Stránka 1 z
Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Verimmus 5 mg tablety
Verimmus 10 mg tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Verimmus 5 mg tablety
Jedna tableta obsahuje 5 mg everolimu.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 148,5 mg laktosy.

Verimmus 10 mg tablety
Jedna tableta obsahuje 10 mg everolimu.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 297,0 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Verimmus 5 mg tablety: bílé až téměř bílé oválné a bikonvexní tablety (přibližně 13 x 6 mm),
s vyraženým E9VS 5 na jedné straně.
Verimmus 10 mg tablety: bílé až téměř bílé oválné a bikonvexní tablety (přibližně 16 x 8 mm),
s vyraženým E9VS 10 na jedné straně.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hormonálně pozitivní pokročilý karcinom prsu
Přípravek Verimmus je v kombinaci s exemestanem indikován k léčbě postmenopauzálních žen
s hormonálně pozitivním HER2/neu negativním pokročilým karcinomem prsu bez symptomatického
viscerálního postižení s recidivou nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě nesteroidním
inhibitorem aromatáz.

Pankreatické neuroendokrinní tumory
Přípravek Verimmus je indikován k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících, dobře nebo středně
diferencovaných pankreatických neuroendokrinních tumorů u dospělých pacientů s progresí
onemocnění.

Gastrointestinální nebo plicní neuroendokrinní tumory
Verimmus je indikován k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících, dobře diferencovaných
Stránka 2 z
(stupeň 1 nebo stupeň 2) nefunkčních gastrointestinálních nebo plicních neuroendokrinních tumorů u
dospělých pacientů s progresí onemocnění (viz body 4.4 a 5.1).

Renální karcinom
Přípravek Verimmus je indikován k léčbě pacientů s pokročilým renálním karcinomem, u kterých
došlo k progresi onemocnění během VEGF-cílené terapie nebo po ní.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Verimmus má být zahájena a kontrolována lékařem, který má zkušenosti
s používáním protinádorové terapie.

Dávkování
Pro různé dávkovací režimy je Verimmus dostupný jako tablety o síle 5 mg a 10 mg.

Doporučená dávka je 10 mg everolimu jednou denně. Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud je
pozorován klinický přínos, nebo dokud se neobjeví nepřijatelná toxicita.

V případě vynechání dávky nemá pacient užít vynechanou dávku dodatečně, ale má užít příští
předepsanou dávku v obvyklou dobu.

Úprava dávkování z důvodu nežádoucích účinků
Zvládnutí závažných a/nebo netolerovatelných suspektních nežádoucích účinků může vyžadovat
snížení dávky a/nebo dočasné přerušení léčby přípravkem Verimmus. Při výskytu nežádoucích účinků
stupně 1 není úprava dávky obvykle vyžadována. Pokud je nutné dávku snížit, doporučená dávka je
mg denně a nesmí být nižší než 5 mg denně.

Tabulka 1 shrnuje doporučené úpravy dávkování pro specifické nežádoucí účinky (viz také bod 4.4).

Tabulka 1 Doporučené úpravy dávkování přípravku Verimmus
Nežádoucí účinek Závažnost1 Úprava dávky přípravku Verimmus
Neinfekční
pneumonitida
Stupeň 2 Zvažte přerušení léčby, dokud se příznaky nezlepší na stupeň ≤1.
Léčbu zahajte znovu dávkou 5 mg denně.
Pokud nedojde k zotavení během 4 týdnů, léčbu ukončete.
Stupeň 3 Přerušte léčbu, dokud se příznaky nezlepší na stupeň ≤1.
Zvažte znovuzahájení léčby dávkou 5 mg denně. Pokud se znovu
objeví toxicita na stupni 3, zvažte ukončení léčby.
Stupeň 4 Léčbu ukončete.
Stomatitida Stupeň 2 Dočasně přerušte podávání až do zotavení na stupeň ≤1.
Léčbu zahajte znovu stejnou dávkou.
Pokud se stomatitida objeví znovu na stupni 2, přerušte podávání do
zotavení na stupeň ≤1.
Léčbu zahajte znovu dávkou 5 mg denně.
Stupeň 3 Dočasně přerušte podávání do zotavení na stupeň ≤1.
Léčbu zahajte znovu dávkou 5 mg denně.
Stupeň 4 Léčbu ukončete.
Stránka 3 z

Zvláštní populace

Starší pacienti (≥65 let)
Úprava dávkování není nutná (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
Úprava dávkování není nutná (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater
- Lehká porucha funkce jater (Child-Pugh A) - doporučená dávka je 7,5 mg denně.
- Středně těžká porucha funkce jater (Child-Pugh B) - doporučená dávka je 5 mg denně.
- Těžká porucha funkce jater (Child-Pugh C) - Verimmus je doporučen pouze v případě, kdy
očekávaný prospěch z léčby převáží míru rizika. V tomto případě nesmí být překročena dávka
2,5 mg denně.
Jelikož pomocí přípravku Verimmus není možné podat dávku 2,5 mg nebo 7,5 mg, je nutno k tomuto
účelu použít jiný léčivý přípravek s obsahem everolimu.
Pokud se během léčby změní stav funkce jater pacienta (Child-Pugh), má dojít k úpravě dávky (viz
také body 4.4 a 5.2).

Jiné
nehematologické
toxicity (kromě
metabolických
příhod)
Stupeň 2 Pokud je toxicita tolerovatelná, není úprava dávky nutná.
Pokud je toxicita netolerovatelná, přerušte dočasně léčbu do
zlepšení na stupeň ≤1.
Léčbu zahajte znovu stejnou dávkou.
Pokud se toxicita znovu objeví na stupni 2, přerušte léčbu až do
zlepšení na stupeň ≤1.
Léčbu zahajte znovu dávkou 5 mg denně.
Stupeň 3 Dočasně přerušte léčbu až do zotavení na stupeň ≤1.
Zvažte znovuzahájení léčby dávkou 5 mg denně.
Pokud se toxicita znovu objeví na stupni 3, zvažte ukončení léčby.
Stupeň 4 Léčbu ukončete.
Metabolické příhody
(např.
hyperglykemie,
dyslipidemie)
Stupeň 2 Úprava dávkování není potřebná.
Stupeň 3 Dočasně přerušte podávání.
Léčbu zahajte znovu dávkou 5 mg denně.
Stupeň 4 Léčbu ukončete.
Trombocytopenie Stupeň (<75,
≥50 x 109/l)
Dočasně přerušte podávání do zotavení na stupeň ≤1 (≥75 x 109/l).
Léčbu zahajte znovu stejnou dávkou.
Stupeň 3 a (<50 x 109/l)
Dočasně přerušte podávání do zotavení na stupeň ≤1 (≥75 x 109/l).
Léčbu zahajte znovu dávkou 5 mg denně.
Neutropenie Stupeň (≥1 x 109/l) Úprava dávkování není potřebná.
Stupeň (<1,
≥0,5 x 109/l)
Dočasně přerušte podávání do zotavení na stupeň ≤2 (≥1 x 109/l).
Léčbu zahajte znovu stejnou dávkou.
Stupeň (<0,5 x 109/l)
Dočasně přerušte podávání do zotavení na stupeň ≤2 (≥1 x 109/l).
Léčbu zahajte znovu dávkou 5 mg denně.
Febrilní neutropenie Stupeň 3 Dočasně přerušte podávání do zotavení na stupeň ≤2 (≥1,25 x 109/l)
a bez horečky.
Léčbu zahajte znovu dávkou 5 mg denně.
Stupeň 4 Léčbu ukončete.
Stupnice založená na „National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse
Events (CTCAE) v 3.0”
Stránka 4 z
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Verimmus u dětí ve věku 0 až 18 let nebyla stanovena. Nejsou
dostupné žádné údaje.

Způsob podání
Přípravek Verimmus se podává perorálně jednou denně, vždy ve stejnou denní dobu, důsledně buď
vždy s jídlem, nebo bez jídla (viz bod 5.2). Tablety přípravku Verimmus se polykají celé a zapíjejí se
sklenicí vody. Tablety se nesmí kousat ani drtit.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné deriváty rapamycinu nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Neinfekční pneumonitida
Neinfekční pneumonitida je skupinový účinek derivátů rapamycinu, včetně everolimu. Neinfekční
pneumonitida (včetně intersticiálního plicního onemocnění) byla u pacientů užívajících přípravek
Verimmus hlášena často (viz bod 4.8). Některé případy byly závažné a ve vzácných případech fatální.
O diagnóze neinfekční pneumonitidy se má uvažovat u pacientů s přítomností nespecifických
respiračních známek a příznaků, jako jsou hypoxie, pleurální výpotek, kašel nebo dušnost, a u kterých
byly odpovídajícími vyšetřeními vyloučeny infekce, nádorová onemocnění a jiné nemedicínské
příčiny. Při diferenciální diagnóze neinfekční pneumonitidy (viz „Infekce“ níže) mají být vyloučeny
oportunní infekce, jako je pneumonie způsobená Pneumocystis jirovecii (carinii), (PJP/PCP). Pacienti
mají být poučeni, aby okamžitě hlásili výskyt jakýchkoli nových respiračních příznaků nebo jejich
zhoršení.

Pacienti, u kterých se rozvinou radiologické změny připomínající neinfekční pneumonitidu a mají
málo příznaků nebo nemají žádné příznaky, mohou pokračovat v léčbě přípravkem Verimmus bez
úpravy dávkování. Jestliže jsou příznaky středně těžké (stupeň 2) nebo těžké (stupeň 3), může být
indikováno použití kortikosteroidů až do ústupu klinických příznaků.

U pacientů, kteří užívají kortikosteroidy k léčbě neinfekční pneumonitidy, má být zvažována profylaxe
pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP/PCP).

Infekce
Everolimus má imunosupresivní vlastnosti a pacienti mohou být náchylnější k bakteriálním,
mykotickým, virovým nebo protozoárním infekcím, včetně infekcí oportunními patogeny (viz bod
4.8). U pacientů užívajících everolimus byly popsány lokalizované a systémové infekce zahrnující
pneumonie, jiné bakteriální infekce, invazivní mykotické infekce, např. aspergilózy, kandidózy nebo
pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP/PCP) a virové infekce včetně reaktivace
virové hepatitidy B. Některé z těchto infekcí byly závažné (např. vedly k sepsi, respiračnímu nebo
jaternímu selhání) a občas fatální.

Lékaři i pacienti si mají být vědomi zvýšeného rizika infekcí při léčbě přípravkem Verimmus.
Stávající infekce mají být před zahájením léčby přípravkem Verimmus přiměřeně léčeny a zcela
vyléčeny. Během léčby přípravkem Verimmus je nutná ostražitost k projevům a příznakům infekce, a
pokud byla diagnostikována infekce, musí se okamžitě zavést vhodná léčba a je třeba zvážit přerušení
nebo ukončení léčby přípravkem Verimmus.

Jestliže je diagnostikována systémová invazivní mykotická infekce, musí být léčba přípravkem
Verimmus okamžitě a trvale zastavena a musí být zahájena vhodná antimykotická terapie.

U pacientů, kteří užívali everolimus, byly hlášeny případy pneumonie vyvolané Pneumocystis jirovecii
Stránka 5 z
(carinii), (PJP/PCP), některé s fatálními následky. PJP/PCP mohou být spojeny se současným
podáváním kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních přípravků. Při současném podávání
kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních přípravků má být zvážena profylaxe PJP/PCP.

Hypersenzitivní reakce
V souvislosti s everolimem byly pozorovány hypersenzitivní reakce, které se projevují příznaky, jako
je mimo jiné anafylaxe, dušnost, zrudnutí, bolest na hrudi nebo angioedém (například otok dýchacích
cest nebo jazyka s respiračními poruchami nebo bez nich), (viz bod 4.3).

Současné užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE)
Pacienti současně užívající inhibitory ACE (např. ramipril) mají zvýšené riziko angioedému (například
otok dýchacích cest nebo jazyka s respiračními poruchami nebo bez nich), (viz bod 4.5).

Stomatitida
Stomatitida, včetně ulcerací a mukozitidy v dutině ústní, je nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem u
pacientů léčených everolimem (viz bod 4.8). Stomatitida se většinou vyskytuje v prvních 8 týdnech
léčby. Jednoramenná studie u postmenopauzálních pacientek s nádorem prsu léčených everolimem a
exemestanem ukázala, že orální roztok kortikosteroidu bez alkoholu, podávaný jako ústní voda během
prvních 8 týdnů léčby, může snižovat výskyt a závažnost stomatitidy (viz bod 5.1). Léčba stomatitidy
může proto zahrnovat profylaktické a/nebo terapeutické použití topické léčby v podobě orálního
roztoku kortikosteroidu bez alkoholu k výplachu úst. Nemají se však používat přípravky obsahující
alkohol, peroxid vodíku, deriváty jódu a mateřídoušky, protože by mohlo dojít k exacerbaci stavu.
Doporučuje se sledování a léčba mykotických infekcí, zvláště u pacientů léčených přípravky na bázi
steroidů. Antimykotika se používat nemají, pokud není diagnostikována mykotická infekce (viz bod
4.5).

Případy selhání ledvin
U pacientů léčených everolimem byly pozorovány případy selhání ledvin (včetně akutního selhání
ledvin), některé s fatálními následky (viz bod 4.8). Doporučuje se monitorovat funkci ledvin, a to
zejména u pacientů s dalšími rizikovými faktory, které by mohly také poškodit funkci ledvin.

Laboratorní vyšetření a monitorování

Funkce ledvin
Bylo hlášeno zvýšení sérového kreatininu, které bylo obvykle lehké a proteinurie (viz bod 4.8). Před
zahájením léčby přípravkem Verimmus a pak pravidelně v jejím průběhu se doporučuje sledovat
funkce ledvin, včetně stanovení hladiny močovinového dusíku v krvi (BUN - blood urea nitrogen),
proteinů v moči a sérového kreatininu.

Glukosa v krvi
Byla hlášena hyperglykemie (viz bod 4.8). Před zahájením léčby přípravkem Verimmus a pak
pravidelně v jejím průběhu se doporučuje se monitorovat sérové hladiny glukosy nalačno. Častější
sledování se doporučuje při souběžném podávání přípravku Verimmus s jinými léčivými přípravky,
které mohou indukovat hyperglykemii. Pokud je to možné, má být před zahájením léčby přípravkem
Verimmus u pacienta dosaženo optimální kompenzace glykemie.

Lipidy v krvi
Byla hlášená dyslipidemie (zahrnující hypercholesterolemii a hypertriglyceridemii). Před zahájením
léčby přípravkem Verimmus a pak pravidelně v jejím průběhu se doporučuje sledování hladin
cholesterolu a triglyceridů v krvi, spolu se zavedením příslušné farmakologické terapie.

Hematologické parametry
Bylo hlášeno snížení hladiny hemoglobinu, počtu lymfocytů, neutrofilů a trombocytů (viz bod 4.8).
Před zahájením léčby přípravkem Verimmus a pak pravidelně v jejím průběhu se doporučuje
monitorovat kompletní krevní obraz.
Stránka 6 z

Funkční karcinoidní tumory
V randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické studii u pacientů s funkčními karcinoidními
tumory byla léčba everolimem a depotním oktreotidem porovnávána s placebem a depotním
oktreotidem. Ve studii nebylo dosaženo primárního cílového parametru účinnosti (přežití bez progrese
[PFS]), přičemž celkové přežití (OS) hodnocené v předběžné analýze bylo numericky příznivější ve
větvi s placebem a oktreotidem. U pacientů s funkčními karcinoidními tumory tedy nebyla bezpečnost
a účinnost stanovena.

Prognostické faktory u gastrointestinálních nebo plicních neuroendokrinních tumorů
U pacientů s nefunkčním gastrointestinálním nebo plicním neuroendokrinním tumorem a s dobrými
prognostickými vstupními faktory (např. primární nádor v ileu a normální hodnota chromograninu A
či bez kostního postižení) je třeba před zahájením léčby přípravkem Verimmus individuálně posoudit
přínosy a rizika léčby. Existují omezené důkazy o přínosech ohledně přežití bez progrese u
podskupiny pacientů s primárním původem nádoru v ileu (viz bod 5.1).

Interakce
Současnému podávání s inhibitory a induktory CYP3A4 a/nebo nespecifických P-glykoproteinových
(PgP) efluxních pump je nutno se vyhnout. Pokud se současnému podání středně silných inhibitorů
nebo induktorů CYP3A4 a/nebo PgP vyhnout nelze, je třeba pečlivě sledovat klinický stav pacienta.
Úprava dávky přípravku Verimmus má být zvážena podle predikované AUC (viz bod 4.5).

Souběžná léčba silnými inhibitory CYP3A4/PgP vede k výrazně zvýšeným koncentracím everolimu
v plazmě (viz bod 4.5). V současné době nejsou k dispozici údaje, které by doporučily dávkování
v tomto případě. Z tohoto důvodu se souběžná léčba přípravkem Verimmus a silnými inhibitory
nedoporučuje.

Při užívání přípravku Verimmus v kombinaci s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s úzkým
terapeutickým indexem je zapotřebí opatrnosti z důvodu potenciálních lékových interakcí. Pokud je
přípravek Verimmus užíván s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým
indexem (např. pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, chinidin nebo deriváty námelových
alkaloidů), má být pacient sledován s ohledem na možný výskyt nežádoucích účinků popsaných
v informacích o přípravku u perorálně podávaných substrátů CYP3A4 (viz bod 4.5).

Porucha funkce jater
Expozice everolimu byla u pacientů s lehkou (Child-Pugh A), středně těžkou (Child-Pugh B) a těžkou
(Child-Pugh C) poruchou funkce jater zvýšená (viz bod 5.2).

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) se doporučuje užívat přípravek Verimmus
pouze pokud potenciální prospěch z léčby převáží možná rizika (viz body 4.2 a 5.2).

V současné době nejsou dostupné žádné klinické údaje o bezpečnosti a účinnosti, které by podpořily
doporučení úpravy dávkování pro zvládání nežádoucích účinků u pacientů s poruchou funkce jater.

Očkování
Během léčby přípravkem Verimmus je nutno se vyhnout použití živých vakcín (viz bod 4.5).

Komplikace při hojení ran
Porucha hojení ran je skupinovým účinkem derivátů rapamycinu, včetně everolimu. Proto je třeba dbát
opatrnosti, pokud je přípravek Verimmus užíván v období okolo operace.

Komplikace při radiační terapii
V případech, kdy byl everolimus užíván během radiační terapie nebo krátce po ní, byly hlášeny
závažné a těžké radiační reakce (jako je radiační ezofagitida, radiační pneumonitida a radiační
poškození kůže), včetně fatálních případů. U pacientů užívajících everolimus v blízkém časovém sledu
Stránka 7 z
s radiační terapií je kvůli zesílení radiační toxicity nutná opatrnost.

Navíc byl u pacientů léčených everolimem, kteří dříve prošli radiační terapií, hlášený radiační recall
syndrom (RRS). V případě výskytu RRS má být zváženo přerušení nebo ukončení léčby everolimem.

Upozornění související s pomocnými látkami
Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek
užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Everolimus je substrátem CYP3A4 a také substrátem a středně silným inhibitorem PgP. Proto mohou
být absorpce a následné vylučování everolimu ovlivněny látkami působícími na CYP3A4 a/nebo PgP.
In vitro je everolimus kompetitivním inhibitorem CYP3A4 a smíšeným inhibitorem CYP2D6.

Známé a teoretické interakce s vybranými inhibitory a induktory CYP3A4 a PgP jsou uvedené níže
v tabulce 2.

Inhibitory CYP3A4 a PgP zvyšující koncentrace everolimu
Látky, které jsou inhibitory CYP3A4 nebo PgP, mohou zvyšovat koncentrace everolimu v krvi
snížením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.

Induktory CYP3A4 a PgP snižující koncentrace everolimu
Látky, které jsou induktory CYP3A4 nebo PgP, mohou snižovat koncentrace everolimu v krvi
zvýšením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.

Tabulka 2 Účinky jiných léčivých látek na everolimus

Léčivá látka podle
interakce
Interakce – změna AUC/Cmax
everolimu
Poměr geometrických středních
hodnot (pozorované rozmezí)
Doporučení týkající se současného
podávání
Silné inhibitory CYP3A4/PgP
Ketokonazol 15,3násobné ↑ AUC
(rozmezí 11,2-22,5)
4,1násobné ↑ Cmax
(rozmezí 2,6-7,0)
Souběžná léčba přípravkem
Verimmus a silnými inhibitory se
nedoporučuje.
Itrakonazol,
posakonazol,
voriconazole
Nebylo studováno. Předpokládá se
velké zvýšení koncentrací
everolimu.
Telithromycin,
klarithromycin
Nefazodon
Ritonavir, atazanavir,
sachinavir, darunavir,
indinavir, nelfinavir
Středně silné inhibitory CYP3A4/PgP
Stránka 8 z
Erythromycin 4,4násobné ↑ AUC
(rozmezí 2,0-12,6)
2,0násobné ↑ Cmax
(rozmezí 0,9-3,5)
Pokud se současnému podávání
středně silných inhibitorů CYP3Anebo PgP vyhnout nelze, je třeba dbát
opatrnosti. Pokud je u pacientů
potřebné současné podávání středně
silných inhibitorů CYP3A4 nebo PgP,
má se zvážit snížení dávky na 5 mg
denně nebo 2,5 mg denně. Klinické
údaje spojené s touto úpravou dávky
však nejsou k dispozici. Doporučené
úpravy dávky nemusí být optimální
pro všechny jedince z důvodu
variability pacientů, a proto se
doporučuje bedlivé sledování
nežádoucích účinků (viz body 4.2 a
4.4). Při ukončení podávání středně
silného inhibitoru zvažte před
návratem dávky přípravku Verimmus
na dávku používanou před zahájením
souběžné léčby vymývací periodu po
dobu nejméně 2 až 3 dnů (průměrná
doba eliminace pro většinu běžně
užívaných středně silných inhibitorů).
Imatinib 3,7násobné ↑ AUC
2,2násobné ↑ Cmax
Verapamil 3,5násobné ↑ AUC
(rozmezí 2,2-6,3)
2,3násobné ↑ Cmax
(rozmezí 1,3-3,8)
Cyklosporin perorální 2,7násobné ↑ AUC
(rozmezí 1,5-4,7)
1,8násobné ↑ Cmax
(rozmezí 1,3-2,6)
Kanabidiol (inhibitor PgP) 2,5násobné ↑ AUC
2,5násobné ↑ Cmax
Flukonazol Nebylo studováno. Předpokládá se
zvýšená expozice. Diltiazem
Dronedaron Nebylo studováno. Předpokládá se
zvýšená expozice.
Amprenavir,
fosamprenavir
Nebylo studováno. Předpokládá se
zvýšená expozice.
Grapefruitová šťáva nebo
jiné potraviny ovlivňující
CYP3A4/PgP
Nebylo studováno. Předpokládá se
zvýšená expozice (účinek je
výrazně proměnný).
Kombinaci je nutno se vyhnout.
Silné a středně silné induktory CYP3ARifampicin 63% ↓AUC
(rozmezí 0-80 %)
58% ↓Cmax
(rozmezí 10-70 %)
Vyhněte se souběžné léčbě silnými
induktory CYP3A4. Pokud je u
pacientů souběžné podávání silných
induktorů CYP3A4 potřebné, má se
zvážit zvýšení dávky přípravku
Verimmus z 10 mg denně až na 20 mg
denně postupným zvyšováním dávky
po 5 mg nebo méně čtvrtý a osmý den
od počátku podávání induktoru. Tato
dávka přípravku Verimmus je
predikována k vyrovnání AUC na
rozmezí pozorované bez induktorů.
Klinické údaje spojené s touto
úpravou dávkování však nejsou
k dispozici. Pokud je léčba
induktorem přerušena, zvažte před
návratem dávky přípravku Verimmus
na dávku používanou před zahájením
souběžné léčby vymývací periodu po
dobu nejméně 3 až 5 dnů (dostatečná
doba pro výraznou enzymovou
deindukci).
Dexamethason Nebylo studováno. Předpokládá se
snížená expozice.
Karbamazepin,
fenobarbital, fenytoin
Nebylo studováno. Předpokládá se
snížená expozice.
Efavirenz, nevirapin Nebylo studováno. Předpokládá se
snížená expozice.
Stránka 9 z
Třezalka tečkovaná
(Hypericum perforatum)
Nebylo studováno. Předpokládá se
velké snížení expozice.
Během léčby everolimem se nemají
používat přípravky obsahující třezalku
tečkovanou.

Látky, jejichž koncentrace v plazmě může být everolimem pozměněna

Na základě in vitro výsledků je nepravděpodobné, že systémové koncentrace dosažené po perorálním
podání denní dávky 10 mg způsobují inhibici PgP, CYP3A4 a CYP2D6. Nelze však vyloučit inhibici
CYP3A4 a PgP ve střevě. Studie interakcí u zdravých dobrovolníků prokázala, že při souběžném
podávání perorální dávky midazolamu, citlivého modelového substrátu CYP3A, s everolimem došlo
ke 25% zvýšení Cmax midazolamu a 30% zvýšení AUC(0-inf) midazolamu. Tento účinek je
pravděpodobně způsoben inhibicí intestinálního CYP3A4 everolimem. Everolimus může ovlivnit
biologickou dostupnost souběžně perorálně podávaných substrátů CYP3A4. Klinicky významný vliv
na expozici systémově podávaných substrátů CYP3A4 nicméně nelze očekávat (viz bod 4.4).

Souběžné podávání everolimu a depotního oktreotidu zvýšilo Cmin oktreotidu s geometrickou střední
hodnotou poměru (everolimus/placebo) 1,47. Klinicky významné ovlivnění účinku everolimu u
pacientů s pokročilými neuroendokrinními tumory nemohlo být stanoveno.

Souběžné podávání everolimu a exemestanu zvýšilo Cmin exemestanu o 45 % a C2h exemestanu o
64 %. Nicméně korespondující hladiny estradiolu v ustáleném stavu (4 týdny) se v obou ramenech
léčby vzájemně neodlišovaly. U pacientek s hormonálně pozitivním pokročilým karcinomem prsu
užívajících kombinovanou léčbu nebylo zjištěno zvýšení výskytu nežádoucích účinků spojených
s exemestanem. Zvýšení hladin exemestanu nemá pravděpodobně vliv na účinnost nebo bezpečnost
léčby.

Současné užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE)
Pacienti současně užívající inhibitory ACE (např. ramipril) mohou mít zvýšené riziko angioedému
(viz bod 4.4).

Očkování
Může být ovlivněna imunitní odpověď na očkování, a proto může být očkování během léčby
přípravkem Verimmus méně účinné. V průběhu léčby přípravkem Verimmus se nemají k očkování
používat živé vakcíny (viz bod 4.4). Příklady živých vakcín jsou: intranazální vakcína proti chřipce,
vakcíny proti spalničkám, příušnicím, zarděnkám, perorální vakcína proti dětské obrně, vakcína BCG
(Bacil Calmette-Guérin), vakcína proti žluté zimnici, neštovicím a vakcíny proti tyfu TY21a.

Radioterapie
U pacientů, kteří užívali everolimus, bylo hlášeno zesílení toxicity při radiační léčbě (viz body 4.4 a
4.8).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen
Ženy ve fertilním věku musí během léčby everolimem a ještě 8 týdnů po jejím ukončení používat
vysoce účinnou antikoncepci (např. perorální, injekční nebo hormonální implantační metodu kontroly
početí bez estrogenu, progesteronovou antikoncepci, hysterektomii, podvaz vejcovodů, úplnou
sexuální abstinenci, bariérové metody, nitroděložní tělísko [IUD – intrauterine device] a/nebo
ženskou/mužskou sterilizaci). Pacientům mužského pohlaví není nutné snahy o zplození dítěte
zakazovat.

Těhotenství
Příslušné údaje o použití everolimu u těhotných žen nejsou dostupné. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu včetně embryotoxicity a fetotoxicity (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka
Stránka 10 z
není známé.

Everolimus se nedoporučuje podávat těhotným ženám ani ženám ve fertilním věku, které nepoužívají
účinnou antikoncepci.

Kojení
Není známo, zda se everolimus vylučuje do lidského mateřského mléka. Bylo však zjištěno, že
everolimus a/nebo jeho metabolity snadno přestupují do mléka potkaních samic (viz bod 5.3). Proto
ženy, které užívají everolimus, nemají během léčby a 2 týdny po poslední dávce kojit.

Fertilita
Potenciál everolimu způsobit neplodnost u mužů a žen není znám, nicméně u pacientek byla
pozorována amenorea (sekundární amenorea a jiné nepravidelnosti menstruačního cyklu) a přidružená
nerovnováha luteinizačního hormonu (LH) a folikulostimulačního hormonu (FSH). Z neklinických
studií vyplývá, že fertilita mužů a žen může být léčbou everolimem ohrožena (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Everolimus má malý nebo střední vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti mají být
informováni, aby při řízení a obsluze strojů dbali zvýšené opatrnosti, pokud se u nich během léčby
přípravkem Verimmus objeví únava.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnostní profil je založen na souhrnných datech od 2879 pacientů léčených everolimem
v jedenácti klinických studiích: pěti randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných
studiích fáze III a šesti otevřených studiích fáze I a fáze II spojených se schválenými indikacemi.

Nejčastějšími nežádoucími účinky (incidence ≥1/10) ze souhrnných bezpečnostních dat byly
(v sestupném pořadí): stomatitida, vyrážka, únava, průjem, infekce, nauzea, snížená chuť k jídlu,
anemie, dysgeuzie, pneumonitida, periferní edém, hyperglykemie, astenie, svědění, snížená tělesná
hmotnost, hypercholesterolemie, epistaxe, kašel a bolesti hlavy.

Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3-4 (incidence ≥1/100 až <1/10) byly stomatitida, anemie,
hyperglykemie, infekce, únava, průjem, pneumonitida, astenie, trombocytopenie, neutropenie,
dušnost, proteinurie, lymfopenie, hemoragie, hypofosfatemie, vyrážka, hypertenze, pneumonie,
zvýšená hladina alaninaminotransferázy (ALT), zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (AST) a
diabetes mellitus. Stupně odpovídají stupnici CTCAE verze 3.0 a 4.03.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Tabulka 3 uvádí kategorie četností nežádoucích účinků hlášených v souhrnné analýze s ohledem na
hodnocení bezpečnosti. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů databáze
MedDRA a četnosti výskytu. Kategorie četnosti výskytu jsou definovány následovně: velmi časté
(≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000);
velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou
nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 3 Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích

Infekce a infestace
Velmi časté Infekcea, *
Poruchy krve a lymfatického systému
Stránka 11 z
Velmi časté Anémie
Časté Trombocytopenie, neutropenie, leukopenie, lymfopenie
Méně časté Pancytopenie
Vzácné Aplazie erytrocytů
Poruchy imunitního systému
Méně časté Hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté Snížení chuti k jídlu, hyperglykémie, hypercholesterolemie
Časté Hypertriglyceridemie, hypofosfatemie, diabetes mellitus, hyperlipidemie, hypokalemie,
dehydratace, hypokalcemie
Psychiatrické poruchy
Časté Insomnie
Poruchy nervového systému
Velmi časté Dysgeuzie, bolest hlavy
Méně časté Ageuzie
Poruchy oka
Časté Otok víček
Méně časté Konjunktivitida
Srdeční poruchy
Méně časté Městnavé srdeční selhání
Cévní poruchy
Časté Krváceníb, hypertenze, lymfedémg
Méně časté Zrudnutí, hluboká žilní trombóza
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté Pneumonitidac, epistaxe, kašel
Časté Dušnost
Méně časté Hemoptýza, plicní embolie
Vzácné Syndrom akutní respirační tísně
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté Stomatitidad, průjem, nauzea
Časté Zvracení, sucho v ústech, bolest břicha, zánět sliznic, bolest úst, dyspepsie, dysfagie
Poruchy jater a žlučových cest
Časté Zvýšení aspartátaminotransferázy, zvýšení alaninaminotransferázy
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté Vyrážka, svědění
Časté Suchá kůže, onemocnění nehtů, mírná alopecie, akné, erytém, onychoklaze,
palmoplantární erytrodysestézie (syndrom ruka-noha), kožní exfoliace, kožní léze
Vzácné Angioedém*
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté Artralgie
Stránka 12 z
Poruchy ledvin a močových cest
Časté Proteinurie*, zvýšení kreatininu v krvi, selhání ledvin*
Méně časté Zvýšené močení přes den, akutní selhání ledvin*
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Časté Nepravidelná menstruacee
Méně časté Amenoreae*
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté Únava, astenie, periferní edém
Časté Pyrexie
Méně časté Nekardiální bolest na hrudi, zhoršené hojení ran
Vyšetření
Velmi časté Pokles tělesné hmotnosti
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Není známof Radiační recall syndrom, zesílení radiační reakce
* Viz také bod „Popis vybraných nežádoucích účinků”
a Zahrnuje všechny reakce třídy orgánových systémů „infekce a infestace” včetně (častých) pneumonie,
infekce močových cest; (méně častých) bronchitida, herpes zoster, sepse, absces a ojedinělé případy
oportunních infekcí [například aspergilóza, kandidóza, pneumonie vyvolaná Pneumocystis jiroveci
(carinii) a hepatitida B (viz také bod 4.4)] a (vzácně) virová myokarditida
b Zahrnuje odlišné typy krvácení z různých míst, které nejsou uvedené individuálně
c Včetně (velmi častých) pneumonitidy, (častých) intersticiálního plicního onemocnění, infiltrace plic a
(vzácných) plicní alveolární hemoragie, plicní toxicity a alveolitidy
d Včetně (velmi častých) stomatitidy, (častých) aftózní stomatitidy, ulcerací úst a jazyka a (méně častých)
glosodynie, glositidy
e Četnost založená v souhrnných datech na skupině žen ve věku od 10 do 55 let
f Nežádoucí účinek zjištěný po uvedení přípravku na trh
g Nežádoucí účinek byl stanoven na základě postmarketingových hlášení. Četnost byla stanovena na
základě souhrnného hodnocení bezpečnosti v onkologických studiích.

Popis vybraných nežádoucích účinků
V klinických studiích a v poregistračních spontánních hlášeních bylo použití everolimu spojeno
s vážnými případy reaktivace hepatitidy B, včetně fatálních následků. Reaktivace infekce během
období imunosuprese je očekávaný účinek.

V klinických studiích a ve spontánních poregistračních hlášeních byl everolimus spojován s případy
selhání ledvin (včetně případů s fatálními následky) a proteinurie. Doporučuje se sledovat funkce
ledvin (viz bod 4.4).

V klinických studiích a ve spontánních poregistračních hlášeních byl everolimus spojován s případy
amenorey (sekundární amenorea a jiné nepravidelnosti menstruačního cyklu).

V klinických studiích a ve spontánních poregistračních hlášeních byl everolimus spojován s případy
pneumonie vyvolané Pneumocystis jirovecii (carinii), některé měly fatální následky (viz bod 4.4).

V klinických studiích a ve spontánních poregistračních hlášeních byl hlášen angioedém při současném
podávání inhibitorů ACE i při léčbě bez současného podávání inhibitorů ACE (viz bod 4.4).

Starší pacienti
V souhrnné analýze s ohledem na hodnocení bezpečnosti bylo 37 % pacientů léčených everolimem ve
Stránka 13 z
věku ≥65 let. Počet pacientů s nežádoucím účinkem vedoucím k ukončení léčby přípravkem byl u
pacientů ve věku ≥65 let vyšší (20 % oproti 13 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky, které vedly
k ukončení léčby, byly pneumonitida (zahrnující intersticiální plicní onemocnění), stomatitida, slabost
a dušnost.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Hlášené zkušenosti s předávkováním u lidí jsou velmi omezené. Jednotlivé dávky až do 70 mg byly
podávány s přijatelnou akutní snášenlivostí. U všech případů předávkování musí být zahájena
všeobecná podpůrná opatření.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory mTOR (Mammalian target of rapamycin) kinázy
ATC kód: L01EG02

Mechanismus účinku
Everolimus je selektivním inhibitorem mTOR (cílové místo rapamycinu u savců). mTOR je klíčová
serin/threonin kináza, jejíž aktivita je u mnoha lidských nádorů zvýšená. Everolimus se váže na
intracelulární protein FKBP-12 a tvoří komplex, který inhibuje aktivitu mTOR komplexu-(mTORC1). Inhibice signální kaskády mTORC1 interferuje s translací a syntézou proteinů redukcí
aktivity ribozomální protein-S6-kinázy (S6K1) a vazebného proteinu 4E (4EBP-1) eukaryotického
elongačního faktoru, které regulují proteiny zapojené do buněčného cyklu, angiogeneze a glykolýzy.
S6K1 se považuje za aktivační funkční doménu 1 estrogenového receptoru zodpovědnou za aktivaci
receptoru, která je nezávislá na ligandu. Everolimus redukuje hladinu vaskulárního endoteliálního
růstového faktoru (VEGF), který potencuje nádorové angiogenní procesy. Everolimus je účinný
inhibitor růstu a proliferace nádorových buněk, endoteliálních buněk, fibroblastů a buněk cévního
hladkého svalstva. Bylo prokázáno, že everolimus snižuje glykolýzu v solidních nádorech in vitro a
in vivo.

Klinická účinnost a bezpečnost
Hormonálně pozitivní pokročilý karcinom prsu
Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze III BOLERO-2 (studie
CRAD001Y2301) porovnávající everolimus a exemestan oproti placebu a exemestanu u
postmenopauzálních žen s HER2/neu negativním pokročilým karcinomem prsu s pozitivitou
estrogenových receptorů s recidivou nebo progresí po předchozí léčbě letrozolem nebo anastrozolem.
Randomizace byla stratifikována podle dokumentované senzitivity k předchozí hormonální léčbě a
podle výskytu viscerálních metastáz. Senzitivita k předchozí hormonální léčbě byla definována (1)
dokumentovaným klinickým prospěchem (úplná odpověď [CR], částečná odpověď [PR], stabilizace
onemocnění ≥24 týdnů) po podání nejméně jedné předchozí hormonální léčby pokročilého
onemocnění nebo (2) minimálně 24 měsíců adjuvantní hormonální terapie před recidivou onemocnění.

Stránka 14 z
Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese onemocnění (PFS) dokumentované
pomocí RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) na základě vyhodnocení
zkoušejícím (lokální radiologické hodnocení). Podpůrné analýzy přežití bez progrese byly založené na
nezávislém centrálním radiologickém hodnocení.

Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití (OS), míru objektivní odpovědi, míru
klinického prospěchu, bezpečnost, změnu v kvalitě života (QoL) a dobu do zhoršení ECOG PS
(Eastern Cooperative Oncology Group performance status).

Celkem bylo randomizováno 724 pacientek v poměru 2:1 k užívání kombinace everolimu (10 mg
denně) s exemestanem (25 mg denně), (n=485) nebo placeba s exemestanem (25 mg denně), (n=239).
V době finální analýzy celkového přežití (OS) byl medián trvání léčby everolimem 24,0 týdne
(rozmezí 1,0-199,1 týdne). Medián trvání léčby exemestanem byl delší ve skupině užívající
everolimus s exemestanem - 29,5 týdne (1,0-199,1) v porovnání s 14,1 týdne (1,0-156,0) ve skupině
užívající placebo + exemestan.

Výsledky účinnosti pro primární cílový parametr byly získány na základě finální analýzy PFS (viz
tabulka 4 a obrázek 1). V době progrese onemocnění pacientky v rameni s placebem a exemestanem
nemohly přecházet do ramene s everolimem.

Tabulka 4 BOLERO-2 výsledky účinnosti

Hodnocené parametry Everolimusa n=485 Placeboa n=239 Poměr rizik Hodnota p
Medián přežití bez progrese onemocnění (měsíce) (95% CI)
Radiologické hodnocení
vyšetřujícím
7,(6,9 až 8,5)
3,(2,8 až 4,1)
0,(0,38 až 0,54) < 0,Nezávislé radiologické
hodnocení
11.(9,7 až 15,0)
4.(2,9 až 5,6)
0.(0,31 až 0,48) < 0,Medián celkového přežití (měsíce) (95% CI)
Medián celkového přežití 31,0 (28,0 až 34,6) 26,6 (22,6 až 33,1) 0,89 (0,73 až 1,10) 0,Nejlepší celková odpověď (%) (95% CI)
Výskyt objektivní odpovědib 12,6% (9,8 až 15,9) 1,7% (0,5 až 4,2) n/ad < 0,0001e

Výskyt klinického prospěchuc 51,3 % (46.8 až 55.9) 26,4 % (20.9 až 32.4) n/ad < 0,0001e
a Plus exemestan
b Výskyt objektivní odpovědi = podíl pacientů s úplnou nebo částečnou dopovědí
c Výskyt klinického prospěchu = podíl pacientů s úplnou nebo částečnou odpovědí nebo stabilizací
onemocnění ≥24 týdny
d Není relevantní
e Hodnota p je získána exaktním Cochran-Mantel-Haenszelovým testem za použití stratifikované verze
permutačního testu dle Cochran-Armitage.


Stránka 15 z

Obrázek 1 BOLERO-2 Křivky přežití bez progrese dle Kaplan-Meiera (radiologické hodnocení
zkoušejícím)

Vliv léčby na odhadované přežití bez progrese onemocnění byl též podpořen výsledky plánované
analýzy podskupin při hodnocení zkoušejícím. Pozitivní účinky léčby everolimem a exemestanem
byly pozorovány u všech hodnocených podskupin (věk, senzitivita k předchozí hormonální léčbě,
počet postižených orgánů, stav pouze kostních metastáz při zahájení léčby a výskyt viscerálních
metastáz a napříč hlavními demografickými a prognostickými skupinami) a s odhadovaným poměrem
rizik (HR, hazard ratio) oproti placebu a exemestanu v rozmezí 0,25 až 0,60.

Při porovnání obou léčebných ramen nebyly mezi dobami do zhoršení (≥5 %) v globálních a
funkčních doménách při hodnocení dotazníkem QLQ-C30 zjištěny žádné rozdíly.

BOLERO-6 (Studie CRAD001Y2201), tříramenná, randomizovaná, otevřená studie fáze II,
porovnávající everolimus v kombinaci s exemestanem oproti everolimu v monoterapii a oproti
kapecitabinu v léčbě postmenopauzálních žen s HER2/neu negativním lokálně pokročilým,
rekurentním nebo metastazujícím karcinomem prsu s pozitivitou estrogenových receptorů s recidivou
nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě letrozolem nebo anastrozolem.

Primárním cílem studie bylo odhadnout HR pro přežití bez progrese pro everolimus + exemestan
oproti everolimu v monoterapii. Klíčovým sekundárním cílem bylo odhadnout HR pro přežití bez
progrese pro everolimus + exemestan oproti kapecitabinu.

Další sekundární cíle zahrnovaly vyhodnocení celkového přežití, výskyt objektivní odpovědi, výskyt
klinické odpovědi, bezpečnost, dobu do zhoršení ECOG, dobu do zhoršení kvality života a
spokojenost s léčbou (dle dotazníku TSQM). Nebylo plánováno žádné formální statistické porovnání.
Stránka 16 z

Celkem 309 pacientek bylo randomizováno v poměru 1:1:1 do tří ramen: kombinace everolimus
(10 mg denně) + exemestan (25 mg denně), (n=104), everolimus v monoterapii (10 mg denně),
(n=103) nebo kapecitabin (dávka 1250 mg/m2 dvakrát denně po dobu 2 týdnů následovaná týdnem bez
léčby, třítýdenní cyklus) (n=102). V době ukončení sběru dat byl medián trvání léčby 27,5 týdne
(rozsah 2,0-165,7) v rameni everolimus + exemestan, 20 týdnů (1,3-145,0) v rameni s everolimem a
26,7 týdne (1,4-177,1) v rameni s kapecitabinem.

Výsledek finální analýzy doby přežití bez progrese se 154 PFS událostmi, stanovenými na základě
vyhodnocení zkoušejícího, ukázal odhadovaný HR 0,74 (90% CI: 0,57; 0,97) ve prospěch ramene
obsahujícího everolimus + exemestan v porovnání s ramenem obsahujícím samotný everolimus.
Medián PFS byl 8,4 měsíce (90% CI: 6,6; 9,7) v rameni everolimus + exemestan a 6,8 měsíce (90%
CI: 5,5; 7,2) v rameni s everolimem v monoterapii.

Obrázek 2 BOLERO-6 Křivky přežití bez progrese dle Kaplan-Meiera (radiologické hodnocení
zkoušejícím)


U sekundárního klíčového cílového parametru PFS byl odhadovaný HR 1,26 (90% CI: 0,96; 1,66) ve
prospěch ramene s kapecitabinem oproti rameni s kombinací everolimus + exemestan, stanovený na
základě celkového množství 148 PFS událostí.

Výsledky sekundárního cílového parametru celkového přežití nebyly v souladu s výsledky primárního
cílového parametru PFS, kde byl pozorován trend, který upřednostňoval rameno se samotným
everolimem. Odhadovaný HR pro porovnání celkového přežití v rameni s everolimem oproti rameni
s kombinací everolimus + exemestan byl 1,27 (90% CI: 0,95; 1,70). Odhadovaný HR pro porovnání
celkového přežití v rameni s kombinací everolimus + exemestan oproti rameni s kapecitabinem byl
1,33 (90% CI: 0,99; 1,79).

Pokročilé pankreatické neuroendokrinní tumory (pNET)
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RADIANT-3 (studie
CRAD001C2324) porovnávající everolimus s nejlepší podpůrnou léčbou (BSC) oproti placebu
s nejlepší podpůrnou léčbou u pacientů s pokročilým pankreatickým neuroendokrinním tumorem
prokázala statisticky významný klinický prospěch everolimu oproti placebu 2,4násobným
Stránka 17 z
prodloužením mediánu přežití bez progrese (PFS) (11,04 měsíce oproti 4,6 měsíce), (HR 0,35; 95%
CI: 0,27, 0,45; p<0,0001), (viz tabulka 5 a obrázek 3).

Studie RADIANT-3 zahrnovala pacienty s dobře a středně diferencovanými pankreatickými
neuroendokrinními tumory, jejichž onemocnění progredovalo během předchozích 12 měsíců. Léčba
somatostatinovými analogy byla povolená jako součást nejlepší podpůrné léčby.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese dokumentované pomocí RECIST
kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Po radiologicky prokázané progresi nádoru
mohli být pacienti odslepeni zkoušejícím lékařem. Ti, kteří byli randomizováni do skupiny
s placebem, mohli potom užívat everolimus v otevřené fázi studie.

Sekundární cílové parametry zahrnovaly bezpečnost, výskyt objektivní odpovědi, trvání odpovědi a
celkové přežití.

Celkem bylo randomizováno 410 pacientů v poměru 1:1 k užívání everolimu v dávce 10 mg/den
(n=207) nebo placeba (n=203). Demograficky bylo rozdělení dobře vyvážené (medián věku 58 let,
55 % mužů, 78,5 % bílé rasy). Padesát osm procent pacientů v obou ramenech užívalo před vstupem
do studie systémovou terapii. Medián trvání léčby v zaslepené studii byl 37,8 týdne (rozmezí 1,129,9 týdne) pro pacienty užívající everolimus a 16,1 týdne (rozmezí 0,4-147,0 týdne) pro pacienty
užívající placebo.

Po progresi onemocnění nebo po odslepení studie bylo 172 z 203 pacientů (84,7 %) původně
randomizovaných do placebové větve převedeno na otevřené užívání everolimu. Medián trvání léčby
po odslepení byl 47,7 týdne u všech pacientů; 67,1 týdne u 53 pacientů randomizovaných k everolimu,
kteří byli převedeni na otevřené užívání everolimu a 44,1 týdne u 172 pacientů randomizovaných
k placebu, kteří byli převedeni na otevřené užívání everolimu.

Tabulka 5 RADIANT-3 – výsledky účinnosti
Populace Everolimus n=207 Placebo n=203 Poměr rizik (95% CI) Hodnota p
Medián přežití bez progrese onemocnění (měsíce) (95% CI)
Radiologické hodnocení
zkoušejícím
11,(8,41; 13,86)
4,(3,06; 5,39)
0,(0,27; 0,45)
<0,Nezávislé radiologické
hodnocení
13,(11,17; 18,79)
5,(5,39; 8,31)
0,(0,28; 0,51)
<0,Medián celkového přežití (měsíce) (95% CI)
Medián celkového přežití 44.(35,61; 51,75)
37,(29,14; 45,77)
0,(0,73; 1,20)
0,
Stránka 18 z

Obrázek 3 RADIANT-3 – Kaplan-Meierovy křivky přežití bez progrese onemocnění
(radiologické vyšetření zkoušejícím)



Pokročilé gastrointestinální nebo plicní neuroendokrinní tumory
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RADIANT-4 (studie
CRAD001T2302) porovnávající everolimus s nejlepší podpůrnou léčbou (BSC) oproti placebu
s nejlepší podpůrnou léčbou u pacientů s pokročilými dobře diferencovanými (stupeň 1 nebo stupeň 2)
nefunkčními neuroendokrinními tumory gastrointestinálního nebo plicního původu bez anamnézy a
bez příznaků karcinoidního syndromu.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese (PFS) dokumentované pomocí
RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) na základě nezávislého
radiologického posouzení. Podpůrná PFS analýza byla založena na lokálním posouzení zkoušejícím.
Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití (OS), výskyt objektivní odpovědi, výskyt
kontroly nemoci, bezpečnost a změnu kvality života (FACT-G) a dobu do zhoršení WHO
výkonnostního stavu (WHO PS).

Celkem bylo randomizováno 302 pacientů v poměru 2:1 k užívání everolimu (10 mg/den), (n=205)
nebo placeba (n=97). Demografické charakteristiky i charakteristiky onemocnění byly celkově
vyvážené (medián věku 63 let [rozmezí 22 až 86], 76 % bělochů, předchozí léčba somatostatinovými
analogy [SSA] v anamnéze). Medián trvání léčby v zaslepené části studie byl 40,4 týdne pro pacienty
užívající everolimus a 19,6 týdne pro pacienty užívající placebo. Po primární PFS analýze přešlo
pacientů v otevřené fázi studie z ramene s placebem na everolimus.
Výsledky účinnosti pro primární cílový parametr studie PFS (nezávislé radiologické hodnocení) byly
získány z konečné analýzy PFS (viz tabulka 6 a obrázek 4). Výsledky účinnosti pro PFS (radiologické
hodnocení zkoušejícím) byly získány z konečné analýzy OS (viz tabulka 6).
Stránka 19 z

Tabulka 6 RADIANT-4 – Výsledky přežití bez progrese onemocnění

Populace Everolimus n=205 Placebo n=97 Poměr rizik (95% CI) Hodnota pa
Medián přežití bez progrese (měsíce) (95% CI)
Nezávislé radiologické
hodnocení
11,(9,2-13,3)
3,(3,6-7,4)
0,(0,35-0,67) <0,Radiologické hodnocení
zkoušejícím
14,(11,24-17,97)
5,(3,71-7,39)
0,(0,29-0,55) <0,a Jednostranná hodnota p ze stratifikovaného log-rank testu

Obrázek 4 RADIANT-4 – Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera (nezávislé
radiologické hodnocení)



V podpůrných analýzách byl pozorován pozitivní efekt léčby u všech podskupin s výjimkou
podskupiny pacientů s primárním místem vzniku nádoru v ileu (ileum: HR=1,22 [95% CI: 0,56-2,65];
non-ileum: HR=0,34 [95% CI: 0,22-0,54]; plíce: HR=0,43 [95% CI: 0,24-0,79]), (viz obrázek 5).

Obrázek 5 RADIANT-4 – Výsledky přežití bez progrese onemocnění dle předem specifikované
podskupiny pacientů (nezávislé radiologické hodnocení)

Stránka 20 z

*Non-ileum: žaludek, tlusté střevo, rektum, apendix, cékum, duodenum, jejunum, karcinom neznámého
primárního původu a další tumory gastrointestinálního původu
ULN: Horní hranice normálu
CgA: Chromogranin A
NSE: Neuron-specifická enoláza
Poměr rizik (95% CI) dle stratifikovaného Coxova modelu

Konečná analýza celkového přežití (OS) neukázala statisticky významný rozdíl mezi těmi pacienty,
kteří dostávali everolimus nebo placebo během zaslepeného léčebného období studie (HR=0,90 [95%
CI: 0,66 až 1,22]).

Mezi oběma rameny nebyl pozorován žádný rozdíl v čase do definitivního zhoršení WHO PS
(HR=1,02; [95% CI: 0,65; 1,61]) a čase do definitivního zhoršení kvality života (celkového skóre
FACT-G HR=0,74; [95% CI: 0,50; 1,10]).

Pokročilý renální karcinom
Byla provedena mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III
RECORD-1 (studie CRAD001C2240) porovnávající everolimus v dávce 10 mg/den a placebo, v obou
případech v kombinaci s nejlepší podpůrnou léčbou, u pacientů s metastazujícím renálním
karcinomem, jejichž onemocnění progredovalo během léčby nebo po léčbě VEGFR-TKI (inhibitory
tyrosinkinázy receptoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru), (sunitinib, sorafenib nebo
sunitinib a sorafenib). Byla povolena také předchozí léčba bevacizumabem a interferonem-α. Pacienti
byli rozčleněni podle prognostického skóre Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (do
skupin s příznivým oproti střednímu oproti vysokému riziku) a podle předchozí protinádorové terapie
(1 oproti 2 předchozí VEGFR-TKI).

Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese onemocnění, dokumentované pomocí
RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) a hodnocené prostřednictvím
zaslepené, nezávislé centrální hodnotící komise. Sekundární cílové parametry zahrnovaly bezpečnost,
výskyt objektivní odpovědi nádoru, celkové přežití, příznaky související s onemocněním a kvalitu
Stránka 21 z
života. Po radiologicky prokázané progresi nádoru mohli být pacienti odslepeni zkoušejícím: ti, kteří
byli randomizováni do skupiny s placebem, mohli potom užívat everolimus v dávce 10 mg/den
v otevřené fázi studie. Nezávislá komise monitorující data (Independent Data Monitoring Committee)
doporučila ukončit tuto studii v době druhé interim analýzy, jelikož bylo dosaženo primárního
cílového parametru.

Celkem bylo randomizováno 416 pacientů v poměru 2:1 k užívání everolimu (n=277) nebo placeba
(n=139). Demograficky bylo rozdělení dobře vyvážené (celkový medián věku [61 let; rozmezí 27-85],
78 % mužů, 88 % bílé rasy, počet předchozí VEGFR-TKI léčby [1-74 %, 2-26 %]). Medián trvání
léčby v zaslepené studii byl 141 dnů (rozmezí 19-451 dnů) pro pacienty užívající everolimus a 60 dnů
(rozmezí 21-295 dnů) pro pacienty užívající placebo.

Everolimus oproti placebu prokázal vyšší účinnost ve smyslu dosažení primárního cílového parametru,
přežití bez progrese onemocnění, se statisticky významným 67% snížením rizika progrese nebo úmrtí
(viz tabulka 7 a obrázek 6).

Tabulka 7 RECORD-1 - Výsledky přežití bez progrese onemocnění

Populace n Everolimus n=277 Placebo n=139 Poměr rizik (95%CI) Hodnota p
Medián přežití bez progrese onemocnění (měsíce) (95% CI)
Primární analýza
Všichni (zaslepená, nezávislá
centrální hodnotící komise) 4,(4,0-5,5)
1,(1,8-1,9)
0,(0,25-0,43) <0,0001a
Podpůrná/citlivostní analýza
Všichni (lokální hodnocení
zkoušejícím) 5,(4,6-5,8)
1,(1,8-2,2)
0,(0,25-0,41) <0,0001a
MSKCC prognostické skóre (zaslepená nezávislá centrální hodnotící komise)
Příznivé riziko 120 5,8 (4,0-7,4) 1,9 (1,9-2,8) 0,31 (0,19-0,50) <0,Střední riziko 235 4,5 (3,8-5,5) 1,8 (1,8-1,9) 0,32 (0,22-0,44) <0,Vysoké riziko 61 3,6 (1,9-4,6) 1,8 (1,8-3,6) 0,44 (0,22-0,85) 0,a Rozvrstvený log-rank test

Stránka 22 z
Obrázek 6 RECORD-1 - Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera (nezávislá
centrální kontrola)


Šestiměsíční výskyt přežití bez progrese onemocnění byl 36 % pro léčbu everolimem a 9 % pro
placebo.

Potvrzené objektivní odpovědi nádoru byly pozorovány u 5 pacientů (2 %), kteří užívali everolimus,
zatímco u pacientů s placebem nebyla pozorována žádná odpověď. Proto tedy prospěch z přežití bez
progrese onemocnění odráží primárně populaci se stabilizací onemocnění (což odpovídá 67 %
léčených ve skupině s everolimem).

V souvislosti s léčbou, nebyl prokázán statisticky významný rozdíl v celkovém přežití (poměr rizik
0,87; interval spolehlivosti: 0,65-1,17; p=0,177). Přechod na podávání everolimu v otevřené fázi
studie po progresi onemocnění u pacientů zařazených do skupiny s placebem znemožnil odhalení
jakýchkoli s léčbou souvisejících rozdílů v celkovém přežití.

Ostatní studie
Stomatitida je nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem u pacientů léčených everolimem (viz body 4.a 4.8). V poregistrační jednoramenné studii u postmenopauzálních žen s pokročilým nádorem prsu
(n=92) byla k redukci výskytu a závažnosti stomatitidy pacientkám v době zahájení léčby everolimem
(10 mg denně) a exemestanem (25 mg denně) podávána topická léčba orálním roztokem
dexamethasonu 0,5 mg/5 ml bez alkoholu jako výplach úst (4krát denně během prvních 8 týdnů
léčby). Incidence stomatitidy stupně ≥2 po 8 týdnech byla 2,4 % (n=2/85 hodnotitelných pacientek),
což bylo méně, než bývalo hlášeno dříve. Incidence stomatitidy stupně 1 byla 18,8 % (n=16/85) a
nebyl hlášen žádný případ stomatitidy stupně 3 nebo 4. Celkový bezpečnostní profil v této studii byl
shodný s profilem everolimu známým v onkologických a TSC (komplex tuberózní sklerózy)
indikacích, s výjimkou mírně zvýšené četnosti orální kandidózy, která byla hlášena u 2,2 % (2/92)
pacientek.
Stránka 23 z

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním přípravkem obsahujícím everolimus u všech podskupin pediatrické populace
s pankreatickým neuroendokrinním tumorem a s renálním karcinomem (informace o použití u dětí viz
bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
U pacientů s pokročilými solidními nádory bylo za podmínek nalačno nebo po lehkém jídle bez tuků
dosaženo maximální koncentrace (Cmax) everolimu v mediánu času 1 hodiny po denním podávání 5 a
10 mg everolimu. Cmax je v rozmezí 5 až 10 mg úměrná dávce. Everolimus je substrátem a středně
silným inhibitorem PgP.

Vliv potravy
U zdravých jedinců snížila potrava s vysokým obsahem tuků systémovou expozici k everolimu
v dávce 10 mg (měřeno plochou pod křivkou AUC) o 22 % a maximální plazmatickou koncentraci
Cmax o 54 %. Potrava s mírným obsahem tuků snížila AUC o 32 % a Cmax o 42 %. Potrava však neměla
zjevný účinek na časový profil koncentrace postabsorpční fáze.

Distribuce
Distribuční poměr krev/plazma everolimu, který je závislý na koncentraci v rozmezí 5 až 5000 ng/ml,
je 17 až 73 %. Přibližně 20 % koncentrace everolimu v krvi se u pacientů s nádorem užívajících
everolimus v dávce 10 mg/den nachází v plazmě. Vazba na plazmatické proteiny je přibližně 74 %, a
to jak u zdravých dobrovolníků, tak i u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. U pacientů
s pokročilými solidními nádory byl distribuční objem Vd 191 litrů pro zdánlivý centrální kompartment
a 517 litrů pro zdánlivý periferní kompartment.

Biotransformace
Everolimus je substrátem CYP3A4 a PgP. Po perorálním podání je everolimus hlavní cirkulující
složkou v lidské krvi. V lidské krvi bylo detekováno šest hlavních metabolitů everolimu zahrnujících
tři monohydroxylované metabolity, dva hydrolytické produkty s otevřeným kruhem a
fosfatidylcholinový konjugát everolimu. Tyto metabolity byly také identifikovány u zvířecích druhů
použitých ve studiích toxicity a prokázaly přibližně 100násobně nižší účinnost oproti samotnému
everolimu. Z tohoto důvodu je everolimus považován za látku odpovědnou za většinu celkové
farmakologické aktivity.

Eliminace
Průměrná clearance po perorálním podání CL/F everolimu po dávce 10 mg denně byla u pacientů
s pokročilými solidními nádory 24,5 l/hod. Průměrný eliminační poločas everolimu je přibližně
30 hodin.

U pacientů s nádory nebyly provedeny žádné specifické studie vylučování. Jsou však dostupné údaje
ze studií u pacientů po transplantaci. Po jednorázovém podání radioaktivně značeného everolimu
v kombinaci s cyklosporinem bylo 80 % radioaktivity nalezeno ve stolici a pouze 5 % bylo vyloučeno
močí. Původní látka nebyla detekována ani ve stolici, ani v moči.

Farmakokinetika v rovnovážném stavu
Po podání everolimu pacientům s pokročilými solidními nádory byla AUC0-τ v rovnovážném stavu
v rozmezí dávek 5 až 10 mg denně na dávce závislá. Rovnovážného stavu bylo dosaženo během
týdnů. Cmax je v rozmezí dávek 5 až 10 mg úměrná dávce. tmax je dosaženo za 1 až 2 hodiny po
podání dávky. V rovnovážném stavu byla významná korelace mezi AUC0-τ a nejnižší koncentrací po
předchozí dávce.

Stránka 24 z
Zvláštní populace

Porucha funkce jater
Bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetika everolimu byly hodnoceny ve dvou studiích
s jednorázovým perorálním podáním tablet s everolimem u 8 a 34 subjektů s poruchou funkce jater
oproti subjektům s normální funkcí jater.

V první studii bylo průměrné AUC everolimu u 8 jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater
(Child-Pugh B) dvojnásobné oproti AUC u 8 jedinců s normální funkcí jater.

Ve druhé studii se 34 subjekty s rozdílnou poruchou funkce jater ve srovnání se zdravými
dobrovolníky došlo u subjektů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A) k 1,6násobnému
zvýšení expozice (tj. AUC0-inf), u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B)
k 3,3násobnému zvýšení expozice a u subjektů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C)
k 3,6násobnému zvýšení expozice.

Simulace farmakokinetiky po opakovaném podávání podporuje doporučené dávkování u subjektů
s poruchou funkce jater na základě jejich Childovy-Pughovy klasifikace.

Na základě výsledků z obou studií u pacientů s poruchou funkce jater je doporučená úprava dávky (viz
body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce ledvin
V populační farmakokinetické analýze 170 pacientů s pokročilými solidními nádory nebyl zjištěn
významný vliv clearance kreatininu (25-178 ml/min) na CL/F everolimu. Porucha funkce ledvin po
transplantaci (clearance kreatininu v rozmezí 11-107 ml/min) farmakokinetiku everolimu u
transplantovaných pacientů neovlivnila.

Starší pacienti
V populačním farmakokinetickém hodnocení u pacientů s nádory nebyl po perorálním podání
významný vliv věku (27-85 let) na clearance everolimu zjištěn.

Etnický původ
U pacientů s nádory a podobnou funkcí jater byla clearance po perorálním podání (CL/F) podobná u
japonské a bělošské populace. Na základě analýz populační farmakokinetiky je u transplantovaných
pacientů černošské populace CL/F v průměru o 20 % vyšší.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinický bezpečnostní profil everolimu byl hodnocen na myších, potkanech, miniprasatech,
opicích a králících. Hlavními cílovými orgány byly u několika druhů reprodukční orgány samců a
samic (degenerace testikulárních tubulů, snížený obsah spermií v nadvarlatech, atrofie dělohy); plíce
(zvýšení počtu alveolárních makrofágů) u potkanů a myší; pankreas (degranulace exokrinních buněk u
opic, vakuolizace exokrinních buněk u miniprasat a degenerace buněk ostrůvků pankreatu u opic) a oči
(zákal přední části čočky) pouze u potkanů. Menší změny v ledvinách byly pozorovány u potkanů
(exacerbace ukládání na věku závisejícího lipofuscinu v tubulárním epitelu a narůstání hydronefrózy)
a u myší (exacerbace dosavadních lézí). U opic a miniprasat nebyly pozorovány žádné známky
toxicity ledvin.

Everolimus patrně může způsobit spontánní exacerbaci základního onemocnění (chronickou
myokarditidu u potkanů, infekci virem Coxsackie v plazmě a srdci u opic, zamoření zažívacího traktu
kokcidiemi u miniprasat, kožní léze u myší a opic). Tyto nálezy byly obvykle pozorovány při
hladinách systémové expozice v rozmezí terapeutické expozice nebo vyšší, s výjimkou nálezů u
potkanů, které se vzhledem k vysoké tkáňové distribuci vyskytly i při expozici nižší, než je
terapeutická.
Stránka 25 z

Ve studii fertility u potkaních samců byla testikulární morfologie ovlivněna při dávkách 0,5 mg/kg a
vyšších. Motilita spermií, jejich počet a plazmatické hladiny testosteronu byly sníženy při dávce
mg/kg, která způsobila pokles fertility samců. V tomto případě byla prokázána reverzibilita.

Ve studiích na zvířatech reprodukční fertilita samic nebyla ovlivněna. Nicméně perorální dávky
everolimu u samic potkanů v dávkách ≥0,1 mg/kg (přibližně 4 % AUC0-24h u pacientů léčených denní
dávkou 10 mg) vedly ke zvýšení preimplantační ztráty.

Everolimus přestupoval přes placentu a působil toxicky na plod. U potkanů everolimus způsobil
embryo/fetotoxicitu při systémové expozici nižší než terapeutické, což se projevilo mortalitou plodů a
poklesem jejich tělesné hmotnosti. Incidence změn na skeletu a malformací (např. rozštěp sterna) byly
zvýšeny při dávkách 0,3 a 0,9 mg/kg. U králíků se embryotoxicita projevila zvýšením pozdních
resorpcí.

Studie genotoxicity, pokrývající relevantní cílové parametry sledování genotoxicity, neprokázaly
klastogenní nebo mutagenní účinky. Podávání everolimu po dobu až 2 let v nejvyšších dávkách
nenaznačilo u myší a potkanů žádný onkogenní potenciál. Tyto dávky odpovídají 3,9 a 0,2násobku
očekávané klinické expozice.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Butylhydroxytoluen (E 321)
Hypromelosa (E 464)
Laktosa
Monohydrát laktosy
Krospovidon (E 1202)
Magnesium-stearát (E 470b)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Přípravek Verimmus je balen v OPA/Al/PVC/Al blistrech.
Dostupné velikosti balení jsou 10, 30 nebo 90 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Stránka 26 z
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Egis Pharmaceuticals PLC
Keresztúri út 30-38.
1106 Budapešť
Maďarsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Verimmus 5 mg tablety: 44/088/19-C
Verimmus 10 mg tablety: 44/089/19-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 4. 9.

10. DATUM REVIZE TEXTU

22. 5.