Veklury

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, přímo působící antivirotika, ATC
kód: J05AB
Mechanismus účinku

Remdesivir je proléčivo na bázi nukleotidu adenosinu, které je v hostitelských buňkách
metabolizováno na farmakologicky aktivní metabolit, nukleosidtrifosfát. Remdesivir-trifosfát působí
jako analog adenosin-trifosfátu vznikajících řetězců RNA pomocí SARS-CoV-2 RNA-dependentní polymerázy, což má za následek
opožděnou terminaci řetězce během replikace virové RNA. Jako další mechanismus může
remdesivir-trifosfát také inhibovat syntézu virové RNA po jeho zabudování do templátu virové RNA
v důsledku přečtení virovou polymerázou, ke kterému může dojít v přítomnosti vyšších koncentrací
nukleotidů. Pokud je v templátu virové RNA přítomen nukleotid remdesiviru, je účinnost začlenění
vlastního komplementárního nukleotidu narušena, čímž se inhibuje syntéza virové RNA.

Antivirová aktivita

Remdesivir vykazoval aktivitu v buněčné kultuře in vitro proti klinickému izolátu SARS-CoV-v buňkách primárního epitelu dýchacích cest u člověka EC50 280 nM po 72 hodinách léčby a 115 nM po 48 hodinách léčby. Hodnoty EC50 remdesiviru proti
SARS-CoV-2 ve Vero buňkách činily 137 nM za 24 hodin a 750 nM za 48 hodin po léčbě.

Antivirová aktivita remdesiviru byla antagonizována chlorochin-fosfátem způsobem závislým na
dávce, pokud byly oba léky společně inkubovány v klinicky relevantních koncentracích, a to
v buňkách HEp-2 infikovaných respiračním syncytiálním virem koncentrace chlorochin-fosfátu tlumí tvorbu remdesivir-trifosfátu v buňkách A549-hACE2, HEp-a v normálních lidských buňkách bronchiálního epitelu.

Na základě testování in vitro zůstala u remdesiviru zachována podobná antivirová aktivita
varianty alfa BA.2.75, BA.4, BA 4.6, BA.5, BF.5, BQ.1.1 a XBBaktivita aktivita remdesiviru proti variantám SARS-CoV-2 je uvedena v tabulce 7.

Tabulka 7: Antivirová aktivita remdesiviru proti klinickým izolátům variant SARS-CoV-Linie SARS-
&R9-
2]QDþHQt
SRGOHHlavní substituceremdesiviru
Násobek změny
citlivosti
Změna
citlivosti
AB.1.1.7 Alfa P323L 192 1,58 Beze změnya
B.1.351 Beta P323L 141 1,19 Beze změnya
P.1 Gama P323L 97 0,82 Beze změnya
B.1.617.2 Delta P323L, G671S 70 0,59 Beze změnya
B.1.429 Epsilon P323L 210 1,94 Beze změnya
P.2 Zeta P323L 151 1,17 Beze změnya
B.1.526 Iota P323L 258 2,33 Beze změnya
B.1.617.1 Kappa P323L 77 0,63 Beze změnya
C.37 Lambda P323L 175 1,37 Beze změnya
B.1.1.529/BA.BA.BA.2.12.BA.2.75
BA.BA.4.6
BA.BF.BQ.1.XBB 
OmikronP323L
P323L
P323L, G671S
P323L
P323L
P323L
P323L
Y273H, P323L
P323L, G671S 
㐴 
0,0,0,0,0,0,0,0,1,1,Beze změnya 
Beze změnya
Beze změnya
Beze změnya
Beze změnya
Beze změnya
Beze změnya
Beze změnya
Beze změnya
Beze změnya
a Násobek změny: < 2,5 není významný. Žádná varianta nevykazuje snížení citlivosti.

Rezistence

V buněčné kultuře
V buněčné kultuře byly selektovány izoláty SARS-CoV-2 se sníženou citlivostí na remdesivir. V jedné
selekci s GS-441524, mateřským nukleosidem remdesiviru, se vyskytly skupiny viru s expresí
kombinace substitucí aminokyselin v pozici V166A, N198S, S759A, V792I, C799F a C799R ve
virové RNA-dependentní RNA polymeráze, která způsobuje 2,7 až 10,4násobné změny EC50. Po
individuálním zavedení do rekombinantního viru divokého typu místně cílenou mutagenezí bylo
pozorováno 1,7 až 3,5násobné snížení citlivosti na remdesivir. Ve druhé selekci s remdesivirem za
použití izolátu SARS-CoV-2 obsahujícího substituci P323L ve virové polymeráze se vyskytla jediná
substituce aminokyseliny v pozici V166L. Rekombinantní viry se substitucí v pozici P323L samotné
nebo se substitucemi v kombinovaných pozicích P323L+V166L vykazovaly 1,3násobné, resp.
1,5násobné změny citlivosti na remdesivir.

Profilování rezistence na remdesivir u buněčné kultury za použití viru myší hepatitidy CoV hlodavců
v buněčné kultuře identifikovalo dvě substituce polymeráze v reziduích konzervovaných napříč CoV, které vykazovaly 5,6krát sníženou citlivost na
remdesivir. Zavedení těchto substitucí 6násobné snížení citlivosti na remdesivir v buněčné kultuře a oslabení patogeneze SARS-CoV
v myším modelu. Po individuálním zavedení do rekombinantního viru SARS-CoV-2 vykázaly
příslušné substituce jak v pozici F480L, tak v pozici V557L 2násobné snížení citlivosti na remdesivir.

V klinických hodnoceních
Ve studii NIAID ACTT-1 ve výchozím stavu a po výchozím stavu míra vznikajících substitucí ve virové RNA-dependentní RNA
polymeráze podobná u pacientů léčených remdesivirem v porovnání s placebem. U 2 pacientů
léčených remdesivirem byly pozorovány substituce v RNA-dependentní RNA polymeráze dříve
identifikované v experimentech se selekcí rezistentních kmenů s nízkou násobnou změnou citlivosti na remdesivir dependentní RNA polymeráze pozorované u pacientů léčených remdesivirem nebyly spojeny
s rezistencí na remdesivir.

Ve studii GS-US-540-5773 byly substituce ve virové RNA-dependentní RNA polymeráze pozorovány u 4 z 19 pacientů léčených remdesivirem s dostupnými údaji ze sekvenování ve výchozím
stavu a po výchozím stavu. Substituce T76I, A526V, A554V a C697F nebyly spojeny s rezistencí na
remdesivir nemohl být stanoven vzhledem k nedostatečné replikaci.

Ve studii GS-US-540-9012 byla u 244 pacientů s dostupnými údaji ze sekvenování ve výchozím stavu
a po výchozím stavu míra vznikajících substitucí ve virové RNA-dependentní RNA polymeráze
podobná u pacientů léčených remdesivirem v porovnání s placebem. U jednoho pacienta léčeného
remdesivirem vznikla jedna substituce v RNA-dependentní RNA polymeráze s poklesem citlivosti na remdesivir in vitro RNA polymeráze či v jiných proteinech komplexu replikace-transkripce pozorované u pacientů
léčených remdesivirem nebyly spojeny s rezistencí na remdesivir.

Ve studii GS-US-540-5912 se mezi 60 pacienty s dostupnými sekvenačními daty na začátku a po
zahájení studie objevily substituce ve virové RNA-dependentní RNA polymeráze u 8 pacientů
léčených remdesivirem. U 4 pacientů léčených remdesivirem se objevily substituce v RNA-
dependentní RNA polymeráze remdesivir in vitro u pacientů léčených remdesivirem nebyly spojeny s rezistencí na remdesivir.

Ve studii GS-US-540-5823 byly u pacientů s dostupnými údaji ze sekvenování ve výchozím stavu
a po výchozím stavu pozorovány substituce ve virové RNA-dependentní RNA polymeráze a G670Vs rezistencí na remdesivir.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinická hodnocení u pacientů s onemocněním covid-
Studie NIAID ACTT-1 V randomizované, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované klinické studii byl hodnocen remdesivir
v dávce 200 mg podávaný jednou denně 1. den a dále remdesivir 100 mg jednou denně po dobu 9 dnů
covid-19 s prokázaným postižením dolních cest dýchacích. Do studie bylo zařazeno 1 hospitalizovaných pacientů: 159 léčebných skupinácha dechová frekvence < 24 dechů za minutu bez doplňkové oxygenoterapie; těžká forma onemocnění
byla definována jako SpO2 ≤ 94 % při vzduchu bez jakékoli úpravy, respirační frekvence ≥ 24 dechů
za minutu a požadavek na kyslík nebo požadavek na mechanickou ventilaci. Celkem 285 pacientů
oxygenaci onemocněnís doplněním o standardní léčbu.

Výchozí průměrný věk byl 59 let a 36 % pacientů bylo ve věku 65 let nebo starších. 64 % byli muži,
53 % běloši, 21 % černoši, 13 % Asiaté. Nejčastějšími komorbiditami byly hypertenze podobná.

Přibližně 38,4 %
Primárním klinickým ukazatelem byla doba do zotavení v průběhu 29 dnů po randomizaci,
definovaného buď jako ukončení hospitalizace doma kyslík nebo bez nínevyžadující soustavnou lékařskou péči. Medián doby do zotavení činil 10 dnů ve skupině
s remdesivirem a 15 dnů s placebem p < 0,001
Při zařazení pozorován žádný rozdíl v čase do zotavení. Medián doby do zotavení byl 5 dní ve skupině
s remdesivirem a 7 dní ve skupině s placebem pravděpodobnost zlepšení v ordinální škále ve skupině s remdesivirem v 15. den ve srovnání se
skupinou s placebem byly následující: poměr šancí, 1,2; [95% CI 0,7 až 2,2, p = 0,562].

U pacientů se závažným onemocněním při zařazení do studie 12 dní ve skupině s remdesivirem ve srovnání s 19 dny ve skupině s placebem 1,34; [95% CI 1,14 až 1,58]; p < 0,001s remdesivirem 15. den ve srovnání se skupinou s placebem byly následující: poměr šancí, 1,6; [95%
CI 1,3 až 2,0].

Celkově byla pravděpodobnost zlepšení v ordinální škále vyšší ve skupině s remdesivirem 15. den ve
srovnání se skupinou s placebem
29denní mortalita v celkové populaci byla 11,6 % pro skupinu s remdesvirem v porovnání s 15,4 %
pro skupinu s placebem mortality pomocí ordinální škály je uvedena v tabulce č. 8.

Tabulka 8: Výsledky 29denní mortality podle ordinální škálya ve výchozím stavu — klinické
hodnocení NIAID ACTT-1
2UGLQiOQt9\åDGXMtFtQHLQYD]LYQtRemdesivir
Placebo 
Remdesivir 
Placebo 
29denní mortalita 4,1a Nejednalo se o předem specifikovanou analýzu.
b Poměry rizik pro výchozí podskupiny ordinální škály jsou z nestratifikovaných Coxových modelů proporcionálních rizik.

Studie GS-US-540-5773 u pacientů s těžkým průběhem onemocnění covid-Randomizovaná, otevřená, multicentrická klinická studie 12 let s potvrzenou infekcí SARS-CoV-2, saturací kyslíkem ≤ 94 %, při vzduchu bez jakékoli úpravy
a s radiologickým důkazem pneumonie porovnávala 200 pacientů, kteří dostávali remdesivir po dobu
dnů se 197 pacienty, kteří dostávali remdesivir po dobu 10 dnů. Všichni pacienti dostali 1. den mg remdesiviru a 100 mg jednou denně další dny s doplněním o standardní péči. Primárním cílovým
parametrem byl klinický stav 14. den hodnocený na 7bodové ordinální škále od propuštění
z nemocnice po zvyšování hladiny kyslíku a ventilační podporu až po úmrtí.

Pravděpodobnost zlepšení ve 14. den u pacientů randomizovaných do 10denní léčby remdesivirem ve
srovnání s pacienty randomizovanými do 5denní léčby byla 0,67 0,98]. V této studii byly pozorovány statisticky významné nerovnováhy výchozího klinického stavu.
Po úpravě rozdílů mezi skupinami ve výchozím bodu byla pravděpodobnost zlepšení 14. den 0,v míře zotavení nebo míře mortality v 5denních a 10denních skupinách, jakmile byly upraveny pro
rozdíly mezi skupinami ve výchozím bodu. Hodnota 28denní mortality ze všech příčin byla 12 %
oproti 14 % ve skupinách s 5denní a 10denní léčbou.

Studie GS-US-540-9012 u pacientů s potvrzeným onemocněním covid-19 a se zvýšeným rizikem
progrese onemocnění
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná multicentrická klinická studie k posouzení
léčby remdesivirem při ambulantním použití u 562 pacientů včetně 8 dospívajících a starších a s tělesnou hmotností nejméně 40 kgjedním rizikovým faktorem progrese onemocnění do hospitalizace. Rizikové faktory progrese
onemocnění byly: věk ≥ 60 let, chronické onemocnění plic, hypertenze, kardiovaskulární nebo
cerebrovaskulární onemocnění, diabetes mellitus, obezita, imunokompromitovaný stav, chronické
lehké nebo středně těžké onemocnění ledvin, chronické jaterní onemocnění, přítomnost maligního
nádorového onemocnění nebo srpkovitou anémii. Očkovaní pacienti byli ze studie vyloučeni.

Pacienti léčení remdesivirem dostávali 200 mg první den a 100 mg jednou denně v následujících
dnech po celkovou dobu 3 dnů intravenózně podávané léčby. Pacienti byli randomizováni v poměru
1:1, stratifikováni podle pobytu v kvalifikovaném pečovatelském zařízení ≥ 60 lets doplněním o standardní léčbu.

Ve výchozím stavu byl průměrný věk 50 let staršíchnebo Latinoameričané; medián body mass indexu byl 30,7 kg/m2. Nejčastější komorbidity byly
diabetes mellitus před léčbou byl 5 Demografické údaje a charakteristiky onemocnění ve výchozím stavu byly mezi léčebnými skupinami
s remdesivirem a placebem vyvážené. Post-hoc explorativní analýza nepovinných vzorků na
biomarkery ukázala, že 14,8 % pacientů bylo sérologicky pozitivních ve výchozím stavu a 37,7 %
bylo sérologicky negativních
Primární cílový ukazatel byl podíl pacientů s hospitalizací pro onemocnění covid-19 jako nejméně 24 hodin akutní péčeonemocnění covid-19 nebo 28denní mortalita ze všech příčinléčených remdesivirem v porovnání s 15 placeba, což prokazuje 87% snížení počtu hospitalizací pro onemocnění covid-19 nebo mortality ze
všech příčin v porovnání s placebem Absolutní snížení rizika bylo 4,6 % Šest ze 17 hospitalizací se vyskytlo u účastníků se známým výchozím sérologickým stavem
negativní: n = 2 ve skupině s remdesivirem a n = 2 ve skupině s placebem17 hospitalizací došlo u účastníků s neznámým výchozím sérologickým stavem ve skupině s placebem
a u žádného ve skupině s remdesivirem. Vzhledem k malému počtu pacientů se známým sérologickým
stavem a celkově nízkému počtu příhod nelze učinit žádný závěr o účinnosti v podskupinách
stratifikovaných podle sérologického stavu.

Studie GS-US-540-5912 u pacientů s onemocněním covid-19 a poruchou funkce ledvin
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie hodnotila léčbu remdesivirem o dávce 200 mg jednou denně po dobu 1 dne a následně léčbu
remdesivirem o dávce 100 mg jednou denně po dobu 4 dnů terapiefunkce ledvin. Do studie bylo zahrnuto 90 pacientů sérové hladiny kreatininu během 48 hodin, které se udrželo po dobu ≥ 6 hodin navzdory podpůrné
péčiESRD, potřeby kyslíku s vysokým průtokem a regionu remdesivir
Ve výchozím stavu byl průměrný věk pacientů 69 let staršíchvýchozími rizikovými faktory byly hypertenze nebo cerebrovaskulární onemocnění skupinami podobná. Celkem 45 pacientům 144 pacientům vzduch v místnosti; žádný pacient nebyl na invazivní mechanické ventilaci 182 pacientům proti covid-19. Studie byla předčasně ukončena kvůli problémům s proveditelností a nebyla dostatečně
silná pro hodnocení primárních ukazatelů účinnosti z důvodu nižšího počtu registrovaných pacientů, než se očekávalo.

QT interval

Současné neklinické a klinické údaje nenaznačují riziko prodloužení QT, tento faktor však nebyl u lidí
plně vyhodnocen.

Pediatrická populace

Studie GS-US-540-5823 je otevřená studie s jedním ramenem, kde byly hodnoceny farmakokinetika
a bezpečnost remdesiviru u pediatrických pacientů s onemocněním covid-19 ve věku nejméně 28 dnů
a s tělesnou hmotností nejméně 3 kg analyzovány deskriptivně, proto je zapotřebí je vykládat s opatrností. Studie probíhá.

Pacienti s tělesnou hmotností ≥ 40 kg dostali 1. den 200 mg remdesiviru a dále remdesivir v dávce
100 mg jednou denně následující dny < 40 kg dostali 1. den remdesivir v dávce 5 mg/kg a dále 2,5 mg/kg jednou denně následující dny.
Medián
Ve výchozím stavu byl medián věku 7 let tělesné hmotnosti byl 24,6 kg 1, 2, 3, 4, resp. 8. Ve výchozím stavu bylo celkem 12 pacientů ventilaci vysokoprůtokovém kyslíku a 13 a hospitalizace před první dávkou remdesiviru byl 5
V celkové populaci studie byla změna mediánu o +2,0 podíl těch, kteří vykázali zlepšení klinického stavu o ≥ 2 body 10. den 75,0 % Q3pacientů, 92 % remdesivir, včetně imunomodulátoru a protizánětlivých přípravků. Tři pacienti během studie zemřeli.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s remdesivirem u jedné nebo více skupin pediatrické populace populace viz body 4.2 a 5.2