Vazkepa

Farmakoterapeutická skupina: Látky upravující hladinu lipidů, jiné látky upravující hladinu lipidů:
C10AX
Mechanismus účinku

Ethyl-ikosapent je stabilní ethylester omega-3 mastné kyseliny, kyseliny eikosapentaenové Mechanismu účinku přispívající ke snížení kardiovaskulárních příhod díky ethyl-ikosapentu není zcela
zřejmý. Pravděpodobně jde o multifaktoriální mechanismy včetně zlepšeného lipoproteinového profilu
se snížením lipoproteinů bohatých na triacylglyceroly, protizánětlivých a antioxidačních účinků,
snížení akumulace makrofágů, zlepšené endoteliální funkce, zvýšené tloušťky/stability fibrózní
čepičky a protidestičkových účinků. Každý z těchto mechanismů může příznivě ovlivnit vznik,
progresi a stabilizaci aterosklerotického plátu a také náznaky ruptury plátu s tím, že u EPA preklinické
a klinické studie takové příznivé účinky podporují. Systémové a lokalizované protizánětlivé účinky
EPA mohou být výsledkem vytlačení prozánětlivé kyseliny arachidonové katabolismus od eikosanoidů nezánětlivým či protizánětlivým mediátorům. Přímý klinický význam individuálních zjištění však není
objasněn.

Farmakodynamické účinky

Ethyl-ikosapent zlepšuje lipoproteinový profil potlačením enzymů syntetizujících cholesterol, mastné
kyseliny a triacylglyceroly mikrozomálního triacylglacerolového přenosu snížení syntézy a uvolňování lipoproteinů o velmi nízké hustotě zvyšuje expresi lipoproteinové lipázy, což vede k zvýšenému odstraňování TAG z cirkulujících VLDL
a chylomikronových částic. U pacientů se zvýšenými hladinami TAG ethyl-ikosapent snižuje TAG,
VLDL, cholesterol remnantních lipoproteinů a hladiny zánětlivých markerů, jako je C-reaktivní
protein. Nicméně se zdá, že snížení TAG představuje pouze malý příspěvek ke snížení rizika
kardiovaskulárních příhod u ethyl-ikosapentu.

Klinická účinnost a bezpečnost

REDUCE-IT bylo mezinárodní, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované, příhodami
řízené klinické hodnocení s 8179 dospělými pacienty léčenými statiny 4090 s placebemCtriacylglycerolů screeningu pacientů, tj. návštěvě posuzující způsobilost před zařazenímkardiovaskulárním onemocněním kardiovaskulárního onemocnění definováni jako věk nejméně 45 let a dokumentovaná anamnéza onemocnění koronárních tepen,
cerebrovaskulárního onemocnění či onemocnění karotid, případně onemocnění periferních tepen.
Pacienti v další rizikové skupině byli definování jako věk nejméně 50 let s diabetem vyžadujícím
lékařské ošetření a nejméně jedním dalším rizikovým faktorem, tj. hypertenze nebo probíhající léčba
antihypertenzním léčivým přípravkem, věk nejméně 55 let hladiny vysokohustotního lipoproteinového cholesterolu, kouření, zvýšené hladiny vysoce
senzitivního C-reaktivního proteinu, porucha funkce ledvin, mikro nebo makroalbuminurie, retinopatie
nebo snížený index kotníkových tlaků. Pacienti byli náhodně přiřazeni v poměru 1:1 k užívání buď
ethyl-ikosapentu, nebo placeba 4,9 let. Celkem byl u 99,8 % pacientů sledován stav základních životních funkcí až do konce
klinického hodnocení či úmrtí.

Výchozí charakteristiky byly vyvážené mezi skupinami, medián věku ve výchozím stavu byl 64 let
hodnocení tvořilo 90,2 % bělochů, 5,5 % Asiatů, 4,2 % bylo Hispánců a 1,9 % bylo černochů. Pokud
jde o dřívější diagnózy kardiovaskulárního onemocnění, 46,7 % mělo předchozí infarkt myokardu,
9,2 % mělo symptomatické onemocnění periferních tepen a 6,1 % předchozí neznámou cévní
mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku zahrnovaly hypertenzi 1,73 m2 Většina pacientů užívala ve výchozím stavu středně intenzivní statinovou terapii. Většina pacientů ve výchozím stavu užívala nejméně jeden další kardiovaskulární
léčivý přípravek včetně protidestičkových a/nebo antitrombotických přípravků blokátorů nebo ARB. Podle protokolu byli vyloučeni pacienti užívající inhibitory PCSK9. Při stabilní výchozí
terapii pro snižování lipidů, medián [Q1, Q3] LDL-C ve výchozím stavu byl 1,9 [1,6; 2,3] mmol/l
terapii pro snižování lipidů, medián [Q1, Q3] TAG při lačnění byl 2,4 [2,0; 3,1] mmol/l 272,5] mg/dl
Ethyl-ikosapent významně snižoval riziko pro primární složený cílový parametr výskytu kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, koronární
revaskularizace nebo hospitalizace kvůli nestabilní angině pectoris, p<0,0001složený cílový parametr cévní mozkové příhody; p<0,0001účinnosti jsou uvedeny v tabulce 2. Kaplanovy-Meierovy odhady kumulativní incidence klíčového
sekundárního složeného cílového parametru v průběhu času jsou uvedeny na obrázku 1.

Tabulka 2 Účinek ethyl-ikosapentu na dobu do prvního výskytu kardiovaskulárních příhod u
pacientů se zvýšenými hladinami triacylglycerolů a kardiovaskulárním onemocněním nebo
diabetem a jinými rizikovými faktory v REDUCE-IT
Ikosapentethylvůči placebu 
N = 4n
N = 4n
Poměr rizika
Primární složenýKardiovaskulární úmrtí,
infarkt myokardu, cévní
mozková příhoda,
koronární
revaskularizace,
hospitalizace kvůli
nestabilní angině
pectoris MACE


0,Klíčový sekundární složený cílový parametr
Kardiovaskulární úmrtí,
infarkt myokardu, cévní
mozková příhoda


0,Jiné sekundární cílové parametry
Kardiovaskulární úmrtí[1]

0,Úmrtí z jakéhokoliv
důvodu[2]


0,Fatální či nefatální
infarkt myokardu


0,Fatální či nefatální cévní
mozková příhoda


0,Emergentníurgentní koronární
revaskularizace




0,Koronární
revaskularizace[3]


0,Hospitalizace kvůli
nestabilní angině
pectoris[4]




0,[1] Kardiovaskulární úmrtí zahrnuje přisouzená kardiovaskulární úmrtí a úmrtí s neurčenou kauzalitou. 
[2] Úmrtí z jakékoliv příčiny nebo celková úmrtnost není komponentou buď primárního složeného cílového
parametru, nebo klíčového sekundárního složeného cílového parametru.
[3] Předem definovaný složený sekundární cílový parametr zahrnoval emergentní nebo urgentní
revaskularizaci definovány jako terciární cílový parametr.
[4] Příčina byla stanovena jako myokardiální ischemie na základě invazivního/neinvazivního testování a
vyžaduje emergentní hospitalizaci.



Obrázek 1 Kaplanova-Meierova odhadovaná incidence klíčového sekundárního složeného
cílového parametru v REDUCE-IT

























Klíčový sekundární složený cílový parametr zahrnoval kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu nebo cévní
mozkovou příhodu Zkratky: CI interval spolehlivosti

Mediány výchozích hodnot TAG a LDL-C byly podobné mezi skupinou s ethyl-ikosapentem a
skupinou placeba. Medián změny TAG vůči výchozímu stavu k 1. roku byl -0,4 mmol/l 18 %změny LDL-C vůči výchozímu stavu k 1. roku byl 0,1 mmol/l ikosapentem a 0,2 mmol/l účinku ethyl-ikosapentu na kardiovaskulární výsledky v klinickém hodnocení REDUCE-IT vykázaly
malou až nulovou korelaci mezi buď TAG, nebo LDL-C odpovědí a kardiovaskulárním účinkem na
základě výchozího stavu nebo během studie dosažených hladin TAG nebo LDL-C. Více informací viz
bod 5.1 Mechanismus účinku.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s ethyl-ikosapentem u všech podskupin pediatrické populace při léčbě hypertriacylglycerolemie a ke
snížení rizika kardiovaskulárních příhod