Volibris

Farmakoterapeutická skupina: Antihypertenziva, jiná antihypertenziva, ATC kód: C02KX
Mechanismus účinku

Ambrisentan je perorálně účinný antagonista receptorů pro endotelin k endotelinovému receptoru typu A významnou roli v patofyziologii PAH.

Ambrisentan je antagonista ETA s ETBv hladké svalovině cév a v srdečních myocytech. Tím zabraňuje endotelinem zprostředkované aktivaci
systémů druhého posla, která vede k vazokonstrikci a proliferaci buněk hladkého svalstva.
V důsledku vyšší afinity ambrisentanu k receptorům ETA než k ETB se předpokládá zachování tvorby
vazodilatačně působícího oxidu dusnatého a prostacyklinu, která je zprostředkována receptory ETB.

Klinická účinnost a bezpečnost

Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované pivotní
studie fáze III ambrisentan v dávce 10 mg a 5 mg s placebem. Ve studii ARIES-2, které se účastnilo 192 pacientů,
byl porovnáván ambrisentan v dávce 2,5 mg a 5 mg s placebem. V obou studiích byl ambrisentan
přidáván k podpůrným/původním lékům, které mohly zahrnovat kombinaci digoxinu, antikoagulancií,
diuretik, kyslíku a vazodilatancií studií měli IPAH nebo PAH spojenou s onemocněním pojivové tkáně měla příznaky II. stupně s preexistujícím jaterním onemocněním aminotransferázvyloučeni. Hemodynamické parametry nebyly v těchto studiích hodnoceny.

Primárním cílovým parametrem účinnosti definovaným pro fázi III klinických studií bylo zlepšení
zátěžové kapacity, které bylo hodnoceno jako změna vzdálenosti 6minutové chůze ve 12. týdnu oproti stavu před léčbou. V obou studiích vedla léčba ambrisentanem ve všech
podávaných dávkách k významnému zlepšení 6MWD.

Zlepšení průměrné 6MWD upravené k placebovému účinku při užívání dávky 5 mg činilo ve
12. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou 30,6 m k placebovému účinku při užívání dávky 10 mg činilo ve studii ARIES-1 51,4 m 76,2; p < 0,001
Byla též provedena předem specifikovaná kombinovaná analýza výsledků studií fáze III Zlepšení průměrné 6MWD upravené k placebovému účinku činilo při užívání dávky 5 mg 44,6 m

Ve studii ARIES-2 ambrisentan klinického zhoršení PAH ve srovnání s placebem hospitalizaci pro PAH, atriální septostomii, přidání další medikace k léčbě PAH a kritéria
pro předčasné ukončení léčby. Ve skupině s kombinovanou dávkou bylo ve srovnání s placebem
pozorováno statisticky významné zlepšení „SF-36 Health Survey“ významnému zlepšení indexu BDI k placebovému účinku -1,1
Údaje z dlouhodobých klinických studií
Pacienti, kteří se účastnili studií ARIES 1 a 2, byli způsobilí účastnit se dlouhodobé otevřené rozšířené
studie ARIES-E 145 ± 80 týdnů a maximální expozice byla přibližně 295 týdnů. Hlavním primárním cílovým
parametrem studie byla incidence a závažnost nežádoucích účinků souvisejících s dlouhodobou
expozicí ambrisentanu, včetně sérových jaterních testů. Nálezy týkající se bezpečnosti pozorované při
dlouhodobé expozici ambrisentanu v této studii byly obecně shodné s nálezy pozorovanými ve
12týdenních placebem kontrolovaných studiích.

Pozorovaná pravděpodobnost přežívání u subjektů léčených ambrisentanem dávkou ambrisentanu
V otevřené studii incidence zvýšených koncentrací aminotransferáz v séru u pacientů, u kterých došlo k předchozímu
přerušení léčby jinými antagonisty receptorů pro endotelin z důvodu zvýšení koncentrací
aminotransferáz. Během průměrné doby 53 týdnů léčby ambrisentanem nebylo u žádného z pacientů
zaznamenáno zvýšení sérových koncentrací ALT > 3x ULN, které by vyžadovalo trvalé ukončení
léčby. U padesáti procent pacientů došlo během této doby ke zvýšení dávky ambrisentanu z 5 mg na
10 mg.

Kumulativní incidence zvýšených sérových koncentrací aminotransferáz > 3x ULN ve všech studiích
fáze 2 a 3 expozice 79,5 týdnů. To odpovídá četnosti 2,3 příhody na 100 pacientoroků expozice ambrisentanu.
V otevřené dlouhodobé rozšířené studii ARIES-E bylo u pacientů léčených ambrisentanem dvouleté
riziko rozvoje elevací sérových aminotransferáz > 3x ULN 3,9 %.

Další klinické údaje
Ve studii fáze 2 zlepšení hemodynamických parametrů. Léčba ambrisentanem vedla ke zvýšení průměrného srdečního
indexu, ke snížení průměrného tlaku v plicnici a ke snížení průměrné plicní cévní rezistence.

Při léčbě ambrisentanem byl hlášen pokles systolického a diastolického krevního tlaku. V placebem
kontrolovaných klinických studiích trvajících 12 týdnů byl průměrný pokles systolického krevního
tlaku od výchozích hodnot do ukončení léčby 3 mmHg a diastolického krevního tlaku 4,2 mmHg.
Průměrný pokles systolického i diastolického krevního tlaku přetrvával po dobu až 4 let během léčby
ambrisentanem v dlouhodobé otevřené studii ARIES-E.

V interakční studii u zdravých dobrovolníků nebyl zaznamenán klinicky významný vliv na
farmakokinetiku ambrisentanu nebo sildenafilu a tato kombinace byla dobře snášena. Počet pacientů,
kteří užívali ambrisentan současně se sildenafilem, činil ve studii ARIES-E 22 pacientů a ve studii AMB222 17 pacientů u těchto pacientů zaznamenány.

Klinická účinnost v kombinaci s tadalafilem
Multicentrická, dvojitě zaslepená, událostí řízená studie 3. fáze s aktivním komparátorem
ambrisentanu a tadalafilu versus monoterapie buď ambrisentanem nebo tadalafilem samotným na
500 dosud neléčených pacientech s PAH, randomizovaných v poměru 2:1:1. Žádný z pacientů
nedostával pouze placebo. Primární analýza hodnotila skupinu s kombinací oproti poolovaným datům
skupin s monoterapií. Podpůrné srovnání skupiny s kombinovanou léčbou versus jednotlivé skupiny
s monoterapií bylo též provedeno. Pacienti s výraznou anemií, retencí tekutin nebo vzácnými
chorobami sítnice byli vyloučeni v souladu s kritérii investigátorů. Pacienti s hodnotami ALT a AST
≥ dvojnásobku horní hranice normy byli rovněž vyloučeni.

Při vstupu do studie bylo 96 % pacientů naivních s ohledem na jakoukoli předchozí PAH specifickou
léčbu a střední doba od diagnózy do vstupu do studie byla 22 dní. Pacienti, kteří začínali
s ambrisentanem 5 mg a tadalafilem 20 mg, byli titrováni na 40 mg tadalafilu ve 4. týdnu a 10 mg
ambrisentanu v 8. týdnu, pokud nebyly problémy se snášenlivostí. Střední doba dvojitě zaslepené
léčby pro kombinovanou terapii byla vyšší než 1,5 roku.

Primárním cílovým parametrem byl čas do prvního výskytu klinického selhání, definovaného jako:
- úmrtí, nebo
- hospitalizace kvůli zhoršení PAH,
- progrese onemocnění,
- dlouhodobá nevyhovující klinická odpověď.

Průměrný věk všech pacientů byl 54 let II. nejčastější etiologií ve studované populaci tkáně srdečními vadami průměrnou výchozí 6MWD 353 m.

Výsledky hodnocení
Léčba kombinovanou terapií měla za následek 50% snížení rizika 0,348 až 0,724; p = 0,0002ve srovnání s monoterapií [obrázek 1 a tabulka 1]. Efekt léčby spočívající v 63% snížení nutnosti
hospitalizace při kombinované terapii byl zaznamenán brzy a byl zachován během léčby. Účinnost
kombinované terapie vzhledem k primárnímu cíli byla konzistentní ve srovnání s individuální
monoterapií a napříč podskupinami podle věku, etnického původu, zeměpisné oblasti, etiologie
klasifikace WHO.

Obrázek 1


Tabulka
Ambrisentan +
tadalafil
Monoterapie –
poolovaná data
Ambrisentan
monoterapie
Tadalafil
monoterapie
Čas do události – prvního klinického selhání Klinické selhání, počet
Poměr rizika 0,0,0,Hodnota p, Log-rank test 0,0002 0,0004 0,Jednotlivé události stanovené jako událost prvního klinického selhání Úmrtí Hospitalizace pro
zhoršení PAH
10 Progrese nemoci 10 Dlouhodobě neuspokojivá
klinická odpověď
17 Počet v riziku:
Kombinace:
Monoterapie poolovaná:
Čas do klinického selhání 
24 48 72 96 120 144 168 Čas 253 229 186 145 106 71 36 4
247 209 155 108 77 49 25 5

Bez události
rok roky roky rok roky roky PR: 0,95% CI p=0,Kombinovaná terapie
Monoterapie poolovaná

Ambrisentan +
tadalafil
Monoterapie –
poolovaná data
Ambrisentan
monoterapie
Tadalafil
monoterapie
Čas do první hospitalizace pro zhoršení PAH První hospitalizace,
časový údaj 19 Poměr rizika
0,372 0,323 0,Hodnota p, Log-rank test

0,0002 < 0,0001 0,
Sekundární parametry účinnosti
Jako sekundární parametry účinnosti byly testovány:

Tabulka
Sekundární parametry
účinnosti zahájení studie do
24 týdneAmbrisentan +
tadalafil

Monoterapie –
poolovaná
data
Rozdíl a interval
spolehlivosti
hodnota p
NT-proBNP % rozdíl
-33,8; 95% CI:
-44,8; -20,
p< 0,% subjektů dosahujících
uspokojivé klinické
odpovědi ve 24. týdnu
39 Poměr
pravděpodobnosti
1,56;
95% CI: 1,05; 2,p = 0,6MWD Idiopatická plicní fibróza
Byla provedena studie hodnotící 492 pacientů plicní fibrózou byla ukončena předčasně, když bylo zjištěno, že primární cílový parametr účinnosti nemůže být splněn
IPF skupině s placebem. Ambrisentan je proto kontraindikován u pacientů s IPF se sekundární plicní
hypertenzí nebo bez ní
Pediatrická populace

Studie AMBBezpečnost a snášenlivost ambrisentanu podávaného jednou denně po dobu 24 týdnů byla hodnocena
v rámci otevřené nekontrolované studie u 41 pediatrických pacientů s PAH ve věku od 8 do méně než
18 let PAH přetrvávající i po chirurgickém výkonu s onemocněním pojivové tkáně srdeční vadou mělo 9 defekt komorového septa, 2 defekt síňového septa a 1 perzistující patentní
ductus arteriosus. Pacienti byli na začátku léčby v rámci studie ve II. funkční třídě ve III. funkční třídě léčivými přípravky k léčbě PAH kombinovanou terapií inhibitory PDE5 a prostanoidy [n=8; 20 %][n=1; 2 %] a v léčbě PAH pokračovali i v průběhu studie. Pacienti byli rozděleni do dvou skupin dle
podávané dávky: jedné skupině byl podáván jednou denně ambrisentan v dávce 2,5 mg nebo 5 mg
2,5 mg nebo 5 mg titrovaný na 5 mg, 7,5 mg nebo 10 mg podle tělesné hmotnosti dávkou, n=2020 pacientů z obou skupin, 37 pacientů studii dokončilo, 4 pacienti ze studie odstoupili.

Nebyl pozorován žádný trend ve vlivu dávkování ambrisentanu na hlavní parametr účinnosti - test
zátěžové kapacity hodnotě činila ve 24. týdnu u pacientů ve skupině s nízkou dávkou +55,14 m 18 pacientů, a ve skupině s vysokou dávkou +26,25 m změna 6MWD oproti výchozí hodnotě činila ve 24. týdnu u všech 36 pacientů +40,69 m dospělých. Ve 24. týdnu bylo 95 % pacientů ve skupině s nízkou dávkou, respektive 100 % pacientů
ve skupině s vysokou dávkou, i nadále stabilních Meierův odhad funkce přežití bez zhoršení PAH hospitalizace z důvodu zhoršení PAH nebo zhoršení zdravotního stavu v souvislosti s PAH24. týdnu 86 % ve skupině s nízkou dávkou a 85 % ve skupině s vysokou dávkou.

Hemodynamické parametry byly měřeny u 5 pacientů srdečního indexu oproti výchozí hodnotě činilo +0,94 l/min/m2, průměrné snížení středního
pulmonálního arteriálního tlaku činilo -2,2 mmHg a průměrné snížení plicní vaskulární resistence

U pediatrických pacientů s PAH, kteří dostávali ambrisentan po dobu 24 týdnů, byl geometrický
průměr poklesu NT-pro-BNP oproti výchozí hodnotě 31 % ve skupině s nízkou dávkou 28 % ve skupině s vysokou dávkou
Studie AMBDlouhodobé údaje byly získány od 38 ze 41 pacientů léčených ambrisentanem v 24týdenní
randomizované studii. Průměrná doba léčby ambrisentanem činila 3,4 ± 1,8 roku přičemž 63 % pacientů bylo léčeno alespoň 3 roky a 42 % alespoň 4 roky. Pacienti mohli podle
potřeby v navazující otevřené studii užívat i další léčivé přípravky pro léčbu PAH. U většiny pacientů
byla diagnostikována idiopatická nebo dědičná PAH funkční třídě dle klasifikace WHO. Kaplanův-Meierův odhad funkce přežití činil 94,42 % po 3 letech
od zahájení léčby, respektive 90,64 % po 4 letech. Ve stejných časových bodech nevykazovalo
77,09 % a 73,24 % pacientů zhoršení PAH, přičemž zhoršení bylo definováno jako úmrtí příčinyzhoršení PAH, změna dávkování ambrisentanu, přidání nebo změna dávkování stávajícího léčivého
přípravku pro cílenou léčbu PAH, zvýšení funkční třídy podle klasifikace WHO, zhoršení 6MWD
nebo známky/příznaky pravostranného srdečního selhání.