Verria

Vorikonazol je metabolizován izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 cytochromu P450 a inhibuje
jejich aktivitu. Inhibitory těchto izoenzymů mohou zvyšovat plazmatické koncentrace vorikonazolu,
induktory je mohou snižovat. Existuje tedy možnost, že vorikonazol zvýší plazmatické koncentrace léků
biotransformovaných těmito izoenzymy CYP450, obzvláště látek metabolizovaných CYP3A4, jelikož
vorikonazol je silným inhibitorem CYP3A4, ačkoli zvýšení AUC závisí na substrátu (viz tabulka níže).
Pokud není uvedeno jinak, prováděly se studie lékových interakcí u zdravých dospělých mužů, kteří
dostávali perorálně vorikonazol v dávce 200 mg 2x denně až do dosažení ustáleného stavu. Tyto
výsledky jsou platné i pro jiné populace a způsoby podávání.
Pacientům, kteří současně užívají léky se schopností prodlužovat QTc interval, je třeba vorikonazol
podávat s opatrností. V případech, kdy by vorikonazol mohl zvýšit plazmatické hladiny látek
metabolizovaných isoenzymy CYP3A4 (některá antihistaminika, chinidin, cisaprid, pimozid
a ivabradin), je současné podávání kontraindikováno (viz níže a bod 4.3).
Tabulka interakcí
Interakce mezi vorikonazolem a ostatními léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže (jednou denně
jako “QD”, dvakrát denně jako “BID”, třikrát denně jako “TID” a není stanoveno “ND”). Směrování
šipky u každého farmakokinetického parametru je dáno 90% intervalem spolehlivosti pro poměr
geometrických průměrů, který je buď v (↔), pod (↓) nebo nad (↑) 80–125% rozmezím. Hvězdička
indikuje (*) vzájemné interakce. AUCτ představuje plochu pod křivkou plazmatické koncentrace v čase
během dávkového intervalu, AUCt od času 0 až do poslední měřitelné koncentrace a AUC0-∞ od času do nekonečna.
Interakce v tabulce jsou uvedeny v následujícím pořadí: kontraindikace, interakce vyžadující úpravu
dávkování a pečlivé klinické a/nebo biologické monitorování a konečně interakce bez významných
farmakokinetických důsledků, které však mohou zajímat lékaře v daném oboru.
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se současného
podání
Astemizol, cisaprid, pimozid,
chinidin, terfenadin a ivabradin
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, zvýšené
plazmatické koncentrace těchto
léčivých přípravků mohou vést
k prodloužení QTc a ojediněle i ke
vzniku torsades de pointes.
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Karbamazepin a dlouhodobě
účinkující barbituráty (např.
fenobarbital, mefobarbital)
[silné induktory CYP450]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že karbamazepin
a dlouhodobě účinkující barbituráty
významně snižují plazmatické
koncentrace vorikonazolu.
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Efavirenz (nenukleosidový
inhibitor reverzní transkriptázy)
[induktor CYP450; inhibitor
a substrát CYP3A4]
Efavirenz 400 mg QD podávaný
souběžně s vorikonazolem 200 mg
BID


Efavirenz 300 mg QD, podaná
současně s vorikonazolem v dávce
400 mg BID





Efavirenz Cmax  38%
Efavirenz AUCτ  44%
Vorikonazol Cmax  61%
Vorikonazol AUCτ  77%

V porovnání k efavirenzu 600 mg
QD,
Efavirenz Cmax ↔
Efavirenz AUCτ  17%

V porovnání k vorikonazolu
200 mg BID,
Vorikonazol Cmax  23%
Vorikonazol AUCτ  7%



Podání vorikonazolu v běžných
dávkách a efavirenzu v dávkách mg QD nebo vyšších je
kontraindikováno (viz bod 4.3)

Vorikonazol lze podávat současně s
efavirenzem, pokud je udržovací
dávka vorikonazolu zvýšena na
400 mg BID a dávka efavirenzu je
snížena na 300 mg QD. Po ukončení
léčby vorikonazolem je možné
pokračovat v původním dávkování
efavirenzu (viz bod 4.2 a 4.4).
Námelové alkaloidy (např.
ergotamin a dihydroergotamin)
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se současného
podání
[substráty CYP3A4] zvyšuje plazmatické koncentrace
námelových alkaloidů a vede
k ergotismu.
Lurasidon
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace lurasidonu.
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Naloxegol
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace naloxegolu.
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Rifabutin
[silný induktor CYP450]

300 mg QD

300 mg QD (současně podávaný
s vorikonazolem 350 mg BID)*

300 mg QD (současně podávaný
s vorikonazolem 400 mg BID)*



Vorikonazol Cmax  69%
Vorikonazol AUCτ  78%

V porovnání k vorikonazolu
200 mg BID,
Vorikonazol Cmax  4%
Vorikonazol AUCτ  32%

Rifabutin Cmax  195%
Rifabutin AUCτ  331%
V porovnání k vorikonazolu
200 mg BID,
Vorikonazol Cmax  104%
Vorikonazol AUCτ  87%
Je nutné se vyvarovat současného
podání vorikonazolu a rifabutinu,
pokud přínos z léčby nepřeváží její
rizika. Udržovací dávka
vorikonazolu může být zvýšena na
mg/kg i.v. BID nebo z 200 mg na
350 mg p.o. BID (ze 100 mg na mg p.o. BID u pacientů s tělesnou
hmotností nižší než 40 kg) (viz bod
4.2). Při současném podávání
rifabutinu s vorikonazolem se
doporučuje pečlivé monitorování
krevního obrazu a nežádoucích
účinků rifabutinu (např. uveitidy).
Rifampicin (600 mg QD)
[silný induktor CYP450]
Vorikonazol Cmax  93%
Vorikonazol AUCτ  96%
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Ritonavir (inhibitor proteázy)
[silný induktor CYP450; inhibitor
a substrát CYP3A4]

Vysoká dávka (400 mg BID)

Nízká dávka (100 mg BID)*





Ritonavir Cmax a AUCτ ↔
Vorikonazol Cmax  66%
Vorikonazol AUCτ  82%

Ritonavir Cmax  25%
Ritonavir AUCτ  13%
Vorikonazol Cmax  24%
Vorikonazol AUCτ  39%


Současné podání vorikonazolu
a vysokých dávek ritonaviru
(400 mg a vyšších BID) je
kontraindikováno (viz bod 4.3)
Současného podání vorikonazolu
a nízké dávky ritonaviru (100 mg
BID) je nutné se vyvarovat, pokud
není použití vorikonazolu
odůvodněno stanovením poměru
přínosu a rizika.
Třezalka tečkovaná
[induktor CYP450; induktor P-gp]
300 mg TID (současné podání
s vorikonazolem 400 mg
v jednorázové dávce)
V nezávisle publikované studii,
vorikonazol AUC0-∞  59%
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Tolvaptan
[substrát CYP3A]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se současného
podání
koncentrace tolvaptanu.
Venetoklax
[substrát CYP3A]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvýší plazmatické
koncentrace venetoklaxu.
Na začátku a během fáze titrace
dávky venetoklaxu je souběžné
podávání vorikonazolu
kontraindikováno (viz bod 4.3).
V období stabilního denního
dávkování je nutné snížení dávky
venetoklaxu dle pokynů v
informacích pro předepisování
venetoklaxu; doporučuje se pečlivé
monitorování známek toxicity
Flukonazol (200 mg QD)
[inhibitor CYP2C9, CYP2Ca CYP3A4]
Vorikonazol Cmax  57%
Vorikonazol AUCτ  79%
Flukonazol Cmax ND
Flukonazol AUCτ ND
Snížení dávky a/nebo frekvence
podání vorikonazolu a flukonazolu,
kterými by se tento účinek
eliminoval, nebyly stanoveny.
Pokud se vorikonazol podává
následně po flukonazolu,
doporučuje se monitorování
nežádoucích účinků spojených
s vorikonazolem.
Fenytoin
[substrát CYP2C9 a silný induktor
CYP450]

300 mg QD

300 mg QD (podaných současně
s vorikonazolem 400 mg BID)*




Vorikonazol Cmax  49%
Vorikonazol AUCτ  69%

Fenytoin Cmax  67%
Fenytoin AUCτ  81%
V porovnání k vorikonazolu 200 g
BID,
Vorikonazol Cmax  34%
Vorikonazol AUCτ  39%
Pokud přínos nepřeváží riziko, je
nutno se vyvarovat souběžného
podání vorikonazolu a fenytoinu.
Doporučuje se pečlivé
monitorování plazmatických hladin
fenytoinu.

Fenytoin lze podávat souběžně
s vorikonazolem, jestliže se
udržovací dávka vorikonazolu
zvýší na 5 mg/kg i.v. BID nebo
z 200 mg na 400 mg per os BID, (ze
100 mg na 200 mg p.o. BID
u pacientů s tělesnou hmotností
nižší než 40 kg) (viz bod 4.2).
Letermovir
[induktor CYP2C9 a CYP2C19]
Vorikonazol Cmax ↓ 39%
Vorikonazol AUC0–12 ↓ 44%
Vorikonazol C12 ↓ 51%
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podání vorikonazolu
a letermoviru, je třeba monitorovat
pacienty kvůli možnosti ztráty
účinnosti vorikonazolu
Glasdegib
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
glasdegibu a zvyšuje riziko
prodloužení QTc.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podávání, doporučuje
se časté monitorování EKG (viz bod
4.4).
Inhibitory tyrosinkináz (např.
axitinib, bosutinib, kabozantinib,
ceritinib, kobimetinib, dabrafenib,
dasatinib, nilotinib, sunitinib,
ibrutinib, ribociklib)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit
plazmatické koncentrace inhibitorů
tyrosinkináz metabolizovaných
cestou CYP3A4.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podávání, doporučuje
se snížení dávky inhibitoru
tyrosinkináz (viz bod 4.4).
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se současného
podání
Antikoagulancia
Warfarin (jednorázová dávka 30 mg
podaná souběžně s 300 mg BID
vorikonazolu)
[substrát CYP2C9]

Jiné perorálně podávané kumariny
(např. fenprokumon,
acenokumarol)
[substráty CYP2C9 a CYP3A4]

Maximální prodloužení
protrombinového času přibližně o
2násobek.


I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit
plazmatické koncentrace kumarinů
a vést tak k prodloužení
protrombinového času.


Doporučuje se pečlivé
monitorování protrombinového
času nebo provádění jiných
vhodných antikoagulačních testů
a dávku antikoagulancií přiměřeně
upravit.
Ivakaftor
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
ivakaftoru s rizikem zvýšení
výskytu nežádoucích účinků.
Doporučuje se snížení dávky
ivakaftoru.
Benzodiazepiny
[substráty CYP3A4]
Midazolam (0,05 mg/kg i.v.
v jednorázové dávce)
Midazolam (7,5 mg perorálně v
jednorázové dávce)
Ostatní benzodiazepiny (např.
triazolam, alprazolam)
V nezávislé publikované studii,
Midazolam AUC0-∞ 3,7násobek
V nezávislé publikované studii,
Midazolam Cmax  3,8násobek
Midazolam AUC0-∞10,3násobek

I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
ostatních benzodiazepinů
metabolizovaných CYP3A4 a vede
k prodloužení sedativního účinku.
Doporučuje se zvážit snížení dávky
benzodiazepinů.
Imunosupresiva
[substráty CYP3A4]
Sirolimus (2 mg v jednorázové
dávce)

Everolimus
[také substrát P-gP]


Cyklosporin (u stabilizovaných
pacientů po transplantaci ledvin
užívajících dlouhodobě
cyklosporin)




V nezávisle publikované studii,
Sirolimus Cmax  6,6násobek
Sirolimus AUC0-∞ 11násobek

I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace everolimu.



Cyklosporin Cmax  13%
Cyklosporin AUCτ  70%









Současné podání vorikonazolu
a sirolimu je kontraindikováno (viz
bod 4.3)
Souběžné podávání vorikonazolum
a everolimu se nedoporučuje,
protože se předpokládá, že
vorikonazol významně zvyšuje
koncentrace everolimu (viz bod
4.4).

Při zahájení léčby vorikonazolem
u pacientů již léčených
cyclosporinem se doporučuje snížit
dávku cyklosporinu na polovinu
a pozorně sledovat jeho
koncentraci. Zvýšené koncentrace
cyklosporinu jsou dávány do
souvislosti s nefrotoxicitou. Při
vysazení vorikonazolu je nutno
koncentrace cyklosporinu pečlivě
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se současného
podání




Takrolimus (0,1 mg/kg
v jednorázové dávce)




Takrolimus Cmax  117%
Takrolimus AUCτ  221%
sledovat a dávku podle potřeby
zvýšit.

Při zahájení léčby vorikonazolem
u pacientů již léčených takrolimem
se doporučuje snížit dávku
takrolimu na třetinu původní dávky
a pozorně jeho koncentraci
sledovat. Zvýšené koncentrace
takrolimu jsou dávány do
souvislosti s nefrotoxicitou. Při
vysazení vorikonazolu je nutno
koncentrace takrolimu pečlivě
sledovat a dávku podle potřeby
zvýšit.
Dlouhodobě účinkující opiáty
[substráty CYP3A4]
Oxykodon (10 mg v jednorázové
dávce)



V nezávisle publikované studii,
Oxykodon Cmax  1,7násobek
Oxykodon AUC0-∞  3,6násobek
Má být zváženo snížení dávky
oxykodonu a jiných dlouhodobě
účinkujících opiátů
metabolizovaných cestou CYP3A(např. hydrokodon). Může být
nutné častá monitorování
nežádoucích účinků spojených
s podáváním opiátů.
Methadon (32-100 mg QD)
[substrát CYP3A4]
R-methadon (aktivní) Cmax  31%
R-methadon (aktivní) AUCτ 
47%
S-methadon Cmax  65%
S-methadon AUCτ  103%
Doporučuje se častá monitorování
nežádoucích účinků a toxicity
souvisejících s methadonem, včetně
prodloužení QTc intervalu. Může
být nezbytné snížení dávky
methadonu.
Nesteroidní protizánětlivá léčiva
(NSAID)
[substráty CYP2C9]

Ibuprofen (400 mg v jednorázové
dávce)

Diklofenak (50 mg v jednorázové
dávce)





S-ibuprofen Cmax  20%
S-ibuprofen AUC0-∞  100%


Diklofenak Cmax  114%
Diklofenak AUC0-∞  78%




Doporučuje se časté sledování
nežádoucích účinků a toxicity
související s užíváním NSAID.
Může být nutná úprava dávkování
NSAID.
Omeprazol (40 mg QD)*
[inhibitor CYP2C19; substrát
CYP2C19 a CYP3A4]
Omeprazol Cmax  116%
Omeprazol AUCτ  280%
Vorikonazol Cmax  15%
Vorikonazol AUCτ  41%

Další inhibitory protonové pumpy,
které jsou substráty CYP2Cmohou být inhibovány
vorikonazolem, což může vést ke
zvýšeným plazmatickým hladinám
těchto léčivých přípravků.
Úprava dávky vorikonazolu se
nedoporučuje.

Při zahájení léčby vorikonazolem
u pacientů již léčených
omeprazolem v dávce 40 mg nebo
vyšší se doporučuje dávku
omeprazolu snížit na polovinu.
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se současného
podání
Perorální kontraceptiva*
[substráty CYP3A4; inhibitory
CYP2C19]
Norethisteron/ethinylestradiol
(1 mg/0,035 mg QD)
Ethinylestradiol Cmax  36%
Ethinylestradiol AUCτ  61%
Norethisteron Cmax  15%
Norethisteron AUCτ  53%
Vorikonazol Cmax  14%
Vorikonazol AUCτ  46%
Kromě sledování nežádoucích
účinků vorikonazolu se doporučuje
sledování nežádoucích účinků
souvisejících s podáváním
perorálních kontraceptiv.
Krátkodobě účinkující opiáty
[substráty CYP3A4]

Alfentanil (20 μg/kg jednorázová
dávka, současně podaným s
naloxonem)

Fentanyl (5 μg/kg jednorázová
dávka)




V nezávisle publikované studii,
Alfentanil AUC0-∞  6násobek


V nezávisle publikované studii,
Fentanyl AUC0-∞  1,34násobek
Má být zváženo snížení dávky
alfentanilu, fentanylu a jiných
krátkodobě účinkujících opiátů se
strukturou podobnou alfentanilu
a metabolizovaných cestou
CYP3A4 (např. sufentanil).
Doporučuje se rozšířené a časté
sledování respirační deprese
a dalších nežádoucích účinků
spojených s podáváním opiátů.
Statiny (např. lovastatin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
statinů biotransformovaných
CYP3A4, což může vést
k rhabdomyolýze.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podání vorikonazolu
se statiny metabolizovanými
CYP3A4, má být zváženo snížení
dávky statinů.
Deriváty sulfonylurey (např.
tolbutamid, glipizid, glyburid)
[substráty CYP2C9]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
sulfonylurey a vyvolává
hypoglykemii.
Doporučuje se pečlivé sledování
glykemie. Má být zváženo snížení
dávky derivátů sulfonylurey.
Vinka alkaloidy (např. vinkristin a
vinblastin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
vinka alkaloidů, což může vyvolat
neurotoxicitu.
Má být zváženo snížení dávky
vinka alkaloidů.
Další inhibitory HIV proteázy
(např. sachinavir, amprenavir
a nelfinavir)*
[substráty a inhibitory CYP3A4]
Nebylo klinicky zkoumáno. In vitro
studie naznačují, že vorikonazol
může inhibovat metabolismus
inhibitorů HIV proteázy a naopak,
že metabolismus vorikonazolu
může být inhibován inhibitory HIV
proteázy.
Doporučuje se pečlivé sledování
výskytu lékové toxicity a/nebo
nedostatku účinku a může být
nezbytná úprava dávky.
Další nenukleosidové inhibitory
reverzní transkriptázy (NNRTI)
(např. delavirdin, nevirapin)*
[substráty a inhibitory CYP3Anebo induktory CYP450]
Nebylo klinicky zkoumáno. In vitro
studie naznačují, že metabolismus
vorikonazolu a metabolismus
NNRTI se mohou vzájemně
inhibovat. Nálezy účinků
efavirenzu na vorikonazol
naznačují, že metabolismus
vorikonazolu může být indukován
NNRTI.
Doporučuje se pečlivé sledování
výskytu lékové toxicity a/nebo
nedostatku účinku a může být
nezbytná úprava dávky.
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se současného
podání
Tretinoin
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit
koncentrace tretinoinu a zvýšit
riziko nežádoucích účinků
(pseudotumor cerebri,
hyperkalcemie).
Během léčby vorikonazolum a po
jejím ukončení se doporučuje
upravit dávku tretinoinu.
Cimetidin (400 mg BID)
[nespecifický inhibitor CYP450 a
zvyšuje hodnotu pH žaludku]
Vorikonazol Cmax  18%
Vorikonazol AUCτ  23%
Žádná úprava dávky
Digoxin (0.25 mg QD)
[substrát P-gp ]
Digoxin Cmax ↔
Digoxin AUCτ ↔
Žádná úprava dávky
Indinavir (800 mg TID)
[inhibitor a substrát CYP3A4]
Indinavir Cmax ↔
Indinavir AUCτ ↔
Vorikonazol Cmax ↔
Vorikonazol AUCτ ↔
Žádná úprava dávky
Makrolidová antibiotika

Erythromycin (1 g BID)
[inhibitor CYP3A4]

Azithromycin (500 mg QD)



Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔

Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔

Účinek vorikonazolu na
erythromycin nebo azithromycin
není znám.
Žádná úprava dávky
Kyselina mykofenolová (1 g
jednorázová dávka)
[substrát UDP-glukuronyl
transferázy]
Kyselina mykofenolová Cmax ↔
Kyselina mykofenolová AUCτ ↔
Žádná úprava dávky
Kortikosteroidy
Prednisolon (60 mg jednorázová
dávka)
[substrát CYP3A4]
Prednisolon Cmax  11%
Prednisolon AUC0-∞  34%
Žádná úprava dávky
Pacienti podstupující dlouhodobou
léčbu vorikonazolem
a kortikosteroidy (včetně
inhalačních kortikosteroidů, např.
budesonidu, a intranazálních
kortikosteroidů) mají být pečlivě
sledováni z hlediska dysfunkce
kůry nadledvin, a to během léčby
i po ukončení léčby vorikonazolem
(viz bod 4.4).
Ranitidin (150 mg BID)
[zvyšuje hodnotu pH žaludku]
Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔ Žádná úprava dávky