Verria

Hypersenzitivita
Předepisování vorikonazolu pacientům s hypersenzitivitou na jiné azoly si vyžaduje opatrnost (viz též
bod 4.8).
Kardiovaskulární
Vorikonazol bývá spojován s prodloužením QTc intervalu. Vzácné případy torsades de pointes byly
zaznamenány u pacientů, užívajících vorikonazol, kteří měli rizikové faktory, jako je například
anamnéza kardiotoxické chemoterapie, kardiomyopatie, hypokalemie a souběžně užívali léčivé
přípravky, které mohly přispívat. Vorikonazol má být podáván se zvýšenou opatrností pacientům
s potenciálními proarytmickými stavy, jako např.:
• Vrozené nebo získané prodloužení QTc intervalu
• Kardiomyopatie, zvláště současně se srdečním selháním
• Sinusová bradykardie
• Existující symptomatická arytmie
• Souběžně užívané léčivé přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval.
Elektrolytové poruchy jako hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie mají být v případě
potřeby monitorovány a korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem (viz bod
4.2). Byla provedena studie se zdravými dobrovolníky, zkoumající efekt jednotlivých dávek
vorikonazolu, až čtyřikrát větších než obvyklá denní dávka na QTc interval. U nikoho
z účastníků nebyl zaznamenán interval přesahující potenciální klinicky relevantní hranici milisekund (viz bod 5.1).
Jaterní toxicita
V klinických studiích se během léčby vorikonazolem vyskytly závažné jaterní reakce (včetně klinické
hepatitidy, cholestázy a fulminantního selhání jater, včetně fatálních případů). Případy jaterních reakcí
se vyskytly převážně u pacientů s těžkým základním onemocněním (převážně hematologickými
malignitami). Přechodné jaterní reakce, včetně hepatitidy a žloutenky, se vyskytly u pacientů bez dalších
identifikovatelných rizikových faktorů. Dysfunkce jater byla při vysazení terapie obvykle reverzibilní
(viz bod 4.8).
Monitorování jaterní funkce
Pacienti léčení vorikonazolem musí být pečlivě monitorováni z důvodu jaterní toxicity. Klinická péče
má zahrnovat laboratorní vyšetření jaterních funkcí (konkrétně hodnoty AST a ALT) na začátku léčby
vorikonazolem a alespoň jednou týdně během prvního měsíce léčby. Délka léčby má být co možná
nejkratší, pokud se však v léčbě na základě posouzení přínosů a rizik pokračuje (viz bod 4.2), je možné
snížit frekvenci monitorování na jednou měsíčně, jsou-li hodnoty funkčních jaterních testů beze změn.
Dojde-li k výraznému zvýšení hodnot funkčních jaterních testů, musí se podávání vorikonazolu přerušit,
ledaže by bylo pokračování v užívání přípravku zdůvodněno lékařským posouzením rizika a přínosu
léčby. Monitorování jaterních funkcí je nutné provádět u dětí i u dospělých.
Závažné dermatologické nežádoucí účinky
• Fototoxicita
Dále byl vorikonazol spojován s fototoxicitou, včetně reakcí jako jsou ephelides, lentigo, aktinická
keratóza a pseudoporfyrie. Doporučuje se, aby se všichni pacienti, včetně dětí, během léčby
vorikonazolem vyhýbali expozici přímému slunečnímu záření a používali ochranné oblečení a opalovací
krémy s vysokým faktorem ochrany proti slunečnímu záření (SPF).
• Spinocelulární karcinom kůže (SCC)
Spinocelulární karcinom kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl hlášen
u pacientů, z nichž někteří uváděli předchozí výskyt fototoxické reakce. Pokud se objeví fototoxická
reakce, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby vorikonazolem a použití alternativních
antimykotických přípravků a pacient má být odeslán k dermatologovi. Pokud se v podávání
vorikonazolu pokračuje, dermatologické vyšetření má být prováděno systematicky a pravidelně, aby
bylo možné včas detekovat a léčit premaligní léze. Při nálezu premaligních kožních lézí nebo
spinocelulárního karcinomu kůže je nutné podávání vorikonazolu ukončit (viz níže bod Dlouhodobá
léčba).
• Závažné kožní nežádoucí účinky
Při používání vorikonazolu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR) zahrnující Stevensův-
Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci s eozinofilií
a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Jestliže se u pacienta
objeví vyrážka, je nutno ho důkladně sledovat a v případě progrese léze vorikonazol vysadit.
Nežádoucí příhody týkající se nadledvin
U pacientů užívajících azoly, včetně vorikonazolu, byly hlášeny reverzibilní případy insuficience kůry
nadledvin. U pacientů užívajících azoly s nebo bez souběžně podávaných kortikosteroidů byla hlášena
insuficience kůry nadledvin. U pacientů užívajících azoly bez kortikosteroidů je insuficience kůry
nadledvin dávána do souvislosti s přímou inhibicí steroidogeneze azoly. U pacientů užívajících
kortikosteroidy může inhibice jejich metabolismu prostřednictvím CYP3A4 související
s vorikonazolem vést k nadbytku kortikosteroidů a adrenální supresi (viz bod 4.5). Cushingův syndrom
s následnou adrenální insuficiencí a bez insuficience byl také hlášen u pacientů užívajících vorikonazol
souběžně s kortikosteroidy.
Pacienti podstupující dlouhodobou léčbu vorikonazolem a kortikosteroidy (včetně inhalačních
kortikosteroidů, např. budesonidu, a intranazálních kortikosteroidů) mají být pečlivě sledováni
z hlediska dysfunkce kůry nadledvin, a to během léčby i po ukončení léčby vorikonazolem (viz bod 4.5).
Pacienti mají být informováni o tom, že mají neprodleně vyhledat lékařskou pomoc, pokud se u nich
projeví známky a příznaky Cushingova syndromu nebo insuficience kůry nadledvin.
Dlouhodobá léčba
Dlouhodobá expozice (léčba nebo profylaxe) přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení
poměru přínosů a rizik a lékař proto má vzít v úvahu nutnost omezit expozici vorikonazolu (viz body
4.2 a 5.1).
Spinocelulární karcinom kůže (SCC) (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl hlášen
v souvislosti s dlouhodobou léčbou vorikonazolem.
U pacientů po transplantaci byla hlášena neinfekční periostitida se zvýšenými hladinami fluoridů
a alkalické fosfatázy. Pokud se u pacienta objeví bolest kostí a radiologické nálezy odpovídající
periostitidě, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby vorikonazolem.
Nežádoucí účinky na zrak
Byly hlášeny dlouhotrvající nežádoucí účinky na zrak, včetně rozmazaného vidění, zánětu optického
nervu a papiloedému (viz bod 4.8).
Nežádoucí účinky na funkci ledvin
Akutní selhání ledvin bylo pozorováno u těžce nemocných pacientů léčených vorikonazolem.
Pacientům léčeným vorikonazolem jsou obvykle souběžně podávány i nefrotoxické léčivé přípravky
a trpí současně onemocněními, které mohou mít za následek snížení funkce ledvin (viz bod 4.8).
Monitorování funkce ledvin
Pacienty je nutno sledovat z hlediska možnosti rozvoje poruchy funkce ledvin. Je nutno provádět
laboratorní vyšetření, zejména sérového kreatininu.
Monitorování funkce pankreatu
Během léčby vorikonazolem je třeba pečlivě sledovat pacienty, zvláště dětské, s rizikovými faktory
akutní pankreatitidy (např. nedávno prodělaná chemoterapie, transplantace hematopoetických
kmenových buněk (HSCT)). V těchto klinických případech je možné zvážit sledování hladin amylázy
nebo lipázy v séru.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost u dětských pacientů mladších dvou let nebyly stanoveny (viz body 4.8 a 5.1).
Vorikonazol je indikován u pediatrických pacientů od 2 let věku. V pediatrické populaci byla zjištěna
vyšší četnost zvýšení jaterních enzymů (viz bod 4.8). U dětí i u dospělých je třeba monitorovat jaterní
funkce. Perorální biologická dostupnost může být omezená u dětských pacientů ve věku 2 až 12 let
s malabsorbcí a velmi nízkou tělesnou hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno
intravenózní podání vorikonazolu.
• Závažné dermatologické nežádoucí účinky (včetně SCC)
Četnost výskytu fototoxických reakcí je vyšší u pediatrické populace. Protože byl hlášen jejich vývoj
směrem k SCC, jsou u této populace pacientů nutná přísná opatření k fotoprotekci. U dětí s výskytem
pigmentovaných mateřských znamének vzhledu drobných plochých pupínků či pih vzniklých
v důsledku fotostárnutí se i po ukončení léčby doporučuje vyhýbat se slunečnímu záření a kontrola
u dermatologa.
Profylaxe
V případě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou (hepatotoxicity, závažných kožních reakcí včetně
fototoxicity a SCC, závažných nebo dlouhodobých poruch zraku a periostitidy) se musí zvážit ukončení
podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků.
Fenytoin (substrát CYP2C9 a silný induktor CYP450)
Při souběžném podávání fenytoinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé monitorování koncentrací
fenytoinu. Pokud přínos nepřevažuje riziko, je třeba vyvarovat se souběžného používání vorikonazolu
a fenytoinu (viz bod 4.5).
Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je-li vorikonazol podáván současně s efavirenzem, je třeba zvýšit dávku vorikonazolu na 400 mg
každých 12 hodin a snížit dávku efavirenzu na 300 mg každých 24 hodin (viz body 4.2, 4.3 a 4.5).
Glasdegib (substrát CYP3A4)
Při souběžném podávání s vorikonazolem se očekává zvýšení plazmatických koncentrací glasdegibu
a zvýšení rizika prodloužení QTc (viz bod 4.5). Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání,
doporučuje se časté monitorování EKG.
Inhibitory tyrosinkináz (substráty CYP3A4)
Při souběžném podávání vorikonazolu s inhibitory tyrosinkináz metabolizovanými CYP3A4 se očekává
zvýšení plazmatických koncentrací inhibitorů tyrosinkináz a rizika nežádoucích účinků. Pokud se nelze
vyhnout souběžnému podávání, doporučuje se snížení dávky inhibitoru tyrosinkináz a pečlivé klinické
sledování (viz bod 4.5).
Rifabutin (silný induktor CYP450)
Při souběžném podávání rifabutinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé sledování výsledků úplného
krevního obrazu a nežádoucích účinků rifabutinu (např. uveitidy). Pokud přínos nepřevažuje riziko, je
třeba vyvarovat se souběžného používání rifabutinu a vorikonazolu (viz bod 4.5).
Ritonavir (silný induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je třeba se vyvarovat současného podání vorikonazolu a ritonaviru v nízkých dávkách (100 mg 2x
denně), pokud není použití vorikonazolu odůvodněno stanovením poměru přínosu a rizika pro pacienta
(viz body 4.3 a 4.5).
Everolimus (substrát CYP3A4, substrát P-gp)
Současné podávání vorikonazolu s everolimem se nedoporučuje, protože se předpokládá, že vorikonazol
významně zvyšuje koncentrace everolimu. V současnosti nejsou dostatečná data umožňující za této
situace doporučit konkrétní dávkování (viz bod 4.5).
Methadon (substrát CYP3A4)
Při současném podání methadonu s vorikonazolem se zvyšují hladiny methadonu. Je-li vorikonazol
podáván souběžně s methadonem, je doporučeno časté sledování, kvůli možným nežádoucím účinkům
a toxicitě (zahrnujících prodloužení QT intervalu). Může být nutné snížení dávek methadonu (viz bod
4.5).
Krátkodobě účinkující opiáty (substráty CYP3A4)
Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku alfentanilu, fentanylu a jiných rychle
účinkujících opiátů se strukturou podobnou alfentanilu a metabolizovaných cestou CYP3A4 (např.
sufentanil) (viz bod 4.5). Vzhledem k tomu, že se při současném podání alfentanilu s vorikonazolem
poločas alfentanilu čtyřnásobně prodlužuje a v nezávisle publikované studii, současné podání
vorikonazolu s fentanylem vedlo ke zvýšení průměrné hodnoty AUC 0-∞ fentanylu, může být nezbytná
častá monitorování nežádoucích účinků spojených s opiáty (včetně delší doby monitorování respiračních
funkcí).
Dlouhodobě účinkující opiáty (substráty CYP3A4)
Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku oxykodonu a jiných dlouhodobě
účinkujících opiátů metabolizovaných cestou CYP3A4 (např. hydrokodon). Může být nutná častá
monitorování nežádoucích účinků spojených s opiáty (viz bod 4.5).
Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4)
Současné podání perorálního vorikonazolu a perorálního flukonazolu vedlo u zdravých subjektů
k výraznému zvýšení hodnot Cmax a AUCτ vorikonazolu. Snížení dávky a/nebo frekvence podání
vorikonazolu a flukonazolu, kterými by se tento účinek eliminoval, nebyly stanoveny. Pokud se
vorikonazol podává následně po flukonazolu, doporučuje se monitorování nežádoucích účinků
spojených s vorikonazolem (viz bod 4.5).
Laktóza
Potahované tablety VERRIA obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě. To znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.