Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Valganciclovir Teva 450 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje valgancicloviri hydrochloridum 496,3 mg, což odpovídá valganciclovirum 450 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 6,365 mg laktosy (ve formě monohydrátu laktosy).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.
Oválné, růžové potahované tablety se zkosenými hranami a vyraženým označením “93” na jedné a “5465”
na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Valganciclovir Teva 450 mg je určen pro indukční a udržovací léčbu cytomegalovirové (CMV) retinitidy u
dospělých se syndromem získaného imunodeficitu (AIDS).
Valganciclovir Teva 450 mg je indikován k prevenci CMV onemocnění u CMV negativních dospělých a dětí
(od narození do 18 let) po transplantaci od CMV pozitivního dárce.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Pozor – je nezbytně nutné přísně dodržovat doporučené dávkování, aby se předešlo předávkování (viz
body 4.4 a 4.9).

Valganciklovir se po perorálním podání rychle a extenzivně metabolizuje na ganciklovir. Perorální
valganciklovir v dávce 900 mg podávaný dvakrát denně je léčebně stejně účinný jako intravenózně podávaný
ganciklovir v dávce 5mg/kg dvakrát denně.

Léčba cytomegalovirové (CMV) retinitidy

Dospělí
Indukční léčba u CMV retinitidy:
U pacientů s aktivní CMV retinitidou je doporučena dávka 900 mg valgancikloviru (2 tablety přípravku
Valganciclovir Teva 450 mg) dvakrát denně po dobu 21 dní, podávaných dle možností společně s jídlem.
Prodloužení indukční léčby může zvyšovat riziko poškození kostní dřeně (viz bod 4.4).

Udržovací léčba u CMV retinitidy:
Po předcházející indukční léčbě nebo u pacientů se stabilizovanou CMV retinitidou je doporučena perorální
udržovací dávka 900 mg valgancikloviru (dvě tablety přípravku Valganciclovir Teva 450 mg) jednou denně,
podávaných dle možností společně s jídlem. U pacientů se zhoršující se retinitidou je možno indukční léčbu
zopakovat, je však třeba vzít v úvahu možnou lékovou rezistenci viru.

Trvání udržovací léčby je třeba určit individuálně.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost valgancicloviru v léčbě CMV retinitidy nebyla dosud stanovena v odpovídajících a
dobře kontrolovaných klinických studiích u pediatrických pacientů.

Prevence CMV onemocnění u příjemců transplantovaných solidních orgánů

Dospělí
U pacientů po transplantaci ledviny se doporučuje dávka 900 mg (2 tablety přípravku Valganciclovir Teva
450 mg) jednou denně, zahájená do 10 dnů po transplantaci a podávaná do 100 dnů po transplantaci.
Profylaktická léčba může pokračovat do 200 dnů po transplantaci (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).

U pacientů-příjemců transplantovaných solidních orgánů (kromě ledviny) se doporučuje dávka 900 mg (dvě
tablety přípravku Valganciclovir Teva 450 mg) jednou denně, zahájená do 10 dnů po transplantaci a
podávaná do 100 dnů po transplantaci.

Kdykoli to je možné, mají být tablety podávány s jídlem.

Pediatrická populace
U pediatrických pacientů po orgánové transplantaci (ve věku od narození), u kterých je riziko rozvoje CMV
onemocnění, je doporučená dávka přípravku Valganciclovir Teva podávaná jednou denně založena na ploše
tělesného povrchu (BSA) a clearance kreatininu (CrCl) odvozené ze Schwartzova vzorce (CrCLS) a
vypočítává se podle níže uvedené rovnice:

Pediatrická dávka (mg) = 7 x BSA x CrCLS (viz Mostellerův vzorec pro výpočet BSA a Schwartzův vzorec
pro výpočet kreatininu níže).

Pokud clearance kreatininu vypočtená podle Schwartzova vzorce překročí 150 ml/min/1,73 m2 , pak se v
rovnici použije maximální hodnota 150 ml/min/1,73 m2:


푀표푠푡푒푙푙푒푟 퐵푆퐴 (푚2)= √푉ýš푘푎 (푐푚) 푥 퐻푚표푡푛표푠푡 (푘푔)

Schwartz Clearence kreatininu (mlmin⁄/1,73m2)=k x Výška (cm)Sérový kreatinin (mgdl⁄)


kde k = 0,45* u pacientů ve věku < 2 let, 0,55 pro chlapce ve věku od 2 do < 13 let a dívky ve věku od 2 do
16 let a 0,7 pro chlapce ve věku 13 až 16 let. U pacientů starších 16 let se používá stejné dávkování jako u
dospělých.
Uvedené hodnoty k jsou založeny na Jaffého metodě měření kreatininu v séru a mohou vyžadovat určitou
korekci při použití enzymatických metod.

*U příslušných subpopulací může být rovněž nutné snížení hodnoty k (např. u pediatrických pacientů s
nízkou porodní hmotností).

U pediatrických pacientů po transplantaci ledviny je třeba léčbu doporučenou dávkou v mg (7 x BSA x
CrCLS) podávanou jednou denně zahájit v průběhu 10 dnů po transplantaci a v léčbě pokračovat až do 200.
dne po transplantaci.

U pediatrických pacientů po orgánové transplantaci (s výjimkou ledviny) je třeba léčbu doporučenou dávkou
v mg (7 x BSA x CrCLS) podávanou jednou denně zahájit v průběhu 10 dnů po transplantaci a v léčbě
pokračovat do 100. dne po transplantaci.

Pro podání aktuální dávky je třeba všechny vypočtené dávky zaokrouhlit na nejbližší vyšší násobek 25 mg.
Pokud vypočtená dávka přesáhne 900 mg, podává se maximální dávka 900 mg. Preferovanou lékovou
formou je perorální roztok, protože poskytuje možnost podávat vypočtenou dávku podle výše uvedeného
vzorce, nicméně lze použít i potahované tablety přípravku Valganciclovir Teva, pokud se vypočtená dávka
pohybuje v rozmezí 10 % od dávky dostupných tablet, a pokud je pacient schopen polykat tablety.
Například, pokud se vypočtená dávka pohybuje v rozmezí 405 a 495 mg, lze podat jednu 450 mg tabletu.

Doporučuje se pravidelné monitorování sérového kreatininu. V období profylaxe je třeba brát v úvahu změny
tělesné výšky a tělesné hmotnosti a podle nich dávku odpovídajícím způsobem upravovat.

Pokyny ke zvláštnímu dávkování

Pediatrická populace
Dávkování u pediatrických pacientů po orgánové transplantaci je individuální a je založeno na renálních
funkcích pacienta a na ploše tělesného povrchu.

Starší pacienti
Bezpečnost a účinnost přípravku u této populace dosud nebyla stanovena. U dospělých starších 65 let nebyly
prováděny žádné studie. Protože se renální clearance s věkem snižuje, je třeba podávat starším pacientům
přípravek Valganciclovir Teva se zvláštními ohledy na stav jejich renálních funkcí (viz tabulka níže)(viz bod
5.2).

Porucha funkce ledvin
Je třeba pečlivě sledovat hodnoty kreatininu v séru nebo odhadovanou clearance kreatininu. Úprava
dávkování je doporučena na základě clearance kreatininu dle následující tabulky (viz body 4.4 a 5.2).

Odhadovaná clearance kreatininu (ml/min) může být vypočtena ze sérového kreatininu podle následujícího
vzorce:
U mužů = (140 – věk [roky]) x (tělesná hmotnost [kg])
(72) x (0,011x kreatinin v séru [μmol/l])

U žen = 0,85 x hodnota pro muže

CrCl (ml/min)

Indukční dávka valgancikloviru

Udržovací/preventivní dávka
valgancikloviru

≥
40 – 59

25 – 39

10 – 24

<900 mg (2 tablety) dvakrát denně

450 mg (1 tableta) dvakrát denně

450 mg (1 tableta) jednou denně

450 mg (1 tableta) jednou za dva dny

nedoporučuje se
900 mg (2 tablety) jednou denně

450 mg (1 tableta) jednou denně

450 mg (1 tableta) jednou za dva dny

450 mg (1 tableta) dvakrát týdně

nedoporučuje se

Hemodialýza:
U hemodialyzovaných pacientů (CrCl < 10 ml/min) nelze vydat doporučení pro dávkování. U těchto
pacientů se přípravek Valganciclovir Teva 450 mg nemá používat (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater
Bezpečnost a účinnost valgancikloviru u pacientů s poruchou funkce jater dosud nebyla stanovena (viz bod
5.2).

Pacienti s těžkou leukopenií, neutropenií, anémií, trombocytopenií a pancytopenií:
Před zahájením léčby si přečtěte bod 4.4.

Pokud se během léčby přípravkem Valganciclovir Teva objeví významné odchylky v počtu krevních buněk,
je třeba zvážit léčbu hematopoetickými růstovými faktory a/nebo přerušení léčby (viz bod 4.4).

Způsob podání
Valganciclovir Teva se podává perorálně a kdykoli je to možné s jídlem (viz bod 5.2).

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním
Tablety se nemají půlit ani drtit. Vzhledem k tomu, že valganciclovir je považován u lidí za potenciální
teratogen a karcinogen, je třeba věnovat velkou pozornost manipulaci s poškozenými tabletami (viz bod 4.4).
Zabraňte přímému kontaktu poškozených či rozdrcených tablet s kůží či sliznicemi. V případě takového
kontaktu se pečlivě umyjte mýdlem a vodou, důkladně vypláchněte oči sterilní vodou nebo alespoň čistou
vodou, není-li sterilní voda k dispozici.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Valganciclovir Teva je kontraindikován u pacientů s hypersenzitivitou na valganciclovir,
ganciclovir nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 tohoto přípravku.

Valganciclovir Teva je kontraindikován v době kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zkřížená hypersensitivita
Vzhledem k podobnosti chemické struktury gancikloviru s aciklovirem a penciklovirem, je mezi těmito léky
možná reakce zkřížené hypersenzitivity. Proto je třeba dbát zvýšené opatrnosti při předepisování přípravku
Valganciclovir Teva pacientům se známou hypersenzitivitou vůči acikloviru nebo pencikloviru (nebo vůči
jejich proléčivům valacikloviru, respektive famcikloviru).

Mutagenita, teratogenita, karcinogenita, fertilita a antikoncepce
Před zahájením léčby valganciklovirem je třeba poučit pacienty o možných rizicích pro plod. Při studiích na
zvířatech byla u gancikloviru prokázána mutagenita, teratogenita, karcinogenita a potlačení fertility.
Valganciklovir proto má být u člověka považován za potenciální teratogen a karcinogen, který může
způsobit vrozené defekty a maligní onemocnění (viz bod 5.3). Údaje získané z klinických a preklinických
studií naznačují, že je též pravděpodobné, že valganciklovir způsobuje přechodnou či trvalou inhibici
spermatogeneze. Ženám ve fertilním věku musí být doporučeno používání účinné antikoncepce během léčby
a po dobu nejméně 30 dnů po skončení léčby. Mužům musí být doporučeno používání bariérové
antikoncepce během léčby a ještě nejméně 90 dní po jejím skončení, pokud není jisté, že partnerka nemůže
otěhotnět (viz body 4.6, 4.8 a 5.3).

Z dlouhodobého hlediska je používání valgancikloviru spojeno s možným rizikem kancerogenity a
reprodukční toxicity.

Myelosuprese
U pacientů léčených valganciklovirem (a ganciklovirem) byla pozorována těžká leukopenie, neutropenie,
anémie, trombocytopenie, pancytopenie, selhání kostní dřeně a aplastická anémie. Léčba proto nemá být
zahajována u pacientů, kteří mají absolutní počet neutrofilů nižší než 500 buněk/μl nebo počet trombocytů
nižší než 25 000/μl, nebo pokud je hladina hemoglobinu nižší než 8 g/dl (viz body 4.2 a 4.8).

Při rozšíření profylaktické léčby na více než 100 dnů je třeba vzít v úvahu možné riziko rozvoje leukopenie a
neutropenie (viz body 4.2, 4.8 a 5.1).

U pacientů s již existující hematologickou cytopenií nebo s anamnézou polékové hematologické cytopenie a
u pacientů, kteří jsou současně léčeni radioterapií, má být podávání přípravku Valganciclovir Teva
indikováno uvážlivě.

Během léčby se doporučuje pravidelně sledovat kompletní krevní obraz včetně počtu trombocytů. Častější
monitorování hematologických parametrů se doporučuje u pacientů s poruchami funkce ledvin a u
pediatrických pacientů (nejméně při každé návštěvě na transplantační klinice). U pacientů, u kterých došlo k
rozvoji těžké leukopenie, neutropenie, anémie a/nebo trombocytopenie, je doporučeno zvážit léčbu
hematopoetickými růstovými faktory a/nebo přerušení léčby (viz body 4.2).

Rozdíl v biologické dostupnosti s perorálním ganciklovirem
Biologická dostupnost gancikloviru po jedné dávce 900 mg valgancikloviru je přibližně 60 % ve srovnání s
přibližně 6% dostupností po podání 1000 mg perorálního gancikloviru (ve formě tobolek). Nadměrná
expozice gancikloviru může být spojena s život ohrožujícími nežádoucími účinky. Z tohoto důvodu se
doporučuje důsledně dodržovat doporučené dávkování při zahájení léčby, při přechodu z indukční na
udržovací léčbu a u pacientů, kteří přecházejí z perorálního podávání gancikloviru na valganciklovir, neboť
valganciklovir nelze nahradit ganciklovirem v tobolkách v poměru jedna ku jedné. Pacienty, kteří přecházejí
z léčby ganciklovirem v tobolkách, je třeba upozornit na riziko předávkování, pokud budou užívat více tablet
přípravku Valganciklovir Teva, než jim bylo předepsáno (viz body 4.2 a 4.9).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchami funkce ledvin je nutno dávkování upravovat podle hodnot clearance kreatininu (viz
body 4.2 a 5.2).

Valganciklovir Teva se nemá podávat hemodialyzovaným pacientům (viz body 4.2 a 5.2).

Užívání s dalšími léčivými přípravky
U pacientů léčených současně imipenem/cilastatinem a ganciklovirem byly hlášeny záchvaty. Valganciklovir
Teva proto nemá být podáván současně s imipenem/cilastatinem, pokud přínos léčby nepřevažuje možná
rizika (viz bod 4.5).

U pacientů léčených valganciklovirem a (a) didanosinem, (b) léčivy se známým myelosupresivním účinkem
(např. zidovudin) nebo (c) látkami, které ovlivňují funkci ledvin, je třeba pečlivě sledovat příznaky zvýšené
toxicity (viz bod 4.5).

V kontrolovaných klinických studiích, které hodnotily valganciklovir v profylaxi CMV onemocnění při
transplantacích, nebyli zařazeni pacienti po transplantaci plic a střev, jak je uvedeno v bodě 5.1. Proto jsou
zkušenosti u této skupiny pacientů omezené.

Pomocné látky
Laktóza
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Lékové interakce s valganciklovirem
In vivo lékové interakce s valganciklovirem dosud nebyly hodnoceny. Vzhledem k tomu, že se
valganciklovir rychle a extenzivně metabolizuje na ganciklovir, předpokládá se, že lékové interakce s
ganciklovirem budou stejné i pro valganciklovir.

Lékové interakce s s ganciklovirem

Farmakokinetické interakce

Probenecid
Probenecid podávaný současně s perorálním ganciklovirem vede ke statisticky významnému snížení renální
clearance gancikloviru (20 %), a tím ke statisticky významnému zvýšení expozice (40 %). Tyto změny jsou
způsobeny mechanismem interakce zahrnujícím kompetici o renální tubulární sekreci. Proto mají být
pacienti, kteří užívají současně probenecid a přípravek Valganciclovir Teva, pečlivě sledováni pro možné
toxické účinky gancikloviru.

Didanosin
Bylo pozorováno, že plazmatické koncentrace didanosinu jsou trvale zvýšené při současném podávání
gancikloviru intravenózně. Při intravenózních dávkách gancikloviru 5 a 10 mg/kg/den bylo pozorováno
zvýšení AUC didanosinu v rozmezí od 38 do 67 %, což potvrzuje farmakokinetickou interakci v průběhu
souběžného podávání obou léčivých přípravků. Nebyl zaznamenán žádný klinicky významný účinek na
koncentrace gancikloviru. U pacientů je proto nutno pečlivě sledovat možný výskyt projevů toxicity
didanosinu, např. pankreatitidy (viz bod 4.4).

Další antiretrovirové léky
Izoenzymy cytochromu P450 nehrají ve farmakokinetice gancikloviru žádnou roli. Následkem toho se
neočekávají žádné farmakokinetické interakce s inhibitory proteáz a inhibitory non-nukleotidových
reverzních transkriptáz.

Farmakodynamické interakce

Imipenem-cilastatin
U pacientů, kteří byli léčeni současně ganciklovirem a imipenem-cilastatinem, byly hlášeny záchvaty a je
třeba počítat s farmakodynamickými interakcemi mezi těmito dvěma léky. Tyto léky není vhodné používat
současně, pokud pozitivní efekt léčby nepřeváží možná rizika (viz bod 4.4).

Zidovudin
Jak zidovudin, tak i ganciklovir mohou vyvolat neutropenii a anémii. Při současném podávání těchto
léčivých přípravků mohou nastat farmakodynamické interakce. Někteří pacienti nemusejí snášet současnou
léčbu oběma přípravky v plné dávce (viz bod 4.4).

Potencionální lékové interakce
Toxicita může být zvýšena při společném podávání gancikloviru/valgancikloviru s dalšími léčivými
přípravky, o nichž je známo, že jsou myelosupresivní nebo spojené s poruchou ledvin. Mezi tyto léčivé
přípravky patří nukleosidová (např. zidovudin, didanosin, stavudin) a nukleotidová analoga (např. tenofovir,
adefovir), imunosupresivní léčivé přípravky (např. cyklosporin, tacrolimus, mofetil-mykofenolát),
protinádorové léčivé přípravky (např. doxorubicin, vinblastin, vinkristin, hydroxyurea) a léčivé přípravky
proti infekci (trimetoprim/sulfonamidy, dapson, amfotericin B, flucytosin, pentamidin).
O souběžném užívání těchto léčivých přípravků s valganciklovirem lze proto uvažovat pouze tehdy, jestliže
potenciální přínosy převáží potenciální rizika (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen
Vzhledem k potenciálu reprodukční toxicity a teratogenity musí být ženám ve fertilním věku doporučeno
užívat v průběhu léčby a po dobu nejméně 30 dnů po skončení léčby účinnou antikoncepci. Mužům musí být
doporučeno užívání bariérové antikoncepce v průběhu léčby valganciklovirem a ještě nejméně 90 dní po
jejím ukončení, pokud není jisté, že partnerka nemůže otěhotnět (viz body 4.4. a 5.3).

Těhotenství
Bezpečnost valgancicloviru u těhotných žen nebyla stanovena. Aktivní metabolit valgancikloviru,
ganciklovir, přechází volně přes lidskou placentu. Na základě farmakologického mechanismu účinku
gancikloviru a reprodukční toxicity pozorované ve studiích na zvířatech (viz bod 5.3) existuje u člověka
teoretické riziko teratogenity.
Valganciklovir Teva nemá být podáván v těhotenství, pokud možný pozitivní efekt léčby matky nepřeváží
možná rizika teratogenního postižení plodu.

Kojení
Není známo, zda je ganciklovir vylučován do lidského mateřského mléka, je však třeba vzít v úvahu, že
případné vylučování gancikloviru do mateřského mléka by mohlo způsobit závažné nežádoucí účinky u
kojených dětí. Údaje u zvířat ukazují, že ganciklovir je vylučován do mléka kojících potkanů. Proto musí
být kojení v průběhu léčby valganciclovirem ukončeno (viz bod 4.3 a 5.3).

Fertilita
Údaje z méně rozsáhlé klinické studie s pacienty po transplantaci ledvin s profylaktickou léčbou onemocnění
CMV valganciclovirem až po dobu 200 dní prokázaly vliv valgancikloviru na spermatogenezi se sníženou
hustotou a pohyblivostí spermií měřenou po dokončení léčby. Tento účinek je nejspíš reverzibilní a
průměrná hustota a pohyblivost spermií se navrací k hodnotám srovnatelným s hodnotami u neléčených
kontrolních pacientů přibližně 6 měsíců po ukončení léčby valganciclovirem.

Studie na zvířatech prokázaly poruchu fertility u myších samců a samic a prokázaly, že v dávkách
považovaných za klinicky relevantní ganciklovir inhibuje spermatogenezi a indukuje atrofii varlat u myší,
potkanů a psů.

Na základě údajů z klinických a preklinických studií je pravděpodobné, že ganciklovir (a valganciklovir)
může způsobovat dočasnou nebo trvalou inhibici spermatogeneze u člověka (viz body 4.4 a 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie hodnotící vliv přípravku na schopnost řídit dopravní prostředky a obsluhovat
stroje.

U pacientů léčených valganciklovirem a/nebo ganciklovirem byly pozorovány nežádoucí účinky, jako jsou
záchvaty, závratě,a zmatenost. Pokud se vyskytnou, mohou tyto účinky ovlivnit činnosti vyžadující
pozornost, včetně schopnosti řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

a) Shrnutí bezpečnostního profilu
Valganciklovir je proléčivo gancikloviru, které se po perorálním podání rychle a extenzivně metabolizuje na
ganciklovir. Nežádoucí účinky, jejichž spojitost s léčbou ganciklovirem je známá, je možno očekávat i po
valgancikloviru. Všechny nežádoucí účinky, které byly v klinických studiích pozorovány po valgancikloviru,
byly pozorovány již dříve i po gancikloviru. Proto jsou v níže uvedené tabulce nežádoucích účinků zahrnuty
nežádoucí účinky hlášené u intravenózního nebo perorálního (tato léková forma již není dostupná)
gancikloviru nebo u valgancikloviru.

U pacientů léčených valganciklovirem/ganciklovirem patří k nejzávažnějším a nejčastějším nežádoucím
účinkům hematologické reakce včetně neutropenie, anémie a trombocytopenie (viz bod 4.4.).

Četnosti uvedené v tabulce nežádoucích reakcí vycházejí ze souhrnné populace pacientů (n=1704), kteří
dostávali udržovací léčbu ganciklovirem nebo valganciklovirem. Výjimkou je anafylaktická reakce,
agranulocytóza a granulocytopenie, jejichž četnosti vycházejí ze zkušeností po uvedení přípravku na trh.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle systému orgánové klasifikace MedDRA. Kategorie četnosti jsou
definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000) a velmi vzácné (< 1/10000).

Celkový bezpečnostní profil gancikloviru/valgancikloviru je konzistentní v populaci HIV a
transplantovaných pacientů s výjimkou odchlípení sítnice, které bylo hlášeno pouze u pacientů s CMV
retinitidou. Existují však některé rozdíly v četnosti určitých reakcí.
Valganciklovir je v porovnání s intravenózní formou gancikloviru spojen s vyšším rizikem průjmu.

Pyrexie, kandidové infekce, deprese, závažná neutropenie (ANC < 500 μl) a kožní reakce jsou častěji
hlášeny u pacientů s HIV. Renální a hepatální dysfunkce jsou častěji hlášeny u příjemců orgánových
transplantátů.

b) Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Třída
orgánových
systémů

Velmi časté
(≥1/10)

Časté
(≥1/100 až 1/10)
Méně časté
(≥1/1000 až
1/100)
Vzácné
(1/10 000 až <000)
Infekce a
infestace
Kandidové
infekce včetně
perorální
kandidózy,
infekce horních
cest dýchacích
Sepse chřipka, infekce
močových cest, celulitida,

Poruchy krve a
lymfatického
systému
Neutropenie,
anémie

Trombocytopenie,
leukopenie, pancytopenie
Selhání kostní
dřeně

Aplastická
anémie,
agranulocytóza*,
granulocytopenie*

Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita Anafylaktická
reakce*


Poruchy
metabolismu a
výživy
Nechutenství Pokles tělesné hmotnosti
Psychiatrické
poruchy
Depreset, stav zmatenosti,
úzkost
Agitovanost,
psychotická
porucha,
poruchy
myšlení,
halucinace

Poruchy
nervového
systému

Bolest hlavy Insomnie, periferní
neuropatie, závratě,
parestezie, hypestezie,
záchvat, dysgeuzie
(porucha chuti),
Třes


Poruchy oka

Porucha zraku, odchlípení
sítnice**, zákal ve sklivci,
bolest oka, konjunktivitida,
makulární edém

Poruchy ucha a
labyrintu
Bolest ucha

Hluchota


Srdeční poruchy Arytmie
Cévní poruchy Hypotenze
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Kašel, dušnost


Gastrointestinální
poruchy
Průjem,
nevolnost,
zvracení, bolest
břicha

Dyspepsie, flatulence
bolest v nadbřišku, zácpa,
ulcerace ústní sliznice,
dysfagie, a bdominální
distenze,
pankreatitida



Poruchy jater a
žlučových cest
Zvýšená hladina alkalické
fosfatázy v krvi, abnormní
jaterní funkcezvýšená

hladina aspartát-
aminotransferázy, zvýšená
hladina
alaninaminotransferázy
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Dermatitida Noční pocení, pruritus,
vyrážka, alopecie
Suchá kůže
kopřivka

Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Bolest zad, myalgie,
artralgie, svalové spasmy

Poruchy ledvin a
močových cest
Porucha funkce ledvin,
snížená clearance
kreatininu, , zvýšená
hladina kreatininu v krvi
HSelhání
ledvin
hematurie,

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Mužská
infertilita


Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Horečka,
únava
Bolest, třesavka, malátnost,
astenie
Bolest na
hrudi

* Četnost výskytu těchto nežádoucích účinků je vyvozena z poregistrační zkušenosti
**Odchlípení sítnice bylo hlášeno pouze u pacientů s HIV léčených pro CMV retinitidu

Popis vybraných nežádoucích účinků

Neutropenie
Riziko neutropenie nelze vyvodit z počtu neutrofilů před léčbou. Neutropenie se obvykle vyskytne během
prvního nebo druhého týdne indukční léčby. Počet buněk se obvykle normalizuje během 2 až 5 dnů po
vysazení léčivého přípravku nebo po snížení dávky (viz bod 4.4).

Trombocytopenie
Pacienti s nízkým výchozím počtem trombocytů (< 100 000 trombocytů/μl) mají zvýšené riziko vzniku
trombocytopenie. Pacienti s iatrogenní imunosupresí vyvolanou léčbou imunosupresivními přípravky mají
vyšší riziko vzniku trombocytopenie než pacienti s AIDS (viz bod 4.4). Závažná trombocytopenie může být
spojena s potenciálně život ohrožujícím krvácením.

Vliv trvání léčby nebo indikace na nežádoucí účinky
Závažná neutropenie (ANC <500/μl) byla častěji hlášena u pacientů s CMV retinitidou (14 %), kteří dostávali
léčbu valganciklovirem, intravenózním nebo perorálním ganciklovirem, než u pacientů po orgánové
transplantaci, kteří dostávali valganciklovir nebo perorální ganciklovir. U pacientů, kteří dostávali
valganciklovir nebo perorální ganciklovir do 100. dne po transplantaci, byla incidence závažné neutropenie %, respektive 3 %, zatímco u pacientů, kteří dostávali valganciklovir do 200. dne po transplantaci, byla
incidence závažné neutropenie 10 %.

U pacientů po orgánové transplantaci do 100. dne nebo 200. dne po transplantaci valganciklovirem nebo
perorálním ganciklovirem byl vyšší vzestup sérového kreatininu v porovnání s pacienty s CMV retinitidou.
Avšak u pacientů po orgánové transplantaci je porucha renálních funkcí častým rysem.

Celkový bezpečnostní profil valganciclovir se při prodloužení profylaxe až do 200. dne u vysoce rizikových
pacientů po transplantaci ledvin neměnil. Leukopenie byla v rameni s léčbou trvající 200 dnů hlášena s lehce
vyšší incidencí, zatímco incidence neutropenie, anémie a trombocytopenie byla v obou ramenech obdobná.

c) Pediatrická populace
Valganciclovir byl hodnocen u 179 pacientů po orgánové transplantaci, u kterých bylo riziko rozvoje CMV
onemocnění (ve věku 3 týdny až 16 let) a u 133 novorozenců se symptomatickým kongenitálním CMV
onemocněním (ve věku 2 až 31 dnů) s délkou expozice gancikloviru v rozmezí od 2 do 200 dnů.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou v pediatrických klinických studiích byly průjem,
nauzea, neutropenie, leukopenie a anémie.

U pacientů po orgánové transplantaci byl celkový bezpečnostní profil u pediatrických pacientů podobný jako
u dospělých. Neutropenie byla hlášena s mírně vyšší incidencí ve dvou studiích vedených u pediatrických
pacientů po orgánové transplantaci ve srovnání s dospělými, ale nebyla zde zaznamenána korelace mezi
neutropenií a nežádoucími účinky v podobě infekcí u pediatrických pacientů.Vyšší riziko cytopenie u
novorozenců a kojenců vyžaduje pečlivé sledování krevního obrazu v těchto věkových skupinách (viz bod
4.4).


U pediatrických pacientů po transplantaci ledviny nebyla prodloužená expozice valgancikloviru (až 200 dní)
spojována s celkovým zvýšením incidence nežádoucích účinků. Incidence těžké neutropenie (ANC <
500/mikrolitr) byla vyšší u pediatrických pacientů po transplantaci ledviny léčených do 200. dne ve srovnání
s pediatrickými pacienty léčenými do 100. dne a ve srovnání s dospělými pacienty po transplantaci ledviny
léčenými do 100. nebo 200. dne (viz bod 4.4).

U novorozenců a kojenců se symptomatickou kongenitální CMV infekcí léčených valganciclovirem jsou k
dispozici pouze omezené údaje, bezpečnost se však zdá konzistentní se známým bezpečnostním profilem
valgancikloviru/gancikloviru.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv,
Šrobárova 48,
100 41 Praha 10,
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek


4.9 Předávkování

Zkušenosti s předávkováním valganciklovirem a intravenózním ganciklovirem
Předpokládá se, že předávkování valganciklovirem může též mít za následek zvýšení renální toxicity (viz
body 4.2 a bod 4.4).

Hlášení o předávkování intravenózním ganciklovirem, některých s fatálními následky, byla získána v
klinických studiích a během post-marketingového sledování. V některých případech nebyly pozorovány
žádné nežádoucí účinky. U většiny pacientů však došlo k výskytu jednoho či více nežádoucích účinků, které
jsou uvedeny níže:
– Hematologická toxicita: myelosuprese včetně pancytopenie, selhání kostní dřeně, leukopenie, neutropenie,
granulocytopenie
– Hepatotoxicita: hepatitida, porucha jaterních funkcí
– Nefrotoxicita: zhoršení hematurie u pacientů s předchozím poruchou funkce ledvin, akutnípoškození ledvin
, zvýšení kreatininu
– Gastrointestinální toxicita: bolest břicha, průjem, zvracení
– Neurotoxicita: generalizovaný třes, záchvaty

U pacientů, u kterých došlo k předávkování valganciklovirem, jsou vhodnými metodami snížení
plazmatických koncentrací léku hemodialýza a hydratace (viz bod 5.2).



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, nukleosidy a nukleotidy, kromě
inhibitorů reverzní transkriptázy, ATC kód: J05A B14

Mechanismus účinku
Valganciklovir je L-valyl ester (proléčivo) gancikloviru. Po perorálním podání je působením střevních a
jaterních esteráz rychle a extenzivně metabolizován na ganciklovir. Ganciklovir je syntetický analog 2’-
deoxyguanosinu, který inhibuje replikaci herpetických virů in vitro i in vivo. Z lidských herpetických virů
jsou citlivé vůči gancikloviru: lidský cytomegalovirus (HCMV), virus herpes simplex typ 1 a typ 2 (HSV-1 a
HSV-2), lidský virus herpes typ 6, 7 a 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), virus Epsteina-Barrové (EBV), varicella
zoster virus (VZV) a virus hepatitidy B (HBV).

V buňkách infikovaných CMV virem je ganciklovir nejprve fosforylován na ganciklovirmonofosfát
prostřednictvím virové proteinkinázy pUL97. Následnou fosforylací, která je zprostředkována buněčnými
kinázami, vzniká ganciklovir-trifosfát, který je pak pomalu intracelulárně metabolizován. Metabolizmus
trifosfátu se objevuje u buněk infikovaných viry typu HSV a HCMV s poločasem 18 hodin (v rozmezí 6-hodin) po vymizení extracelulárního gancikloviru. Protože je fosforylace z velké části závislá na virové
kináze, dochází k fosforylaci gancikloviru přednostně v buňkách infikovaných virem.

Předpokládá se, že virostatický účinek gancikloviru je výsledkem inhibice syntézy virové DNA, která probíhá
jako: (a) kompetitivní inhibice inkorporace deoxyguanosin-trifosfátu do DNA účinkem virové DNA
polymerázy a (b) inkorporace ganciklovir-trifosfátu do virové DNA s následnou terminací nebo (velmi
omezeně) další elongací virové DNA.

Protivirová aktivita
Protivirová aktivita, měřená in vitro jako IC50 gancikloviru proti CMV, se pohybuje v rozmezí 0,08 μM (0,μg/ml) do 14 μM (3,5 μg/ml).
Klinický protivirový účinek valgancikloviru byl prokázán v léčbě nově diagnostikované CMV retinitidy u
pacientů s AIDS. Vylučování CMV do moče se u pacientů vstupujících do studie snížilo ze 46 % (32/69) na % (4/55) u pacientů po čtyřtýdenní léčbě valganciklovirem.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dospělí

Léčba CMV retinitidy
Pacienti s nově diagnostikovanou CMV retinitidou byli v jedné studii randomizováni do skupiny s indukční
terapií valganciklovirem 900 mg (2x denně) nebo do skupiny s intravenózní léčbou ganciklovirem v dávce mg/kg (2x denně). Podíl pacientů s fotograficky posuzovanou progresí CMV retinitidy po 4 týdnech léčby
byl v obou skupinách srovnatelný, 7/70 pacientů ve skupině léčené intravenózním ganciklovirem a pacientů ve skupině léčené valganciklovirem.

Po indukční fázi terapie dostávali všichni pacienti v této studii udržovací léčbu valganciklovirem v dávce
900 mg jednou denně. Střední interval (medián) doby od randomizace k progresi CMV retinitidy ve skupině
dostávající indukční i udržovací léčbu valganciklovirem činil 226 (160) dní, zatímco ve skupině dostávající
indukční léčbu intravenózním ganciklovirem a následně udržovací léčbu valganciklovirem činil 219 (125)
dní.

Prevence cytomegalovirového onemocnění u pacientů po transplantaci:
V dvojitě zaslepené, dvojitě maskované („double-dummy“) klinické studii s klinicky aktivním srovnávacím
lékem byli sledováni pacienti po transplantaci srdce, jater a ledviny (pacienti po transplantaci plic a střev
nebyli do této studie zařazeni) s vysokým rizikem rozvoje CMV onemocnění (D+/R-). Pacienti dostávali buď
valganciklovir (900 mg jednou denně) nebo perorální ganciklovir (1000 mg třikrát denně), a to od 10. dne po
transplantaci do 100. dne po transplantaci. Četnost výskytu CMV onemocnění (CMV syndrom a onemocnění
s invazí do tkání) během prvních 6 měsíců po transplantaci byla 12,1 % ve skupině léčené valganciklovirem
(n = 239) ve srovnání s 15,2 % ve skupině léčené perorálním ganciklovirem (n = 125). Velká většina případů
se objevila po vysazení profylaxe (více než 100 dní po transplantaci), přičemž ve skupině léčené
valganciklovirem se v průměru onemocnění CMV objevovalo později než ve skupině léčené perorálním
ganciklovirem. Četnost výskytu akutní rejekce orgánu během prvních 6 měsíců byla 29,7 % u pacientů
randomizovaných k léčbě valganciklovirem oproti 36,0 % ve skupině léčené perorálním ganciklovirem,
úplná ztráta transplantovaného štěpu se v obou léčebných skupinách vyskytla stejně často (0,8 %).

Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie hodnotící účinnost a bezpečnost rozšířené profylaktické
léčby onemocnění CMV valganciclovirem v období od 100 do 200 dnů po transplantaci byla vedena u pacientů po transplantaci ledviny s vysokým rizikem onemocnění CMV (D+/R-). Pacienti byli do 10 dnů po
transplantaci randomizováni v poměru 1:1 do skupin léčených valganciklovirem ve formě tablet (900 mg
jednou denně) buď do dne 200 po transplantaci, nebo do dne 100 po transplantaci s následným podáváním
placeba po dobu dalších 100 dnů.

Podíl pacientů, u kterých se projevilo onemocnění CMV v průběhu prvních 12 měsíců po transplantaci, je
shrnut v tabulce níže.

Procento pacientů po transplantaci ledviny s onemocněním CMV1, ITT populace ve 12 měsícíchA
Valganciklovir
900 mg jednou denně
100 dnů
(N = 163)
Valganciklovir
900 mg jednou denně
200 dnů
(N = 155)
Rozdíl mezi léčebnými
skupinami

Pacienti s potvrzeným
nebo předpokládaným
onemocněním CMV
71 (43,6 %)
[35,8 % ; 51,5 %]
36 (23,2 %)
[16,8 % ; 30,7 %]
20,3 %
[9,9 % ; 30,8 %]
Pacienti s potvrzeným
onemocněním CMV

60 (36,8 %)
[29,4 % ; 44,7 %]
25 (16,1 %)
[10,7 % ; 22,9 %]
20,7 %
[10,9 % ; 30,4 %]
Onemocnění CMV je definováno buď jako CMV syndrom nebo jako tkáňové invazivní CMV onemocnění.
2Potvrzené onemocnění CMV je klinicky potvrzený případ onemocnění CMV. Onemocnění CMV se
předpokládá v případě, kdy nebylo provedeno vyšetření v 52. týdnu a kdy nebylo onemocnění CMV dříve
potvrzeno.
A Výsledky zaznamenané do 24 měsíců odpovídaly výsledkům zaznamenaným do 12 měsíců: Potvrzené nebo
předpokládané onemocnění CMV tvořilo 48,5 % v léčebném rameni se 100 dny léčby oproti 34,2 % v
léčebném rameni se 200 dny léčby; rozdíl mezi léčebnými skupinami tvořil 14,3 % [3,2 %; 25,3 %].

Onemocnění CMV se objevilo u významně menšího počtu vysoce rizikových pacientů po transplantaci
ledviny po podávání profylaktické léčby valganciklovirem do dne 200 po transplantaci v porovnání s
pacienty, kteří dostávali profylaktickou léčbu přípravkem valganciklovirem pouze do dne 100 po
transplantaci.
Procento přežití štěpu a stejně tak i incidence biopsie prokazující akutní rejekci bylo podobné v obou
léčebných skupinách. Procento přežití štěpu 12 měsíců po transplantaci bylo 98,2 % (160/163) při režimu se
100 dny léčby a 98,1 % (152/155) při režimu s 200 dny léčby. Do 24 měsíců po transplantaci byly hlášeny
další čtyři případy ztráty štěpu, všechny ve skupině se 100 dny léčby. Incidence biopsie prokazující akutní
rejekci 12 měsíců po transplantaci byla 17,2 % (28/163) ve skupině se 100 dny léčby a 11,0 % (17/155) ve
skupině s 200 dny léčby. Ve skupině s 200 dny léčby byl do 24 měsíců po transplantaci hlášen jeden další
případ.

Virová rezistence
Po dlouhodobém podávání valgancikloviru se mohou objevit viry rezistentní na ganciklovir. Vznikají
mechanismem selektivních mutací v genu pro virovou kinázu (UL97), která je zodpovědná za
monofosforylaci gancikloviru a/nebo v genu pro virovou polymerázu (UL54). Ve spojitosti s rezistencí na
ganciklovir bylo v klinických izolátech nejčastěji hlášeno těchto sedm kanonických UL97 substitucí:
M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W. Viry, které obsahují mutace v genu UL97, jsou
rezistentní pouze na ganciklovir, zatímco viry s mutací v genu UL54 jsou rezistentní na ganciklovir a mohou
mít zkříženou rezistenci i vůči dalším antivirotikům, která rovněž působí na virovou polymerázu.

Léčba CMV retinitidy:
Genotypová analýza CMV v polymorfonukleárních leukocytech (PMN) izolovaných od 148 pacientů s CMV
retinitidou, zahrnutých v jedné klinické studii, prokázala po 3, 6, 12 a 18 měsících léčby valganciklovirem
mutace v genu UL97 u 2,2 %, 6,5 %, 12,8 % a 15,3 % pacientů v uvedeném pořadí.

Prevence cytomegalovirového onemocnění u pacientů po transplantaci:

Srovnávací studie s aktivním komparátorem
Rezistence byla hodnocena analýzou genotypu CMV ve vzorcích polymorfonukleárů odebraných i) stý den
(konec profylaxe hodnoceným lékem) a ii) v případech podezření na CMV onemocnění až do doby 6 měsíců
od transplantace. Od 245 pacientů randomizovaných k léčbě valganciklovirem bylo stý den k dispozici vzorků a nebyly zjištěny žádné mutace rezistentní vůči gancikloviru. Oproti tomu ve srovnávací skupině
léčené perorálním ganciklovirem byly zachyceny 2 ganciklovir-rezistentní mutace ve 103 testovaných
vzorcích (1,9 %).
Ze skupiny 245 pacientů randomizovaných k léčbě valganciklovirem byly vyšetřeny vzorky od 50 pacientů s
podezřením na CMV onemocnění a nebyly zjištěny žádné rezistentní mutace. Ze 127 pacientů
randomizovaných do srovnávací skupiny léčené ganciklovirem bylo vyšetřeno 29 vzorků od pacientů s
podezřením na CMV onemocnění a byly zachyceny dvě rezistentní mutace, což představuje incidenci
rezistence 6,9 %.

Studie hodnotící rozšířenou profylaktickou léčbu od 100 do 200 dnů po transplantaci
Genotypová analýza byla provedená s geny UL54 a UL97 odvozenými z viru extrahovaného od 72 pacientů,
kteří splňovali kritéria analýzy rezistence: pacienti, u kterých byla prokázána pozitivní virová nálož (> kopií/ml) na konci profylaktické léčby a/nebo pacienti, u kterých bylo onemocnění CMV potvrzené do měsíců (52 týdnů) po transplantaci. V každé léčebné skupině byli tři pacienti, kteří měli prokázanou mutaci
rezistence na ganciklovir.

Pediatrická populace

Léčba CMV retinitidy
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
valganciclovirem u všech podskupin pediatrické populace k léčbě infekce způsobené CMV u
imunokopromitovaných pacientů (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Prevence CMV onemocnění u transplantovaných pacientů
Farmakokinetická studie fáze II hodnotící bezpečnost u pediatrických pacientů po transplantaci solidního
orgánu (ve věku 4 měsíce až 16 let, n = 63), kteří byli léčeni valganciklovirem jednou denně po dobu až dnů podle pediatrického dávkovacího algoritmu (viz bod 4.2), vedla k podobným expozicím jako u
dospělých (viz bod 5.2). Následné sledování po léčbě trvalo 12 týdnů. Sérologický status CMV D/R v úvodu
léčby byl D+/R- ve 40 %, D+/R+ ve 38 %, D-/R+ v 19 % a D-/R- ve 3 % případů. Přítomnost viru CMV
byla hlášena u 7 pacientů. Pozorované nežádoucí účinky byly podobného charakteru jako nežádoucí účinky u
dospělých (viz bod 4.8).

Fáze IV studie snášenlivosti, ve které dostávali pediatričtí pacienti po transplantaci ledviny (ve věku 1 až let, n=57) valganciklovir jednou denně po dobu až 200 dnů podle dávkovacího algoritmu (viz bod 4.2), vedla
k nízké incidenci CMV. Sledování po léčbě trvalo 24 týdnů. Serologický status CMV D/R na počátku léčby
byl D+/R+ u 45%, D+/R- u 39%, D-/R+ u 7%, D-/R- u 7% a ND/R+ u 2% případů. CMV virémie byla hlášena
u 3 pacientů a u jednoho pacienta bylo hlášeno podezření na CMV syndrom, ale toto podezření nebylo
potvrzeno pomocí CMV PCR v centrální laboratoři. Pozorované nežádoucí účinky léku byly podobné povahy
jako u dospělých pacientů (viz bod 4.8).

Tato data podporují extrapolaci údajů účinnosti z dospělých na dětské pacienty a poskytují doporučení pro
dávkování u pediatrických pacientů.

Fáze I studie farmakokinetiky a bezpečnosti u pacientů po transplantaci srdce (ve věku 3 týdny až 125 dnů,
n=14), kteří dostali jednu denní dávku valgancikloviru podle pediatrického dávkovacího algoritmu (viz bod
4.2) ve 2 po sobě jdoucích dnech, poskytla podobné expozice jako u dospělých pacientů (viz bod 5.2). Následné
sledování po léčbě trvalo 7 dnů. Bezpečnostní profil byl podobný jako v ostatních studiích u pediatrických a
dospělých pacientů, ačkoli počet pacientů a expozice valgancikloviru v této studii byly omezené.

Kongenitální CMV
Účinnost a bezpečnost gancikloviru a/nebo valgancikloviru byla hodnocena u novorozenců a kojenců s
kongenitální symptomatickou CMV infekcí ve dvou studiích.
V první studii byly farmakokinetika a bezpečnost jednorázové dávky valgancikloviru (dávkové rozmezí 16-20 mg/kg/dávku) hodnoceny u 24 novorozenců (ve věku 8 až 34 dnů) se symptomatickým kongenitálním
onemocněním CMV (viz bod 5.2). Novorozenci podstoupili 6týdenní antivirovou léčbu, kde 19 z 24 pacientů
dostávalo perorální léčbu valganciklovirem po dobu až 4 týdnů a zbývající 2 týdny pak tito pacienti dostávali
ganciklovir intravenózně. Zbývajících 5 pacientů dostávalo ganciklovir intravenózně během většiny období
studie. Ve druhé studii byla účinnost a bezpečnost 6týdenní oproti 6měsíční léčby valganciklovirem hodnocena
u 109 dětí ve věku od 2 do 30 dnů se symptomatickým kongenitálním CMV onemocněním. Všechny děti
dostávaly valganciklovir perorálně v dávkách 16 mg/kg 2x denně po dobu 6 týdnů. Po 6 týdnech léčby byly
děti randomizovány v poměru 1:1 k pokračování v léčbě valganciklovirem ve stejné dávce, nebo dostávaly
placebo do ukončení 6 měsíců léčby.

Tato léčebná indikace se v současné době pro valganciklovir nedoporučuje. Design studií a získané výsledky
jsou příliš omezené, aby umožnily stanovit odpovídající závěry týkající se účinnosti a bezpečnosti
valgancikloviru.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti valgancikloviru byly vyhodnocovány u HIV- a CMV-séropozitivních pacientů,
pacientů s AIDS a CMV retinitidou a u pacientů po transplantaci orgánů.

Proporcionalita dávky vzhledem k AUC gancikloviru byla po podání valgancikloviru v dávkovém rozmezí
od 450 do 2625 mg prokázána pouze při příjmu potravy.

Absorpce
Valganciklovir je proléčivem gancikloviru. Je dobře vstřebatelný z trávicího ústrojí a rychle a extenzivně se
metabolizuje ve střevní stěně a v játrech na ganciklovir. Systémová expozice vůči valgancikloviru je
přechodná a nízká. Biologická dostupnost gancikloviru z perorálních dávek valgancikloviru byla přibližně % ve všech sledovaných skupinách pacientů, výsledná expozice gancikloviru je podobná jako po
intravenózním podání (viz tabulka níže). Pro srovnání, biologická dostupnost gancikloviru po perorálním
podání dávky 1000 mg gancikloviru (v tobolkách) je 6–8 %.

Valganciklovir u HIV pozitivních, CMV pozitivních pacientů:
Systémová expozice u HIV pozitivních CMV pozitivních pacientů při podávání gancikloviru a
valgancikloviru dvakrát denně po dobu jednoho týdne je následující:


Parametr

Ganciklovir
(5 mg/kg, i.v.)
n = 18
Valganciklovir (900 mg, p.o.)
n = 25
Ganciklovir Valganciklovir
AUC(0 - 12 h)
(μg.h/ml)
28,6 ± 9,0 32,8 ± 10,1 0,37 ± 0,22
Cmax (μg/ml) 10,4 ± 4,9 6,7 ± 2,1 0,18 ± 0,06

Účinnost gancikloviru dle prodloužení doby do progrese CMV retinitidy koreluje se systémovou expozicí
(AUC).

Valganciklovir u pacientů po transplantaci orgánů:
Systémová expozice gancikloviru v ustáleném stavu u pacientů po transplantaci orgánu je při každodenním
perorálním podávání gancikloviru a valgancikloviru následující:

Parametr Ganciklovir Valganciklovir (900 mg jednou denně)
(1000 mg třikrát denně)
n = 82
n = 161
Ganciklovir
AUC(0 - 24 h) (μg.h/ml) 28,0 ± 10,9 46,3 ± 15,2
Cmax (μg/ml) 1,4 ± 0,5 5,3 ± 1,5

Systémová expozice gancikloviru byla u pacientů po transplantaci srdce, ledvin a jater po perorálním podání
valgancikloviru v dávkách podle dávkovacího algoritmu renální funkce obdobná.

Účinek potravy:
Pokud byl valganciklovir podáván s jídlem v doporučené dávce 900 mg, byly pozorovány vyšší hodnoty
střední AUC gancikloviru (přibližně 30 %), i střední hodnoty Cmax gancikloviru (přibližně 14 %) než nalačno.
Pokud je valganciklovir podáván s jídlem, klesají také inter-individuální rozdíly v expozici gancikloviru. V
klinických studiích byl valganciklovir podáván pouze současně s jídlem. Proto je doporučováno podávat
valganciklovir s jídlem (viz bod 4.2).

Distribuce v organismu
Vzhledem k rychlé konverzi valgancikloviru na ganciklovir nebyla stanovena vazba valgancikloviru na
bílkoviny. Distribuční objem gancikloviru v ustáleném stavu (Vd) po intravenózním podání je 0,680 ± 0,l/kg (n=114). U intravenózního gancikloviru koreluje distribuční objem s tělesnou hmotností, přičemž
hodnoty distribučního objemu v rovnovážném stavu jsou v rozmezí 0,54−0,87 l/kg. Ganciklovir proniká do
mozkomíšního moku. Vazba na plazmatické proteiny byla 1 %-2 % při koncentracích gancikloviru od 0,5 do
51 μg/ml.

Biotransformace
Valganciklovir se rychle a extenzivně metabolizuje na ganciklovir; nebyly zjištěny žádné jiné metabolity.
Ganciklovir není metabolizován ve významné míře.

Eliminace
Po perorálním podání je valganciklovir rychle hydrolyzován na ganciklovir. Ganciklovir je eliminován ze
systémové cirkulace glomerulární filtrací a aktivní tubulární sekrecí. U pacientů s normální funkcí ledvin
bylo do 24 hodin po intravenózním podání dávky nalezeno v moči více než 90 % nezměněného gancikloviru.
U pacientů s normální funkcí ledvin klesaly po dosažení vrcholu plazmatické koncentrace gancikloviru po
podání valgancikloviru s poločasem v rozmezí od 0,4 h do 2,0 h.

Farmakokinetika ve zvláštních klinických situacích

Pediatrická populace
Ve farmakokinetické studii fáze II hodnotící bezpečnost u pediatrických pacientů po transplantaci solidního
orgánu (ve věku 4 měsíce až 16 let, n = 63) se valganciklovir podával jednou denně po dobu až 100 dnů.
Farmakokinetické parametry byly podobné u všech typů orgánů a pro všechna věková rozmezí a byly
srovnatelné s dospělými. Modelování famakokinetiky populace prokázalo, že biologická dostupnost byla
přibližně 60 %. Clearance byla pozitivně ovlivněna jak tělesným povrchem, tak renálními funkcemi.

Ve fázi I studie farmakokinetiky a bezpečnosti u pediatrických pacientů po transplantaci srdce (ve věku týdny až 125 dnů, n=14) byl valganciklovir podáván jednou denně po dobu dvou studijních dnů. Z
farmakokinetiky populace byla odhadnuta průměrná biologická dostupnost 64 %.

Srovnání výsledků z těchto dvou studií a výsledků farmakokinetiky od populace dospělých pacientů ukázala,
že rozmezí AUC0-24h bylo velmi podobné napříč všemi věkovými skupinami, včetně dospělých. Průměrné
hodnoty AUC0-24h a Cmax byly rovněž podobné napříč skupinou pediatrických pacientů ve věku < 12 let,
ačkoli zde byl trend ke snižování průměrných hodnot AUC0-24h a Cmax napříč všemi věkovými rozmezími
pediatrické populace, což pravděpodobně odpovídá zvyšujícímu se věku. Tento trend byl více zřejmý u
průměrných hodnot clearance a poločasu (t1/2), nicméně toto se očekává, protože clearance je ovlivněna
změnami tělesné hmotnosti, tělesné výšky a renálními funkcemi, které souvisí s růstem pacientů, jak ukazuje
modelování populační farmakokinetiky.

Následující tabulka shrnuje modelový odhad rozmezí AUC0-24h pro ganciklovir z těchto dvou studií a rovněž
průměrnou a standardní odchylku hodnot AUC0-24h a Cmax, Cl a t1/2 v odpovídajících věkových skupinách ve
srovnání s dospělými pacienty:

PK parametr Dospělí* Pediatričtí pacienti
≥ 18 let
(n=160)
< 4 měsíce
(n = 14)
měsíce - ≤
roky
(n=17)
> 2 - < 12 let
(n=21)
≥ 12 let – 16 let
(n=25)
AUC0-24h (
μg.h/ml)
46,3 ± 15,2 68,1 ± 19,8 64,3 ± 29,2 59,2 ± 15,1 50,3 ± 15,0
Rozmezí AUC0-24h 15,4 – 116,1 34 - 124 34 – 152 36 – 108 22 – Cmax (μg/ml) 5,3 ± 1,5 10,5 ± 3,36 10,3 ± 3,3 9,4 ± 2,7 8,0 ± 2,4
Clearance (l/h) 12,7 ± 4,5 1,25 ± 0,473 2,5 ± 2,4 4,5 ± 2,9 6,4 ± 2,9
t1/2 (h) 6,5 ± 1,4 1,97 ± 0,185 3,1 ±1,4 4,1 ± 1,3 5,5 ± 1,1
* Výňatek z hlášení ze studie PV
Jednodenní dávkování valgancicloviru v obou výše popsaných studiích bylo založeno na velikosti tělesného
povrchu (BSA) a clearance kreatininu (CrCl) odvozené z modifikovaného Schwartzova vzorce a bylo
vypočítáno s použitím algoritmu uvedeného v bodě 4.2.

Farmakokinetika gancikloviru po podání valgancikloviru byla rovněž hodnocena ve dvou studiích u
novorozenců a kojenců se symptomatickým kongenitálním CMV onemocněním. V první studii dostávalo novorozenců ve věku 8 až 34 dnů ganciklovir intravenózně v dávce 6 mg/kg dvakrát denně. Pacienti byli
poté léčeni perorálním valganciklovirem, kdy se dávky valgancikloviru prášku pro přípravu perorálního
roztoku pohybovaly v rozmezí 14 mg/kg až 20 mg/kg dvakrát denně, celková délka léčby byla 6 týdnů.
Valganciklovir prášek pro přípravu perorálního roztoku v dávce 16 mg/kg dvakrát denně poskytuje u
novorozenců srovnatelnou expozici gancikloviru jako ganciklovir v dávce 6 mg/kg podaný intravenózně
dvakrát denně a rovněž se dosahuje podobné expozice gancikloviru, jako je účinná intravenózní dávka u
dospělých, tedy 5 mg/kg.

Ve druhé studii dostávalo 109 novorozenců ve věku 2 až 30 dnů valganciklovir prášek pro perorální roztok v
dávce 16 mg/kg dvakrát denně po dobu 6 týdnů a následně 96 ze 109 zařazených pacientů bylo
randomizováno k pokračování v léčbě valganciklovirem nebo placebem po dobu 6 měsíců. Průměrná AUC24h však byla nižší ve srovnání s hodnotami AUC0-24h z první studie. Následující tabulka ukazuje průměrné hodnoty AUC, C
max a t½ včetně standardních odchylek ve srovnání s údaji od dospělých pacientů:
PK Parametr Dospělí Pediatričtí pacienti (novorozenci a kojenci)
5 mg/kg GAN
Jednorázová dávka
(n=8)
mg/kg GAN
Dvakrát denně
(n=19)
16 mg/kg VAL
Dvakrát denně
(n=19)
16 mg/kg VAL
Dvakrát denně
(n = 100)
AUC0-∞
(mg.h/l)
25,4 ± 4,32 - - -
AUC12h (mg.h/l) - 38,2 5 ± 42,7 30,1 ± 15,1 20,85 ± 5,Cmax (μg/ml) 9,03 ± 1,26 12,9 ± 21,5 5,44 ± 4,04 -
t1/2 (h) 3,32 ± 0,47 2,52 ± 0,55 2,98 ± 1,26 2,98 ± 1,GAN = Ganciklovir, i.v.
VAL = Valganciklovir, perorálně

Tyto údaje jsou příliš omezené, než aby umožnily udělat závěry týkající se účinnosti nebo doporučení pro
dávkování u pediatrických pacientů s kongenitální infekcí CMV.

Starší pacienti
Nebyla provedena žádná studie, která by studovala farmakokinetiku valgancikloviru nebo gancikloviru u
pacientů starších 65 let (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika gancikloviru po jediné perorální dávce 900 mg valgancikloviru byla posuzována u 24 jinak
zdravých osob s poruchou funkce ledvin.
.

Farmakokinetické parametry gancikloviru po jediné perorální dávce 900 mg valgancikloviru ve formě tablet
u pacientů s různými stupni poruchy funkce ledvin:

Odhadovaná
clearance
kreatininu
(ml/min)
N Zdánlivá clearance
(ml/min) Střední
hodnota  SD
AUClast (μg∙h/ml)
Střední hodnota  SD
Poločas
(hodiny)
Střední
hodnota 
SD
51-70 6 249  99 49,5  22,4 4,85  1,21-50 6 136  64 91,9  43,9 10,2  4,11-20 6 45  11 223  46 21,8  5,10 6 12,8  8 366  66 67,5 
Snížená renální funkce měla za následek sníženou clearance gancikloviru z valgancikloviru s odpovídajícím
zvýšením terminálního poločasu. Proto je u pacientů s poruchou funkce ledvin nutná úprava dávky (viz body
4.2 a 4.4).

Hemodialýza
Doporučení pro dávkování valgancicloviru 450 mg ve formě potahovaných tablet nelze u
hemodialyzovaných pacientů poskytnout. Je to proto, že jednotlivá dávka valgancicloviru, která je u těchto
pacientů potřebná, je nižší než síla, která je ve 450 mg tabletě. Valganciclovir 450 mg ve formě
potahovaných tablet tedy nelze u těchto pacientů použít (viz body 4.2 a 4.4).

Stabilní pacienti po transplantaci jater
Farmakokinetika gancikloviru z valgancikloviru u stabilních pacientů po transplantaci jater byla zkoumána v
jedné otevřené zkřížené studii se 4 částmi (N=28). Biologická dostupnost gancikloviru z valgancikloviru po
jediné dávce 900 mg valgancikloviru při příjmu potravy byla přibližně 60%. AUC0-24h gancikloviru byla
srovnatelná s tou, která byla dosažena po podání intravenózního gancikloviru v dávce 5 mg/kg u pacientů po
transplantaci jater.

Porucha funkce jater
Bezpečnost a účinnost valgancicloviru ve formě tablet nebyla u pacientů s poruchou funkce jater zkoumána.
Vzhledem k tomu, že je ganciklovir eliminován ledvinami, neměla by porucha funkce jater farmakokinetiku
gancikloviru ovlivnit, a proto není vytvořeno žádné specifické doporučení k dávkování.

Pacienti s cystickou fibrózou
Ve fázi I farmakokinetické studie u pacientů s cystickou fibrózou (CF) nebo bez ní po transplantaci plic
dostávalo 31 pacientů (16 CF/15 bez CF) post-transplantační profylaxi valganciclovirem v dávce mg/den. Studie ukázala, že cystická fibróza nemá statisticky významný vliv na celkovou průměrnou
systémovou expozici gancikloviru u pacientů po transplantaci plic. Expozice gancikloviru u pacientů po
transplantaci plic byla srovnatelná s expozicí prokazatelně účinnou v prevenci CMV onemocnění u dalších
pacientů po orgánové transplantaci.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Valganciklovir je proléčivo gancikloviru, a proto je možno účinky pozorované u gancikloviru vztáhnout i na
používání valgancikloviru. Toxicita valgancikloviru v předklinických studiích bezpečnosti byla stejná jako u
gancikloviru a byla způsobena expozicí gancikloviru v hladinách obdobných či nižších než jaké jsou
dosahovány při indukčních dávkách u lidí.

Mezi ireverzibilní toxické účinky patří toxicita vůči gonádám (ztráta testikulárních buněk) a nefrotoxicita
(uremie, buněčná degenerace), mezi reverzibilní patří myelotoxicita (anémie, neutropenie, lymfocytopenie) a
gastrointestinální toxicita (nekróza slizničních buněk).

Ganciklovir byl mutagenní v buňkách lymfomu u myší a klastogenní v savčích buňkách. Tyto výsledky jsou
konzistentní s pozitivní studií karcinogenity gancikloviru na myších. Ganciklovir je potenciální karcinogen.

Další studie ukázaly, že je ganciklovir teratogenní, embryotoxický a vyvolává inhibici spermatogeneze (např.
porucha fertility u mužů) a potlačuje fertilitu u žen.

Údaje u zvířat ukazují, že ganciklovir je vylučován do mléka kojících potkanů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
mikrokrystalická celulosa (460(i))
mannitol (E421)
magnesium-stearát (E470b)
koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551)
krospovidon typ A (E1202)

Potah tablety
potahová soustava OPADRY II 32K54870 růžová
hypromelosa (E464)
oxid titaničitý (E171)
monohydrát laktosy
triacetin (E1518)
červený oxid železitý (E172)


6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

Lahvičky:
Tento léčivý přípravek spotřebujte do 9 měsíců po prvním otevření.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/ACLAR/PVC/Al blistry.
Velikost balení: 10, 30, 30x1, 60 a 60x1 tableta.

60ml bílé HDPE lahvičky s vysoušedlem(3g) opatřené PP dětským bezpečnostním uzávěrem.
100ml bílé HDPE lahvičky s vysoušedlem (3g) opatřené PP dětským bezpečnostním uzávěrem.
Velikosti balení:
60ml HDPE lahvičky: 30 potahovaných tablet
100ml HDPE lahvičky: 60 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Radlická 1c, 150 00 Praha
Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

42/173/14-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11. 6. Datum posledního prodloužení registrace: 12. 12.

10. DATUM REVIZE TEXTU

17. 12.