 měsících podstoupili operaci prodlužující končetiny nebo kteří plánovali podstoupit
operaci prodlužující končetiny během období studie, byli ze studie vyřazeni. Studie zahrnovala
52týdenní fázi léčby kontrolovanou placebem, po níž následovala prodloužená studie nezaslepené
léčby, ve které všichni pacienti dostávali vozoritid. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla
změna AGV oproti výchozí hodnotě k 52. týdnu v porovnání s placebem.

Pacienti s achondroplazií byli také léčeni vozoritidem v dávce 15 μg/kg/den v rámci otevřené studie se
zvyšováním dávky a v rámci její dlouhodobé prodloužené studie Z observačních studií u pacientů byly získány údaje s cílem charakterizovat přirozený vývoj
achondroplazie. Údaje o výšce získané od neléčených pacientů s achondroplazií ve stejném věkovém
rozmezí, v jakém byli pacienti v klinických studiích, byly použity jako kontrola k posouzení vlivu na
výšku až po 5 letech léčby vozoritidem.

Demografické údaje a výchozí charakteristiky pacientů jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3: Demografické údaje a charakteristiky pacientů ve studiích ACH 111-301 a ACH 111-
Parametr
Studie ACH 111-Studie
ACH 111-205b
Placebo
Přípravek
Voxzogo
15 μg/kg/den
Přípravek
Voxzogo
15 μg/kg/den
Věk k 1. dni Průměr Min., max. 5,1; 14,9 5,1; 13,1 6,3; 11,Věk k 1. dni, n ≥ 5 až < 8 let 24 ≥ 8 až < 11 let 24 ≥ 11 až < 15 let 13 Tannerova stupnice b, n

I 48 > I 13 Pohlaví, n Muž 33 Žena 28 Tělesná hmotnost Průměr Min., max. 11,6; 68,9 13,6; 53,0 18,2; 36,max. – maximum; min. – minimum; SD – směrodatná odchylka.
a Procentuální hodnoty byly vypočteny za použití celkového počtu pacientů v úplném analytickém
souboru b Analýza na základě 10 z 35 pacientů, kterým byla podávána pouze dávka 15 mcg/kg/den v rámci
otevřené studie se zvyšováním dávky a kteří dále pokračovali účastí v dlouhodobé prodloužené studii
ACH 111-205.


Ve studii ACH 111-301 bylo u pacientů léčených přípravkem Voxzogo v dávce 15 μg/kg/den
v porovnání s placebem pozorováno zlepšení v AGV a v hodnotě Z-skóre výšky oproti výchozí
hodnotě. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4: Výsledky z placebem kontrolovaného klinického hodnocení


Placebo
Přípravek Voxzogo 15 μg/kg
denně
Přípravek
Voxzogo oproti
placebu
Výchozí
hodnota
52. týden Změna Výchozí
hodnota
52. týden Změna Průměrný rozdíl
mezi změnami
počítaný metodou
LS
Anualizovaná rychlost růstu Průměr
 SD
4,± 1,3,± 1,-0,± 1,4,± 1,5,± 1,1,± 1,1,57a

Z-skóre výšky
Průměr
 SD
-5,± 1,-5,± 1,0,± 0,-5,± 1,-4,± 1,0,± 0,0,28a

AGV – anualizovaná rychlost růstu; 95% CI – 95% interval spolehlivosti; LS – metoda nejmenších
čtverců; SD – směrodatná odchylka.
a Rozdíl je 15 μg/kg pro přípravek Voxzogo minus placebo.
b Oboustranná p-hodnota.
c Dva pacienti ve skupině s přípravkem Voxzogo vystoupili ze studie před 52. týdnem. Hodnoty těchto
pacientů byly do této analýzy započítány.
Průměr vypočítaný metodou nejmenších čtverců upraveného pro rozdíly mezi dvěma rameny k výchozímu stavu, analýza kovariance.

Přínos zlepšení AGV ve prospěch přípravku Voxzogo byl konzistentní napříč všemi
předdefinovanými podskupinami, které byly analyzovány, včetně pohlaví, věkové skupiny, Tannerovy
stupnice, výchozího Z-skóre výšky a výchozí AGV. V podskupině mužů Tannerovy stupnice > I byl
bodový odhad účinku léčby ve prospěch vozoritidu, avšak v této podskupině bylo pouze 8 subjektů

Pozorované zvýšení v růstu nastalo úměrně jak v páteři, tak v dolních končetinách. Po léčbě
přípravkem Voxzogo nebyl žádný rozdíl v kostní minerální denzitě oproti placebu. Během léčby tímto
léčivým přípravkem bylo průměrné zvýšení kostního věku srovnatelné s průměrným zvýšením
chronologického věku, což naznačuje, že nedošlo k urychlení kostního zrání.

Obrázek 1 ukazuje účinek přípravku Voxzogo během dvouletého období léčby ve skupině
s přípravkem Voxzogo a účinek v kontrolní skupině s placebem po každodenním podávání
subkutánních injekcí přípravku Voxzogo po dobu 52 týdnů v dlouhodobé prodloužené studii. Zlepšení
v AGV se během pokračující léčby přípravkem Voxzogo udrželo, a to bez jakýchkoli známek
tachyfylaxe.


Obrázek 1: Průměrná

Obrázek zahrnuje všechny pacienty zařazené do hlavního klinického hodnocení, u kterých bylo
provedeno vyhodnocení výšky v 52. týdnu v prodloužené studii. Nepřerušované čáry představují léčbu
vozoritidem v dávce 15 μg/kg; čárkované čáry představují placebo. Výchozí stav je definován jako
poslední vyhodnocení před první dávkou hodnoceného léčivého přípravku placeba ve studii 111-301.
Při návštěvách po výchozím stavu se 12měsíční AGV odvozuje z předchozích 12 měsíců. Například
AGV za 12měsíční interval v 52. týdnu studie 111-302 = [datum návštěvy v 52. týdnu studie 111-301
Otevřená prodloužená studie
V rámci dlouhodobé prodloužené studie přípravkem Voxzogo v dávce 15 μg/kg/den po dobu až 5 let. Průměrné v porovnání s výchozí hodnotu k 60. měsíci bylo 1,34
Nárůst výšky po 5 letech léčby přípravkem Voxzogo v dávce 15 μg/kg/den byl porovnán s
dlouhodobou kontrolou růstu odpovídajícího věku a pohlaví. Celkem 5letá průřezová srovnávací
analýza upravená podle výškových rozdílů k výchozímu stavu prokázala, že existuje statisticky
významný průměrný p = 0,0002
Pediatrická populace ve věku < 5 let

Pediatričtí pacienti ve věku ≥ 2 až < 5 let
Použití ve věkové skupině 2 až < 5 let je podloženo důkazy ze studií u dětí ve věku 5 až 18 let a dětí
mladších 5 let. Profily bezpečnosti a účinnosti byly u dětí starších 5 let a u dětí ve věku od 2 do < 5 let
podobné. Probíhající studie u pacientů ve věku od 0 do < 5 let a k datu ukončení sběru údajů, tj. 30. června 2020, zahrnovala
62 pacientů. Průběžné údaje ze studie ACH 111-206 ukázaly pozitivní účinek na růst u 4 pacientů ve
věku ≥ 2 až < 5 let léčených vozoritidem v dávce 15 μg/kg/den po dobu 2 let. Pro děti ve věku do 2 let
nejsou dostupné žádné údaje.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Voxzogo u jedné nebo více podskupin pediatrické populace u achondroplazie o použití u dětí viz bod 4.2
7,6,4,8,7,3,3,5,6,5,2,2,Výchozí stav u 111-301 Týden 52 u 111-301 Týden 52 u 111-302 Analýza návštěvy
Placebo / 15 g/kg
15 g/kg / 15 g/kg
Placebo / 15 g/kg vozoritid 15 μg/kg vozoritid / 15 μg/kg vozoritid
AGV

4,