Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Vainas HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg potahované tablety
Vainas HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg potahované tablety
Vainas HCT 5 mg/160 mg/25 mg potahované tablety
Vainas HCT 10 mg/160 mg/25 mg potahované tablety
Vainas HCT 10 mg/320 mg/25 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Vainas HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje 5 mg amlodipinu (jako amlodipin-besilátu), 160 mg valsartanu a
12,5 mg hydrochlorothiazidu.

Vainas HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje 10 mg amlodipinu (jako amlodipin-besilátu), 160 mg valsartanu a
12,5 mg hydrochlorothiazidu.

Vainas HCT 5 mg/160 mg/25 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje 5 mg amlodipinu (jako amlodipin-besilátu), 160 mg valsartanu a
25 mg hydrochlorothiazidu.

Vainas HCT 10 mg/160 mg/25 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje 10 mg amlodipinu (jako amlodipin-besilátu), 160 mg valsartanu a
25 mg hydrochlorothiazidu.

Vainas HCT 10 mg/320 mg/25 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje 10 mg amlodipinu (jako amlodipin-besilátu), 320 mg valsartanu a
25 mg hydrochlorothiazidu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Vainas HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg potahované tablety
Bílé oválné bikonvexní potahované tablety s vyraženým „T23“ na jedné straně a hladké na straně druhé.
Přibližná velikost je 15,1 mm x 7,1 mm.

Vainas HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg potahované tablety
Světle žluté oválné bikonvexní potahované tablety s vyraženým „C96“ na jedné straně a hladké na straně
druhé. Přibližná velikost je 15,6 mm x 6,6 mm.

Vainas HCT 5 mg/160 mg/25 mg potahované tablety
Žluté oválné bikonvexní potahované tablety s vyraženým „T25“ na jedné straně a hladké na straně
druhé.Přibližná velikost je 15,1 mm x 7,1 mm.







Vainas HCT 10 mg/160 mg/25 mg potahované tablety
Hnědožluté oválné bikonvexní potahované tablety s vyraženým „C97“ na jedné straně a hladké na straně
druhé. Přibližná velikost je 15,6 mm x 6,6 mm.

Vainas HCT 10 mg/320 mg/25 mg potahované tablety
Hnědožluté oválné bikonvexní potahované tablety s vyraženým „T98“ na jedné straně a hladké na straně
druhé. Přibližná velikost je 19,2 mm x 7,7 mm.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze jako substituční terapie u dospělých pacientů, jejichž krevní tlak je
uspokojivě kontrolován kombinací amlodipinu, valsartanu a hydrochlorothiazidu (HCT) podávanou
pomocí jednosložkových přípravků, nebo pomocí dvousložkového a jednosložkového přípravku.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Doporučená dávka přípravku Vainas HCT je jedna tableta denně, užívaná nejlépe ráno.

Před převedením na přípravek Vainas HCT mají být pacienti kompenzováni na stálých dávkách
monokomponentních přípravků užívaných ve stejný čas. Dávka přípravku Vainas HCT má být
stanovena na základě dávek jednotlivých složek kombinace v době převádění.

Maximální doporučená dávka přípravku Vainas HCT je 10 mg/320 mg/25 mg.

Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce ledvin
S ohledem na obsah hydrochlorothiazidu je přípravek Vainas HCT kontraindikován u pacientů s anurií
(viz bod 4.3) a u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (hodnota glomerulární filtrace (GFR)
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava počáteční dávky
(viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater
S ohledem na obsah valsartanu je přípravek Vainas HCT kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou
funkce jater (viz bod 4.3). U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater bez cholestázy
je maximální doporučená dávka valsartanu 80 mg, a proto není přípravek Vainas HCT pro tuto skupinu
pacientů vhodný (viz body 4.3, 4.4 a 5.2). U pacientů s lehkou až středně těžkou jaterní nedostatečností
nebyla stanovena doporučená dávka amlodipinu. Při změně terapie u vhodných pacientů s hypertenzí
(viz bod 4.1) s poruchou funkce jater na přípravek Vainas HCT musí být podán kombinovaný přípravek
s nejnižší dostupnou dávkou amlodipinu.

Srdeční selhání a ischemická choroba srdeční
Existuje omezená zkušenost s užíváním kombinace amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid, zvláště v
maximální dávce, u pacientů se srdečním selháním nebo ischemickou chorobou srdeční. U pacientů se
srdečním selháním a ischemickou chorobou srdeční se doporučuje opatrnost, především při použití
maximální dávky přípravku Vainas HCT, 10 mg/320 mg/25 mg.

Starší pacienti (65 roků nebo více)
U starších pacientů je doporučena opatrnost, včetně častějšího monitorování krevního tlaku, především
při použití maximální dávky přípravku Vainas HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, protože dostupná data v této






skupině pacientů jsou omezená. Při změně terapie u vhodných pacientů s hypertenzí (viz bod 4.1) na
přípravek Vainas HCT musí být podán kombinovaný přípravek s nejnižší dostupnou dávkou amlodipinu.

Pediatrická populace
Použití přípravku Vainas HCT u pediatrické populace (pacienti mladší 18 let) v indikaci esenciální
hypertenze není relevantní.

Způsob podání
Perorální podání.
Přípravek Vainas HCT je možné užívat s jídlem nebo bez jídla.
Tablety se polykají celé, zapíjejí se trochou vody, a to ve stejný čas každý den, nejlépe ráno.

4.3 Kontraindikace

- Hypersensitivita na léčivé látky, jiné sulfonamidy, dihydropyridinové deriváty, nebo na kteroukoli
pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
- Porucha funkce jater, biliární cirhóza nebo cholestáza.
- Těžká porucha funkce ledvin (GFR <30 ml/min/1,73 m2), anurie a dialyzovaní pacienti.
- Současné přípravku Vainas HCT s přípravky obsahujícími aliskiren u pacientů s diabetem mellitus
nebo s poruchou funkce ledvin (GFR <60 ml/min/1,73m2) (viz body 4.5 a 5.1).
- Refrakterní hypokalemie, hyponatremie, hyperkalcemie a symptomatická hyperurikemie.
- Závažná hypotenze.
- Šok (včetně kardiogenního šoku).
- Obstrukce levokomorového odtoku (např. hypertrofická obstrukční kardiomyopatie a aortální stenóza
vysokého stupně).
- Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Bezpečnost a účinnost amlodipinu při hypertenzní krizi nebyla stanovena.

Pacienti s deplecí sodíku a/nebo deplecí tekutin
Nadměrná hypotenze, včetně ortostatické hypotenze, byla v kontrolované studii na pacientech se
středně závažnou až závažnou nekomplikovanou hypertenzí pozorována u 1,7 % pacientů léčených
maximální dávkou kombinace amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid (10 mg/320 mg/25 mg) ve
srovnání s 1,8 % pacientů léčených kombinací valsartan/hydrochlorothiazid (320 mg/25 mg), 0,4 %
léčených kombinací amlodipin/valsartan (10 mg/320 mg) a 0,2 % léčených kombinací
hydrochlorothiazid/amlodipin (25 mg/10 mg). U pacientů s deplecí sodíku a/nebo u pacientů s
hypovolemií, jako například pacienti dostávající vysoké dávky diuretik, se může vyskytnout
symptomatická hypotenze po zahájení léčby přípravkem Vainas HCT. Přípravek Vainas HCT má být
užíván pouze po úpravě hladiny sodíku a/nebo hypovolemie.

Jestliže se u pacienta užívajícího přípravek Vainas HCT objeví nadměrná hypotenze, má být uložen do
polohy vleže, a pokud je to nutné, má dostat intravenózní infuzi fyziologického roztoku. Jakmile
je krevní tlak stabilizován, je možné pokračovat v léčbě.
Změny sérových elektrolytů
Amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid
V kontrolované studii kombinace amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid se u mnoha pacientů opačné
účinky 320 mg valsartanu a 25 mg hydrochlorothiazidu na sérovou hladinu draslíku přibližně vyrovnaly.

U jiných pacientů mohl být dominantní jeden či druhý účinek. Pravidelné stanovení sérových elektrolytů
má být prováděno ve vhodných intervalech k detekci elektrolytové nerovnováhy.






Pravidelné stanovení elektrolytů a především draslíku v séru má být prováděno ve vhodných intervalech
tak, aby byla detekována možná elektrolytová nerovnováha, a to zvláště u pacientů s jinými rizikovými
faktory, jako jsou zhoršená funkce ledvin, léčba jinými léčivými přípravky nebo anamnéza elektrolytové
nerovnováhy v minulosti.

Valsartan
Souběžné použití se suplementy obsahujícími draslík, diuretiky šetřícími draslík, náhradami soli
obsahujícími draslík nebo jinými léčivými přípravky, které mohou zvýšit hladiny draslíku (heparin,
atd.), není doporučeno. Monitorování hladin draslíku má být prováděno podle potřeby.

Hydrochlorothiazid
Léčba přípravkem Vainas HCT má být zahájena pouze po úpravě hypokalemie a hypomagnesemie.
Thiazidová diuretika mohou urychlit vznik hypokalemie nebo zhoršit již existující hypokalemii. U
pacientů se zvýšenou ztrátou draslíku, například s nefropatiemi se ztrátami solí a prerenální
(kardiogenní) poruchou funkce ledvin, mají být podávána thiazidová diuretika s opatrností. Pokud se
během léčby hydrochlorothiazidem vyvine hypokalemie, má být podávání přípravku Vainas HCT
přerušeno až do dosažení stabilní korekce hladiny draslíku.

Thiazidová diuretika mohou urychlit vznik hyponatremie a hypochloremické alkalózy nebo zhoršit již
existující hyponatremii. Byla pozorována hyponatremie doprovázená neurologickými příznaky (nauzea,
progresivní dezorientace, apatie). Léčba hydrochlorothiazidem má být zahájena pouze po úpravě již
existující hyponatremie. V případě závažné nebo rychlé hyponatremie, vyvíjející se během léčby
přípravkem Vainas HCT, má být léčba přerušena, dokud nedojde k normalizaci natremie.

U všech pacientů léčených thiazidovými diuretiky má být pravidelně monitorována hladina elektrolytů,
zejména draslíku, sodíku a hořčíku.

Porucha funkce ledvin
Thiazidová diuretika mohou u pacientů s chronickým onemocněním ledvin vyvolat azotemii. Při léčbě
přípravkem Vainas HCT je u pacientů s poruchou funkce ledvin doporučeno pravidelné monitorování
sérových elektrolytů (včetně draslíku), kreatininu a kyseliny močové. Přípravek Vainas HCT je
kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, anurií nebo u pacientů podstupujících
dialýzu (viz bod 4.3).
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (GFR≥30 ml/min/1,73 m2) není nutná
úprava dávky přípravku Vainas HCT.

Stenóza renální arterie
Přípravek Vainas HCT má být používán s opatrností při léčbě hypertenze u pacientů s jednostrannou
nebo oboustrannou stenózou renální arterie nebo stenózou renální arterie u solitérní ledviny, vzhledem
k tomu, že u těchto pacientů může dojít k nárůstu hladiny močoviny v krvi a kreatininu v séru.

Transplantace ledvin
Dosud nejsou zkušenosti s bezpečným podáváním kombinace amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid
pacientům po nedávné transplantaci ledvin.

Porucha funkce jater
Valsartan je převážně vylučován v nezměněné formě žlučí. Hodnoty plazmatického poločasu
amlodipinu a AUC jsou u pacientů s poruchou funkce jater vyšší, doporučená dávka u těchto pacientů
nebyla stanovena. U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater bez cholestázy je
maximální doporučená dávka 80 mg valsartanu, z tohoto důvodu není přípravek Vainas HCT vhodný
pro tuto skupinu pacientů (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Angioedém
U pacientů léčených valsartanem byl hlášen angioedém včetně otoku hrtanu a hlasivek, který způsobuje
obstrukci dýchacích cest a/nebo otok obličeje, rtů, hltanu a/nebo jazyka. Někteří z těchto pacientů již






prodělali angioedém s jinými léčivými přípravky, včetně ACE. Pokud se objeví angioedém, léčba
přípravkem Vainas HCT má být okamžitě přerušena a přípravek nemá být
znovu podáván.

Srdeční selhání a ischemická choroba srdeční/stav po infarktu myokardu
U citlivých jedinců je možné předpokládat změny funkce ledvin jako důsledek inhibice
reninangiotensin-aldosteronového systému. Léčba ACE inhibitory a antagonisty angiotensinových
receptorů byla u pacientů se závažným srdečním selháním, jejichž funkce ledvin závisí na aktivitě renin-
angiotensin-aldosteronového systému, doprovázena oligurií a/nebo progresivní azotémií a (vzácně)
akutním selháním ledvin a/nebo úmrtím. Podobné výsledky byly hlášeny s valsartanem. Hodnocení
pacientů se srdečním selháním nebo po infarktu myokardu má vždy zahrnovat posouzení funkce ledvin.

V dlouhodobé, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u pacientů se srdečním
selháním neischemické etiologie třídy III a IV dle NYHA (New York Heart Association Classification)
byl amlodipin spojen se zvýšeným hlášením plicního edému navzdory nesignifikantnímu rozdílu v
incidenci zhoršení srdečního selhání ve srovnání s placebem.

Blokátory kalciových kanálů, včetně amlodipinu, musí být podávány s opatrností pacientům se srdečním
selháním, z důvodu zvýšeného rizika dalších kardiovaskulárních příhod a mortality.

Opatrnost se doporučuje u pacientů se srdečním selháním a ischemickou chorobou srdeční, především
při použití maximální dávky přípravku Vainas HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, protože pro tuto skupinu
pacientů jsou dostupná jen omezená data.

Stenóza aortální a mitrální chlopně
Jako u všech ostatních vasodilatačních přípravků je u pacientů s mitrální stenózou nebo signitifikantní
aortální stenózou, která není vysokého stupně, zapotřebí zvláštní opatrnosti.

Těhotenství
Léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud není
pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující
těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní
profil, pokud jde o podávání v těhotenství.
Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned
ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).

Primární hyperaldosteronismus
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem nemají být léčeni valsartanem, antagonistou angiotensinu
II, protože jejich renin-angiotensinový systém není aktivován. Proto není užívání přípravku Vainas HCT
u této skupiny pacientů doporučeno.

Systémový lupus erythematodes
U thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, byla popsána exacerbace či aktivace systémového
lupus erythematodes.


Jiné metabolické poruchy
Thiazidová diuretika, včetně hydrochlorothiazidu, mohou změnit glukózovou toleranci a zvýšit sérové
hladiny cholesterolu, triacylglycerolů a kyseliny močové. U diabetických pacientů může být zapotřebí
úprava dávek inzulínu či perorálních antidiabetik.

S ohledem na obsah hydrochlorothiazidu je přípravek Vainas HCT kontraindikován u symptomatické
hyperurikemie. Hydrochlorothiazid může zvýšit sérové hladiny kyseliny močové v důsledku snížené
clearance kyseliny močové a může způsobit nebo zhoršit hyperurikemii stejně jako vyvolat dnu u
vnímavých pacientů.






Thiazidy snižují exkreci vápníku močí a mohou způsobovat intermitentní a mírnou elevaci sérových
hladin vápníku bez přítomnosti známých poruch metabolismu vápníku. Přípravek Vainas HCT je
kontraindikován u pacientů s hyperkalcemií a má být užíván pouze po úpravě již existující
hyperkalcemie. Podávání přípravku Vainas HCT má být přerušeno, pokud se během léčby vyvine
hyperkalcemie. Sérové hladiny vápníku mají být během léčby thiazidy pravidelně monitorovány.
Výrazná hyperkalcemie může být průkazem skryté hyperparatyreózy. Podávání thiazidů má být před
vyšetřením funkce příštítných tělísek přerušeno.

Fotosenzitivita
Při léčbě thiazidovými diuretiky byly popsány případy fotosenzitivity (viz bod 4.8). Pokud se během
léčby přípravkem Vainas HCT objeví fotosenzitivita, doporučuje se léčbu přerušit. Pokud je opětovné
podání diuretika považováno za nezbytné, doporučuje se chránit exponovaná místa před sluncem a
umělým UVA zářením.

Choroidální efuze, akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem
Hydrochlorothiazid, sulfonamid, mohou způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí k choroidální efuzi s
defektem zorného pole, přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným úhlem. Symptomy
zahrnují akutní nástup snížené ostrosti zraku nebo bolest oka a obvykle se objeví během několika hodin
až týdnů po zahájení užívání léku. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé
ztrátě zraku.

Primární léčbou je co nejrychlejší zastavení léčby hydrochlorothiazidem. Pokud nitrooční tlak zůstává
nekontrolovatelný, je třeba zvážit rychlou lékařskou nebo chirurgickou léčbu. Rizikovými faktory pro
rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou být dřívější alergie na sulfonamidy nebo penicilin.

Obecné
Opatrnosti je zapotřebí u pacientů, kteří mají v anamnéze hypersenzitivitu k jiným antagonistům
receptoru pro angiotensin II. Reakce přecitlivělosti vůči hydrochlorothiazidu je pravděpodobnější u
pacientů s alergiemi a astmatem.

Starší pacienti (65 let a starší)
U starších pacientů je doporučena opatrnost, včetně častějšího monitorování krevního tlaku, a to
především při použití maximální dávky přípravku Vainas HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, protože dostupná
data v této skupině pacientů jsou omezená.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.

Nemelanomové kožní nádory
Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů bylo se
zvyšující se kumulativní dávkou hydrochlorothiazidu pozorováno zvýšené riziko nemelanomových
kožních nádorů (NMSC - non-melanoma skin cancer) [bazaliomy čili bazocelulární karcinomy (BCC
squamouos cell carcinoma)]. Příčinou vzniku NMSC by případně mohla být fotoaktivita
hydrochlorothiazidu.

Pacienti užívající hydrochlorothiazid mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si






pravidelně kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní lézi
okamžitě informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru pacientům mají být
doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému záření
a v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě prozkoumány,
případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání hydrochlorothiazidu má být rovněž
opětovně posouzeno u pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC (viz též bod 4.8).

Akutní respirační toxicita
Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační toxicity,
včetně syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Plicní edém se obvykle projeví v průběhu několika
minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky dušnost, horečka, zhoršení
funkce plic a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je třeba přípravek Vainas HCT vysadit
a podat vhodnou léčbu. Hydrochlorothiazid nemá být podáván pacientům, u kterých se již dříve po užití
hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Pro kombinaci amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid nebyly provedeny žádné formální studie
interakcí s jinými léčivými přípravky. V tomto bodu jsou proto uvedeny pouze informace o interakcích
s jinými léčivými přípravky, které jsou známé pro jednotlivé léčivé látky přípravku.

Je nicméně důležité vzít v potaz, že přípravek Vainas HCT může zvyšovat hypotenzivní účinek jiných
antihypertenziv.

Současné podávání se nedoporučuje

Amlodipin/valsartan/hydrochlo
rothiazid
ve fixní kombinaci (jednotlivé
složky)
Známá interakce
s následujícími
látkami
Známá interakce
s následujícími
látkami
Valsartan a
HCT
Lithium Při současném podávání lithia s ACE
inhibitory, antagonisty receptorů pro
angiotenzin II včetně valsartanu nebo
thiazidy, bylo popsáno reverzibilní
zvýšení koncentrací lithia v séru a jeho
toxické účinky. Riziko toxicity
s přípravkem Vainas HCT může být
pravděpodobně dále zvýšeno tím, že
thiazidy snižují renální clearance lithia.
Při současném užívání se proto
doporučuje pečlivé sledování hladiny
lithia.
Valsartan Draslík šetřící diuretika,
přípravky k
suplementaci draslíku,
solné náhrady, které
obsahují draslík, a jiné
látky, které mohou
zvyšovat hladiny
draslíku
Jestliže je považováno za nezbytné
předepisovat léčivé přípravky, které
ovlivňují hladiny draslíku, v kombinaci
s valsartanem, doporučuje se časté
monitorování hladin draslíku v plazmě.






Amlodipin Grapefruit nebo
grapefruitová šťáva
Podávání amlodipinu s grapefruitem
nebo grapefruitovou šťávou není
doporučeno, protože u některých
pacientů může být zvýšena biologická
dostupnost, což vede ke zvýšení účinku
snižování krevního tlaku.



Opatrnost vyžadována při současném užití

Amlodipin/valsartan/hydrochlo Známá interakce Známá interakce
rothiazid
ve fixní kombinaci (jednotlivé
složky)
s následujícími
látkami
s následujícími
látkami
Amlodipin Inhibitory CYP3A(např. ketokonazol,
itrakonazol, ritonavir)
Současné podávání amlodipinu se
silnými nebo středně silnými inhibitory
CYP3A4 (inhibitory proteázy, azolová
antimykotika, makrolidy jako
erythromycin nebo klarithromycin,
verapamil nebo diltiazem) může
významně zvýšit expozici amlodipinu.
Klinické důsledky těchto
farmakokinetických odchylek mohou
být výraznější u starších pacientů.
Může být proto nutné pacienty klinicky
sledovat a dávku upravit.
Induktory CYP3A(antiepileptika, [např.
karbamazepin,
fenobarbital, fenytoin,
fosfenytoin, primidon],
rifampicin, třezalka
tečkovaná [Hypericum
perforatum])
Při souběžné léčbě se známými
induktory CYP3A4 se mohou měnit
plazmatické koncentrace amlodipinu.
Proto je zapotřebí během souběžné
léčby, zejména silnými induktory
CYP3A4 (např. rifampicin, třezalka
tečkovaná), a po ní monitorovat krevní
tlak a případně zvážit úpravu dávky.
Simvastatin Současné podávání opakovaných
dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg
simvastatinu vedlo k 77 % zvýšení
expozice simvastatinu oproti podávání
samotného simvastatinu. U pacientů
léčených amlodipinem se doporučuje
omezit dávky simvastatinu na 20 mg
denně.
Dantrolen (infuze) U zvířat byly po podání verapamilu a
intravenózního dantrolenu pozorovány
letální ventrikulární fibrilace a
kardiovaskulární kolaps v souvislosti s
hyperkalemií. Z důvodu možného
rizika hyperkalemie je nutné se u
pacientů náchylných ke vzniku maligní
hypertermie a během léčby maligní
hypertermie vyvarovat souběžnému
podání blokátorů kalciového kanálu
jako je amlodipin.






Valsartan a HCT Nesteroidní
protizánětlivé
přípravky (NSAID),
včetně selektivních
inhibitorů
cyklooxygenázy 2 (COX-
inhibitorů),
acetylsalicylová
kyselina (>3 g/den),
neselektivní NSAID
NSAID mohou oslabit antihypertenzní
účinek antagonistů angiotensinu II a
hydrochlorothiazidu, jestliže jsou
podávány současně. Navíc současné
podání přípravku Vainas HCT a
NSAID může vést ke zhoršení
renálních funkcí a ke zvýšení hladiny
draslíku v séru. Z tohoto důvodu se na
začátku léčby doporučuje
monitorování renálních funkcí, stejně
jako adekvátní hydratace pacienta.
Valsartan Inhibitory
membránového
Výsledky z in vitro studie na lidské
jaterní tkáni naznačují, že valsartan je
přenašeče (rifampicin,
cyklosporin) nebo
efluxního transportéru
(ritonavir)
substrátem jaterního přenašeče
OATP1B1 a jaterního efluxního
transportéru MRP2. Současné
podávání inhibitorů přenašeče
(rifampicin, cyklosporin) nebo
efluxního transportéru (ritonavir) může
zvýšit systémovou expozici k
valsartanu.
HCT Alkohol, barbituráty
nebo narkotika
Současné podání thiazidových diuretik
s látkami, které mají vliv na snížení
krevního tlaku (např. snížením činnosti
sympatické centrální nervové soustavy
nebo přímou vasodilatací) může
potencovat ortostatickou hypotenzi.
Amantadin Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu,
mohou zvýšit riziko nežádoucích
účinků amantadinu.
Anticholinergní látky a
jiné léčivé přípravky
ovlivňující motilitu
žaludku
Biologická dostupnost thiazidových
diuretik může být zvýšena
anticholinergními látkami (např.
atropin, biperiden), zřejmě v důsledku
snížené gastrointestinální motility a
rychlosti vyprazdňování žaludku.
Naopak se přepokládá, že prokinetika,
jako je cisaprid, mohou snížit
biologickou dostupnost thiazidových
diuretik.
Antidiabetika (např.
inzulín a perorální
antidiabetika)

Metformin
Thiazidy mohou změnit glukózovou
toleranci. Úprava dávky antidiabetika
může být nezbytná.

Metformin má být používán pouze s
opatrností kvůli riziku laktátové
acidózy vyvolané možným funkčním
renálním selháním spojeným s
hydrochlorothiazidem.






10
Betablokátory a diazoxid Současné použití thiazidových
diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, s
betablokátory může zvýšit riziko
hyperglykemie. Thiazidová diuretika,
včetně hydrochlorothiazidu, mohou
zvyšovat hyperglykemizující účinek
diazoxidu.
Cyklosporin Současná léčba cyklosporinem může
zvýšit riziko hyperurikemie a
komplikací typu dny.
Cytotoxické látky Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu,
mohou snižovat renální exkreci
cytotoxických látek (např.
cyklofosfamid, methotrexát) a
potencovat tak jejich myelosupresivní
účinek.
Digitalisové glykosidy Thiazidy indukovaná hypokalemie či






11
hypomagnezemie se mohou objevit
jako nežádoucí účinky zvyšující výskyt
srdečních arytmií způsobených
digitalisem.
Jodové kontrastní látky V případě diuretiky indukované
dehydratace existuje zvýšené riziko
akutního renálního selhání, především
u vysokých dávek jodových přípravků.
Pacienti mají být před podáním
rehydratováni.
Iontoměniče Absorpce thiazidových diuretik,
zahrnujících hydrochlorothiazid, je
snížena cholestyraminem nebo
kolestipolem. To by mohlo vést
k subterapeutickým účinkům
thiazidových diuretik. Nicméně
střídání dávek hydrochlorothiazidu a
pryskyřice tak, že hydrochlorothiazid
je podán minimálně 4 hodiny před a 4-
hodin po podání pryskyřic, má
teoreticky minimalizovat interakci.
Léčivé přípravky
ovlivňující sérovou
hladinu draslíku
Hypokalemizující účinky
hydrochlorothiazidu mohou být
zesíleny současným podáním kalium-
deplečními diuretik, kortikosteroidů,
laxativ, adrenokortikotropního
hormonu (ACTH), amfotericinu,
karbenoxolonu, penicilinu G a derivátů
kyseliny salicylové nebo antiarytmik.
Pokud jsou tyto léčivé přípravky
předepisovány spolu s kombinací
amlodipin /valsartan
/hydrochlorothiazid, doporučuje se
monitorování sérových hladin draslíku.
Léčivé přípravky
ovlivňující sérovou
hladinu sodíku
Hyponatremické účinky diuretik
mohou být zesíleny současným
podáním léčivých přípravků, jako jsou
antidepresiva, antipsychotika,
antiepileptika, atd. Opatrnost se
doporučuje při dlouhodobém podávání
těchto léčivých přípravků.
Léčivé přípravky, které
mohou vyvolat torsades
de pointes
Vzhledem k riziku hypokalemie má být
hydrochlorothiazid podáván s
opatrností se současným
podáváním léčivých přípravků, které
mohou vyvolat torsades de pointes,
zejména antiarytmik třídy Ia a III a
některých antipsychotik.






12
Léčivé přípravky
používané k léčbě dny
(probenecid,
sulfinpyrazon a
allopurinol)
Může být zapotřebí úprava dávky
urikosurik, protože hydrochlorothiazid
může zvyšovat sérové hladiny kyseliny
močové. Zvýšení dávky probenecidu a
sulfinpyrazonu může být též zapotřebí.
Současné podávání thiazidových
diuretik, včetně hydrochlorothiazidu,
může zvýšit incidenci hypersenzitivity
k allopurinolu.
Metyldopa Existují izolovaná hlášení výskytu
hemolytické anemie vyskytující se při
současném podávání
hydrochlorothiazidu a metyldopy.
Nedepolarizující
periferní myorelaxancia
(např. tubokurarin)
Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu,
potencují účinek derivátů kurare.
Další antihypertenziva Thiazidy zvyšují antihypertenzní
účinky dalších antihypertenziv (např.
guanetidinu, methyldopy,
betablokátorů, vasodilatancií,
blokátorů kalciových kanálů, ACE
inhibitorů, blokátorů receptorů pro
angiotensin (ARB) a přímých
reninových inhibitorů (DRI).
Vasopresorické aminy
(např. noradrenalin,
adrenalin)
Hydrochlorothiazid může snížit účinky
vazopresorických aminů jako je
norandrenalin. Klinický význam tohoto
účinku je nejasný a není dostatečný k
vyloučení jejich užití.
Vitamín D a soli vápníku Podávání thiazidových diuretik, včetně
hydrochlorothiazidu, spolu s
vitamínem D nebo solemi vápníku
může potencovat vzestup sérových
hladin vápníku. Souběžné podávání
thiazidových diuretik může vést k
hyperkalcemii u pacientů se sklonem k
hyperkalcemii (např. u
hyperparatyreózy, malignity nebo
vitamínem D zprostředkovaných
stavů) zvýšením tubulární reabsorpce
vápníku.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí ARB, inhibitorů ACE nebo
aliskirenu
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).









13
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Amlodipin
Bezpečnost amlodipinu v těhotenství u člověka nebyla stanovena. Ve studiích se zvířaty byla při
podání vysokých dávek pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Proto se jeho použití v
těhotenství doporučuje pouze tehdy, pokud neexistuje jiná bezpečnější alternativa a pokud
onemocnění samo o sobě vede k většímu riziku pro matku a plod.


Valsartan



Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během
prvního trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když
neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání
antagonistů receptoru angiotenzinu II, pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné.
Pokud pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II není považováno za nezbytné,
pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku,
a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže
je diagnóza těhotenství stanovena, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být
ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby.

Je známo, že expozice antagonistům receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru
vede u lidí k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k
novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3).

Pokud by došlo k expozici antagonistům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru těhotenství,
doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.

Děti, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledovány, pokud
jde o hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

Hydrochlorothiazid
K dispozici jsou jen omezené zkušenosti s použitím hydrochlorothiazidu během těhotenství,
především v prvním trimestru. Studie na zvířatech jsou nedostatečné.

Hydrochlorothiazid přechází přes placentu. Na základě farmakologického mechanismu působení
hydrochlorothiazidu může jeho použití během druhého a třetího trimestru ohrozit feto-placentární
perfuzi a vést k fetálním či neonatálním účinkům, jako je ikterus, porucha elektrolytové rovnováhy a
trombocytopenie.

Amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid
Zkušenosti s podáním fixní kombinace amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid těhotným ženám
nejsou k dispozici. Na základě dostupných dat vztahujících se k jednotlivým složkám se
nedoporučuje použití přípravku Vainas HCT během prvního trimestru těhotenství a přípravek je
kontraindikovaný během druhého a třetího trimestru těhotenství (viz body 4.3 a 4.4).

Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod
4.4). Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru těhotenství je
kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).






14
Kojení
Amlodipin je vylučován do lidského mateřského mléka. Množství, které z matky přejde do kojence,
má odhad interkvartilního rozpětí 3-7 % (max. 15 %) mateřské dávky. Účinek amlodipinu na kojence
není známý. Nejsou k dispozici informace o užívání valsartanu během kojení. Hydrochlorothiazid je
vylučován do mateřského mléka v malém množství. Thiazidy podávané ve vysokých dávkách
způsobující intenzivní diurézu mohou inhibovat tvorbu mateřského mléka. Používání přípravku
Vainas HCT během kojení se nedoporučuje. Pokud je přípravek Vainas HCT používán během kojení,
dávky mají být co možná nejnižší. Je vhodnější zvolit jinou léčbu s lépe prověřeným bezpečnostním
profilem během kojení, obzvláště během kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.

Fertilita
Klinické studie zabývající se fertilitou nebyly u fixní kombinace
amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid provedeny.

Valsartan
Valsartan neměl nežádoucí účinky na reprodukci u samců a samic potkanů po perorální dávce až
200 mg/kg/den. Tato dávka je 6násobkem maximální doporučené dávky pro člověka počítáno v mg/m(výpočet předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta vážícího 60 kg).

Amlodipin
U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly pozorovány reverzibilní
biochemické změny v hlavičce spermie. Klinické údaje o možném vlivu amlodipinu na fertilitu nejsou
dostatečné. V jedné studii s potkany byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz bod
5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti užívající přípravek Vainas HCT mají při řízení nebo obsluze strojů myslet na to, že se
příležitostně mohou vyskytnout závratě nebo slabost.

Amlodipin má mírný až středně výrazný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pokud pacienti
léčení přípravkem Vainas HCT trpí závratí, bolestí hlavy, únavou nebo nevolností, může být
schopnost reakce snížena.

4.8 Nežádoucí účinky

Bezpečnostní profil přípravku Vainas HCT uvedený níže je založen na klinických studiích
prováděných s fixní kombinací amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid a na známém bezpečnostním
profilu jednotlivých složek, amlodipinu, valsartanu a hydrochlorothiazidu.

Shrnutí bezpečnostního profilu
Bezpečnost kombinace amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid byla hodnocena v jeho maximální
dávce 10 mg/320 mg/25 mg v jedné kontrolované krátkodobé (8 týdnů) studii zahrnující 2 pacientů, z nichž 582 užívalo valsartan v kombinaci s amlodipinem a hydrochlorothiazidem.
Nežádoucí účinky byly obecně mírné a přechodné a jen zřídka vyžadovaly přerušení léčby. V této
studii s aktivní kontrolou byly nejčastějšími důvody přerušení léčby kombinací
amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid točení hlavy a hypotenze (0,7 %).

V této 8týdenní kontrolované studii nebyly pozorovány při léčbě trojkombinací žádné nové nebo
neočekávané nežádoucí účinky ve srovnání se známými účinky monoterapie či duální terapie
jednotlivými složkami.







15
V této 8týdenní kontrolované studii byly laboratorní změny pozorované při léčbě kombinací
amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid mírné a v souladu s farmakologickým účinkem jednotlivých
složek. Přítomnost valsartanu v trojité kombinaci snižovala hypokalemický účinek
hydrochlorothiazidu.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky, uvedené dle tříd orgánových systémů a četnosti MedDRA, se týkají fixní
kombinace amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid a amlodipinu, valsartanu a HCT samostatně.
Velmi časté: ≥1/10; časté: ≥1/100 až <1/10; méně časté: ≥1/1 000 až <1/100; vzácné: ≥1/10 000 až
<1/1 000; velmi vzácné: <1/10 000, není známo (z dostupných údajů nelze určit).


Třídy Nežádoucí Četnost
orgánových účinky Fixní Amlodipin Valsartan HCT
systémů kombinace
podle amlodipin/vals
databáze artan/hydrochl
MedDRA orothiazid
Novotvary Nemelanomové -- -- -- Není známo
benigní, kožní
maligní nádory
a blíže (bazaliomy a
spinaliomy)

neurčené
(včetně cyst a
polypů)

Poruchy krve
a
lymfatického
systému
Agranulocytóza,
selhání
kostní dřeně
-- -- -- Velmi
vzácné
Pokles hodnot
hemoglobinu a
hematokritu
-- -- Není známo --
Hemolytická
anemie
-- -- -- Velmi
vzácné
Leukopenie -- Velmi vzácné -- Velmi
vzácné
Neutropenie -- -- Není známo --
Trombocytopenie,
občas s purpurou
-- Velmi vzácné Není známo Vzácné
Aplastická anemie -- -- -- Není známo
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita -- Velmi vzácné Není známo Velmi
vzácné
Poruchy
metabolismu
a
výživy
Anorexie Méně časté -- -- --
Hyperkalcemie Méně časté -- -- Vzácné
Hyperglykemie -- Velmi vzácné -- Vzácné
Hyperlipidemie Méně časté -- -- --
Hyperurikemie Méně časté -- -- Časté
Hypochloremická
alkalóza
-- -- -- Velmi
vzácné
Hypokalemie Časté -- -- Velmi časté






16
Hypomagnesemie -- -- -- Časté
Hyponatremie Méně časté -- -- Časté
Zhoršení
metabolického
stavu diabetiků
-- -- -- Vzácné
Psychiatrick
é
poruchy
Deprese -- Méně časté -- Vzácné
Nespavost /
poruchy spánku
Méně časté Méně časté -- --
Změny nálady -- Méně časté -- --
Zmatenost -- Vzácné -- --
Poruchy
nervového
systému
Abnormální
koordinace
Méně časté -- -- --
Závratě Časté Časté -- Vzácné
Posturální závratě,
závratě
při námaze
Méně časté -- -- --
Dysgeusie Méně časté Méně časté -- --
Extrapyramidový
syndrom
-- Není známo -- --
Bolest hlavy Časté Časté -- Vzácné
Hypertonie -- Velmi vzácné -- --
Letargie Méně časté -- -- --
Parestezie Méně časté Méně časté -- Vzácné
Periferní
neuropatie,
neuropatie
Méně časté Velmi vzácné -- --
Somnolence Méně časté Časté -- --
Synkopa Méně časté Méně časté -- --
Třes -- Méně časté -- --
Hypestezie -- Méně časté -- --
Poruchy oka Akutní glaukom
s uzavřeným
úhlem
-- -- -- Není známo
Poruchy vidění -- Méně časté -- --
Poruchy zraku Méně časté Méně časté -- Vzácné
Choroidální efuze -- -- -- Není známo
Poruchy
ucha a
labyrintu
Tinitus -- Méně časté -- --
Vertigo Méně časté -- Méně časté --
Srdeční
poruchy
Palpitace -- Časté -- --
Tachykardie Méně časté -- -- --
Arytmie (včetně
bradykardie,
komorové
tachykardie a
fibrilace síní)
-- Velmi vzácné -- Vzácné
Infarkt myokardu -- Velmi vzácné -- --
Cévní
poruchy
Zarudnutí -- Časté -- --
Hypotenze Časté Méně časté -- --
Ortostatická
hypotenze
Méně časté -- -- Časté






17
Flebitida,
tromboflebitida
Méně časté -- -- --
Vaskulitida -- Velmi vzácné Není známo --
Respirační,
hrudní a
mediastináln
í poruchy
Kašel Méně časté Velmi vzácné Méně časté --
Dyspnoe Méně časté Méně časté -- --
Respirační
nedostatečnost,
plicní edém,
pneumonitis
-- -- -- Velmi
vzácné
Syndrom akutní
respirační tísně
(ARDS) (viz bod
4.4)
Velmi vzácné
Rýma -- Méně časté -- --
Podráždění hrdla Méně časté -- -- --
Gastrointesti
nální
poruchy
Abdominální
diskomfort či
bolest v horní části
břicha
Méně časté Časté Méně časté Vzácné
Zápach dechu Méně časté -- -- --
Změna
vyprazdňování
-- Méně časté -- --
Zácpa -- -- -- Vzácné
Snížená chuť k
jídlu
-- -- -- Časté
Průjem Méně časté Méně časté -- Vzácné
Sucho v ústech Méně časté Méně časté -- --
Dyspepsie Časté Méně časté -- --
Gastritis -- Velmi vzácné -- --
Hyperplazie dásní -- Velmi vzácné -- --
Nauzea Méně časté Časté -- Časté
Pankreatitida -- Velmi vzácné -- Velmi
vzácné
Zvracení Méně časté Méně časté -- Časté
Poruchy jater
a žlučových
cest
Abnormální
jaterní funkční
testy, včetně
nárůstu bilirubinu
v krvi
Hepatitida -- Velmi vzácné -- --
Intrahepatální
cholestáza,
žloutenka
-- Velmi vzácné -- Vzácné
Poruchy
kůže a
podkožní
tkáně
Alopecie -- Méně časté -- --
Angioedém -- Velmi vzácné Není známo --
Bulózní
dermatitida
-- -- Není známo --






18
Kožní reakce
podobné lupusu
erythematodes,
reaktivace
kožního lupus
erythematodes
-- -- -- Velmi
vzácné
Erythema
multiforme
-- Velmi vzácné -- Není známo
Exantém -- Méně časté -- --
Hyperhidróza Méně časté Méně časté -- --
Fotosenzitivní
reakce*
-- Velmi vzácné -- Vzácné
Pruritus Méně časté Méně časté Není známo --
Purpura -- Méně časté -- Vzácné
Vyrážka -- Méně časté Není známo Časté
Zbarvení kůže -- Méně časté -- --
Kopřivka a další
formy vyrážky
-- Velmi vzácné -- Časté
Nekrotizující
vaskulitida a
toxická
epidermální
nekrolýza
-- Není známo -- Velmi
vzácné
Exfoliativní
dermatitida
-- Velmi vzácné -- --
Stevens-
Johnsonův
syndrom
-- Velmi vzácné -- --
Quinckeho edém -- Velmi vzácné -- --
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové
tkáně
Artralgie -- Méně časté -- --
Bolest zad Méně časté Méně časté -- --
Otoky kloubů Méně časté -- -- --
Svalové křeče Méně časté Méně časté -- Není známo
Svalová slabost Méně časté -- -- --
Myalgie Méně časté Méně časté Není známo --
Bolest končetin Méně časté -- -- --
Otok kotníků -- Časté -- --
Poruchy
ledvin a
Zvýšení hladiny
kreatininu v krvi
Méně časté -- Není známo --
močových
cest

Poruchy močení -- Méně časté -- --
Nykturie -- Méně časté -- --
Polakisurie Časté Méně časté -- --
Dysfunkce ledvin -- -- -- Není známo
Akutní renální
selhání
Méně časté -- -- Není známo
Renální selhání a
porucha funkce
ledvin
-- -- Není známo Vzácné
Poruchy Impotence Méně časté Méně časté -- Časté






19
reprodukční
ho systému a
prsu
Gynekomastie -- Méně časté -- --
Celkové
poruchy a
reakce
v místě
aplikace
Abázie, poruchy
chůze
Méně časté -- -- --
Astenie Méně časté Méně časté -- Není známo
Nepříjemné
pocity, malátnost
Méně časté Méně časté -- --
Únava Časté Časté Méně časté --
Nekardiální
bolesti na hrudi
Méně časté Méně časté -- --
Edém Méně časté Méně časté -- --
Bolest -- Méně časté -- --
Horečka -- -- -- Není známo
Vyšetření Zvýšení hladiny
lipidů
-- -- -- Velmi časté
Zvýšení hladiny
urey
Méně časté -- -- --
Zvýšení hladiny
kyseliny močové
Méně časté -- -- --
Glykosurie -- -- -- Vzácné
Snížení draslíku v
krvi
Méně časté -- -- --
Zvýšení draslíku v
krvi
-- -- Není známo --
Nárůst tělesné
hmotnosti
Méně časté Méně časté -- --
Pokles tělesné
hmotnosti
-- Méně časté -- --
* Viz bod 4.4 Fotosenzitivita
** Nejčastěji odpovídající cholestáze

Popis vybraných nežádoucích účinků
Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá,
že byla pozorována spojitost mezi hydrochlorothiazidem a výskytem NMSC v závislosti na
kumulativní dávce (viz též body 4.4 a 5.1).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité.
Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme
zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
Dosud nejsou zkušenosti s předávkováním fixní kombinací amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid.






20
Hlavním projevem předávkování valsartanem je možná výrazná hypotenze se závratěmi.
Předávkování amlodipinem může mít za následek excesivní periferní vasodilataci a pravděpodobně
reflexní tachykardii. U amlodipinu byla hlášena výrazná dlouhodobá systémová hypotenze,
včetně šoku, s fatálním koncem.

Nekardiogenní plicní edém byl vzácně hlášen v důsledku předávkování amlodipinem, nástup se může
projevit až opožděně (24–48 hodin po požití) a může vyžadovat ventilační podporu. Včasná
resuscitační opatření (včetně hypervolemie) k udržení perfuze a srdečního výdeje mohou být
spouštějící faktory.

Léčba

Amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid
Klinicky významná hypotenze po předávkování přípravkem Vainas HCT vyžaduje aktivní
kardiovaskulární podporu, zahrnující časté monitorování srdeční a respirační funkce, zvednutí
končetin, sledování cirkulačního objemu a objemu moči. Pomocí pro obnovení vaskulárníhu tonu a
krevního tlaku může být podání vasokonstrikčních přípravků, pokud nejsou tyto přípravky
kontraindikovány. Intravenózní podání kalcium-glukonátu může být přínosné pro zvrácení účinků
blokátorů kalciových kanálů.

Amlodipin
Pokud je doba od požití léku krátká, lze zvážit indukci zvracení nebo výplach žaludku. Podání
aktivního uhlí zdravým dobrovolníkům bezprostředně nebo nejdéle za dvě hodiny po požití
amlodipinu signifikantně snížilo absorpci amlodipinu.
Je nepravděpodobné, že by byl amlodipin odstraněn hemodialýzou.

Valsartan
Je nepravděpodobné, že by byl valsartan odstraněn hemodialýzou.

Hydrochlorothiazid
Předávkování hydrochlorothiazidem je spojeno s deplecí elektrolytů (hypokalemie, hypochloremie) a
hypovolemií v důsledku nadměrné diurézy. Nejčastější známky a příznaky předávkování jsou nauzea
a ospalost. Hypokalemie může vést ke křečím svalů a/nebo zvýraznit arytmie spojené se současným
podáváním digitalisových glykosidů a některých antiarytmik.
Míra odstranění hydrochlorothiazidu hemodialýzou nebyla stanovena.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Látky působící na systém renin-angiotenzin-aldosteron, antagonisté
angiotenzinu II a jiné kombinace, ATC kód: C09DX01.

Mechanismus účinků
Přípravek Vainas HCT kombinuje tři antihypertenzní složky s komplementárním mechanismem
účinku na úpravu krevního tlaku u pacientů s esenciální hypertenzí: amlodipin, který patří do skupiny
antagonistů kalcia, a valsartan, který patří do skupiny antagonistů angiotensinu II, a
hydrochlorothiazid patřící do třídy thiazidových diuretik. Kombinace těchto látek má aditivní
antihypertenzní účinek.

Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid






21
Klinická účinnost a bezpečnost
Fixní kombinace amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid byl studována ve dvojitě zaslepené studii s
aktivní kontrolou sledující pacienty s hypertenzí. Celkem 2 271 pacientů se středně závažnou až
závažnou hypertenzí (průměrná výchozí hodnota systolického/diastolického krevního tlaku byla
170/107 mmHg) bylo léčeno kombinací amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid v dávce 10 mg/mg/25 mg, valsartan/hydrochlorothiazid v dávce 320 mg/25 mg, amlodipin/valsartan v dávce mg/320 mg nebo hydrochlorothiazid/amlodipin v dávce 25 mg/10 mg. Při zahájení studie byla
pacientům podávána nižší dávka jejich kombinace a do 2. týdne byla titrována do plné léčebné dávky.

V 8. týdnu bylo průměrné snížení systolického/diastolického krevního tlaku 39,7/24,7 mmHg při
léčbě fixní kombinací amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid, 32,0/19,7 mmHg při léčbě kombinací
valsartan/hydrochlorothiazid, 33,5/21,5 mmHg při léčbě kombinací amlodipin/valsartan a 31,5/19,mmHg při léčbě kombinací amlodipin/hydrochlorothiazid. Léčba trojkombinací byla statisticky
nadřazena každé z dvojkombinací ve snižování jak systolického, tak diastolického krevního tlaku.
Snížení systolického/diastolického tlaku při léčbě kombinací amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid
bylo o 7,6/5,0 mmHg vyšší než u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid, o 6,2/3,3 mmHg vyšší než
u kombinace amlodipin/valsartan a o 8,2/5,3 mmHg vyšší než u kombinace
amlodipin/hydrochlorothiazid. Plného antihypertenzního účinku bylo dosaženo po dvou týdnech
užívání maximální dávky kombinace amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid. Statisticky významně
větší podíl pacientů dosáhl kompenzace krevního tlaku (<140/90 mmHg) při léčbě kombinací
amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid (71 %) ve srovnání s duálními kombinačními terapiemi (54 %) (p<0,0001).

V podskupině 283 pacientů zaměřené na ambulantní monitorování krevního tlaku bylo pozorováno
klinicky a statisticky lepší snížení 24hodinových systolických a diastolických krevních tlaků při léčbě
trojkombinací ve srovnání s kombinacemi valsartan/hydrochlorothiazid, valsartan/amlodipin a
hydrochlorothiazid/amlodipin.

Amlodipin

Mechanismus účinku
Amlodipinová složka přípravku Vainas HCT inhibuje přestup iontů vápníku přes membrány do
srdečního a cévního hladkého svalstva. Mechanismem antihypertenzního účinku amlodipinu je přímý
relaxační účinek na hladké svalstvo, který působí snížení periferní vaskulární rezistence a tím i
krevního tlaku.

Farmakodynamické účinky
Experimentální údaje naznačují, že se amlodipin váže jak na dihydropyridinová, tak i na
nedihydropyridinová vazebná místa. Kontrakce srdečního svalu a hladkého svalstva cév jsou závislé
na přestupu extracelulárních iontů vápníku do těchto buněk přes specifické iontové kanály.

Po podání terapeutické dávky pacientům s hypertenzí vyvolá amlodipin vasodilataci vedoucí ke
snížení krevního tlaku vestoje a vleže. Tyto poklesy krevního tlaku nejsou při chronickém podávání
doprovázeny významnou změnou srdečního rytmu nebo změnou hladin katecholaminů v plazmě.

Koncentrace v plazmě jsou v souladu s účinkem jak u mladých, tak i u starších pacientů.

U pacientů s hypertenzí a normální funkcí ledvin působily terapeutické dávky amlodipinu snížení
renální vaskulární rezistence a zvýšení glomerulární filtrace a efektivního průtoku plazmy ledvinami
bez změny filtrační frakce nebo proteinurie.

Stejně jako u ostatních blokátorů kalciových kanálů bylo hemodynamickými měřeními srdeční






22
funkce v klidu nebo během zátěže (nebo při kardiostimulaci) u pacientů léčených amlodipinem s
normální ventrikulární funkcí obvykle demonstrováno malé zvýšení srdečního indexu bez
signifikantního vlivu na dP/dt nebo na koncový diastolický tlak v levé komoře a na objem. V
hemodynamických studiích nebyl amlodipin doprovázen negativním inotropním účinkem, pokud
byl podáván v rozmezí terapeutických dávek zdravým zvířatům a lidem, i když byl lidem současně
podáván s betablokátory.

Amlodipin nepůsobil změnu funkce sinoatriálního uzlu nebo atrioventrikulárního přenosu u zdravých
zvířat nebo lidí. V klinických studiích, ve kterých byl amlodipin aplikován v kombinaci s
betablokátory pacientům s hypertenzí nebo angínou pectoris, nebyly pozorovány nežádoucí účinky
na elektrokardiografické parametry.

Amlodipin byl studován u pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris, vasospastickou anginou
a angiograficky prokázanou chorobou koronárních cév.

Klinická účinnost a
bezpečnost Podávání u
pacientů s hypertenzí
Randomizovaná dvojitě zaslepená studie zaměřená na morbiditu a mortalitu, zvaná Antihypertensive
and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), byla provedena pro srovnání
dvou novějších možností léčby mírné nebo středně těžké hypertenze: amlodipinu 2,5-10 mg/den
(blokátor kalciových kanálů) nebo lisinoprilu 10-40 mg/den (ACE-inhibitor) jako terapií první linie
namísto podávání thiazidových diuretik, s chlorthalidonem 12,5-25 mg/denně.

Bylo randomizováno celkem 33357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 let a starší, kteří byli sledováni
průměrně po dobu 4,9 let. Tito pacienti vykazovali navíc ještě minimálně jeden rizikový faktor
koronárního srdečního onemocnění, jako: předchozí infarkt myokardu či cévní mozková příhoda (>měsíců před vstupem do studie) nebo jiná prokázaná kardiovaskulární onemocnění
aterosklerotického původu (celkem 51,5 %), diabetes 2. typu (36,1 %), hladiny HDL-cholesterolu
<35 mg/dl nebo <0,906 mmol/l (11,6 %), hypertrofie levé srdeční komory diagnostikovaná na
elektrokardiogramu nebo echokardiogramu (20,9 %) nebo kouření (21,9 %).

Primárním cílovým parametrem byl složený parametr fatálního koronárního onemocnění nebo
nefatální infarkt myokardu. V primárním cílovém parametru nebyl zjištěn významný rozdíl mezi
terapií založenou na amlodipinu a terapií založenou na chlorthalidonu: poměr rizika (risk ratio - RR)
0,98 % CI (0,90-1,07) p=0,65. V sekundárních cílových parametrech byla incidence srdečního selhání
(součást složeného kardiovaskulárního cílového parametru) významně vyšší ve skupině léčené
amlodipinem než ve skupině léčené chlorthalidonem (10,2 % proti 7,7 %, RR 1,38, 95 % CI [1,1,52] p<0,001). V mortalitě z důvodu všech kauzalit však nebyl zjištěn významný rozdíl mezi terapií
založenou na amlodipinu a terapií založenou na chlorthalidonu RR 0,96 95 % CI [0,89-1,02] p=0,20.

Valsartan

Mechanismus účinku
Valsartan je perorálně účinný, silný a specifický antagonista receptoru pro angiotensin II. Působí
selektivně na receptor podtypu AT1, který je odpovědný za známé působení angiotensinu II.

Klinická účinnost a bezpečnost
Podávání valsartanu pacientům s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku bez ovlivnění tepové
frekvence.







23
U většiny pacientů nastupuje po perorálním jednorázovém podání dávky antihypertenzní účinek
během 2 hodin a maximálního snížení krevního tlaku je dosaženo za 4 až 6 hodin. Antihypertenzní
účinek přetrvává po dobu 24 hodin po podání. Při opakovaném podávání je maximálního snížení
krevního tlaku s jakoukoli dávkou dosaženo obvykle během 2 až 4 týdnů.

Hydrochlorothiazid

Mechanismus účinku
Místo působení thiazidových diuretik je primárně v distálním ledvinném tubulu. Bylo ukázáno, že v
renálním kortexu existuje vysokoafinitní receptor, který je primárním vazebným místem pro thiazidová
diuretika a inhibuje transport NaCl v distálním ledvinném tubulu. Mechanismus účinku thiazidů spočívá
v inhibici Na+Cl- symportéru pravděpodobně kompeticí s Cl- vazebným místem, čímž ovlivňuje
reabsorpci elektrolytů: přímo zvyšuje exkreci sodíku a chlóru v přibližně stejném poměru a nepřímo
svým diuretickým účinkem snižuje plazmatický objem s následným vzestupem plazmatické reninové
aktivity, sekrece aldosteronu a ztráty draslíku močí, což vede ke snížené jeho sérové hladiny.

Nemelanomový kožní nádor
Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost
mezi hydrochlorothiazidem a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné studii byla
zahrnuta populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících 1 430 833,
resp. 172 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek hydrochlorothiazidu (≥50,000 mg
kumulativních) bylo spojeno s korigovanou mírou pravděpodobnosti, odds ratio (OR) 1,29 (95%
interval spolehlivosti (CI): 1,23-1,35) u BCC a 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) u SCC. Jednoznačný vztah
mezi kumulativní dávkou a odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie
naznačuje možné spojení mezi karcinomem rtu (SCC) a expozicí hydrochlorothiazidu: 633 případů
karcinomu rtu odpovídalo 63 067 kontrolám v populaci, přičemž byla použita strategie výběru z
rizikových skupin. Vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl předveden s OR 2,1 (95% CI: 1,2,6), která vzrostla na 3,9 (3,0-4,9) při vysokých dávkách (~25,000 mg) a na 7,7 (5,7-10,5) v případě
nejvyšší kumulované dávky (~100,000 mg) (viz též bod 4.4).

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
fixní kombinací amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid u všech podskupin pediatrické populace v
případě esenciální hypertenze (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Další: duální blokáda renin-angiotenzin-aldosteronu (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s
blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo
kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené
riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti
farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a
blokátory receptorů pro angiotenzin II.







24
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně (viz bod 4.4).

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii
inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu
a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Linearita
Amlodipin, valsartan a hydrochlorothiazid mají lineární farmakokinetiku.

Amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid
Po perorálním podání přípravku Vainas HCT běžným zdravým dospělým je maximálních
plazmatických hladin amlodipinu dosaženo během 6-8 hodin, valsartanu během 3 hodin a
hydrochlorothiazidu během 2 hodin. Míra a rozsah vstřebávání amlodipinu, valsartanu a
hydrochlorothiazidu z přípravku Vainas HCT jsou stejné jako při samostatném podávání.

Amlodipin

Absorpce
Po perorální aplikaci terapeutických dávek samotného amlodipinu bylo dosaženo vrcholové
koncentrace amlodipinu v plazmě za 6 až 12 hodin. Vypočítaná absolutní biologická dostupnost byla
mezi 64 % a 80 %. Biologická dostupnost amlodipinu není ovlivněna příjmem potravy.

Distribuce
Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. In vitro studie s amlodipinem ukázaly, že u pacientů je
přibližně 97,5 % cirkulujícího léku vázáno na plazmatické proteiny.

Biotransformace
Amlodipin je z velké míry (přibližně z 90 %) metabolizován v játrech na neaktivní metabolity.

Eliminace
Amlodipin je z plazmy vylučován dvoufázově s terminálním eliminačním poločasem přibližně 30 až
50 hodin. Rovnovážného stavu v plazmě je dosaženo po kontinuálním podávání po dobu 7-8 dnů.
Močí je vylučováno 10 % nezměněného amlodipinu a 60 % metabolitů amlodipinu.

Valsartan

Absorpce
Po perorálním podání samotného valsartanu je maximální koncentrace v plazmě dosaženo za 2-hodiny. Průměrná absolutní biologická dostupnost je 23 %. Potrava snižuje expozici valsartanu
(stanoveno pomocí AUC) přibližně o 40 % a maximální koncentraci v plazmě (Cmax) přibližně o %, ačkoliv přibližně za 8 hodin po podání dávky jsou plazmatické koncentrace valsartanu u najedené
skupiny a u skupiny nalačno podobné. Toto snížení AUC však není doprovázeno klinicky
významným snížením terapeutického účinku, a proto může být valsartan užíván s jídlem nebo bez
jídla.






25

Distribuce
Distribuční objem valsartanu je v rovnovážném stavu po intravenózním podání přibližně 17 litrů, což
naznačuje, že valsartan není extenzivně distribuován do tkání. Valsartan je silně vázán na proteiny
séra (94-97 %), převážně na albumin.

Biotransformace
Valsartan není významně metabolizován, protože pouze asi 20 % z podané dávky bylo detekováno
ve formě metabolitů. V plazmě byl v nízké koncentraci (méně než 10 % AUC valsartanu) nalezen
jeho hydroxy metabolit. Tento metabolit je farmakologicky inaktivní.

Eliminace
Valsartan vykazuje multiexponenciální eliminaci (t½α <1 hod. a t½ß cca 9 hod.). Valsartan je
vylučován především stolicí (přibližně 83 % dávky) a močí (přibližně 13 % dávky), převážně v
nezměněné formě. Po intravenózním podání je plazmatická clearance valsartanu přibližně 2 l/hod a
jeho renální clearance je 0,62 l/hod (přibližně 30 % celkové clearance). Poločas valsartanu je 6 hodin.

Hydrochlorothiazid
Absorpce
Absorpce hydrochlorothiazidu po perorálním podání je rychlá (tmax okolo 2 hod.). Zvýšení průměrné
AUC je lineární a v terapeutickém rozmezí závislé na dávce.
Vliv jídla na absorpci hydrochlorothiazidu, pokud existuje, má minimální klinický význam. Absolutní
biologická dostupnost hydrochlorothiazidu je 70 % po perorálním podání.

Distribuce
Zdánlivý distribuční objem je 4-8 l/kg. Cirkulující hydrochlorothiazid je vázaný na sérové proteiny
(40- 70 %), především sérový albumin. Hydrochlorothiazid se též kumuluje v erytrocytech v
koncentraci přibližně 3× vyšší, než je koncentrace v plazmě.

Biotransformace
Hydrochlorothiazid je eliminován převážně v nezměněné podobě.

Eliminace
Hydrochlorothiazid je eliminován z plazmy s poločasem průměrně 6-15 hodin v konečné eleminační
fázi. Při opakovaném podávání nedochází k žádné změně v kinetice hydrochlorothiazidu, a pokud je
podáván jednou denně, je akumulace minimální. Více než 95 % absorbované dávky je vyloučeno
jako nezměněná látka močí. Renální clearance se skládá z pasivní filtrace a aktivní sekrece do
renálního tubulu.

Zvláštní skupiny pacientů

Dětští pacienti (věk do 18 roků)
U této skupiny pacientů nejsou farmakokinetické údaje dostupné.

Starší pacienti (věk 65 roků a více)
Doba dosažení maximální koncentrace amlodipinu v plazmě je podobná u mladých i starších jedinců.
U starších pacientů je tendence k poklesu clearance amlodipinu, což je příčinou zvýšení plochy pod
křivkou (AUC) a eliminačního poločasu. Střední systémová expozice AUC valsartanu je u starších
pacientů o 70 % vyšší ve srovnání s mladými, proto je při zvyšování dávkování potřebná opatrnost.

Systémová expozice valsartanu je mírně zvýšena u starších pacientů ve srovnání s mladými, ale nebylo
prokázáno, že by to mělo klinický význam.






26

Omezená data naznačují, že systémová clearance hydrochlorothiazidu je snížena jak u zdravých, tak u
hypertenzních starších pacientů ve srovnání s mladými dobrovolníky.

Protože všechny tři složky jsou tolerovány stejně u mladších i starších pacientů, doporučují se normální
dávkovací režimy (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika amlodipinu není významně ovlivněna poruchou funkce ledvin. Jak je možné
očekávat pro látky, jejichž renální clearance činí pouze 30 % celkové plazmatické clearance, nebyla
pozorována souvztažnost mezi funkcí ledvin a systémovou expozicí k valsartanu.

Pacienti s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí mohou tedy užívat obvyklé úvodní dávky (viz
body 4.2 a 4.4).

Při poruše funkce ledvin je zvýšená průměrná maximální plazmatická hladina a hodnoty AUC
hydrochlorothiazidu a exkrece močí je snížena. U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou
funkce ledvin bylo pozorováno 3násobné zvýšení hodnoty AUC hydrochlorothiazidu. Přípravek
Vainas HCT je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, anurií nebo u pacientů
podstupujících dialýzu (viz bod 4.3).

Porucha funkce jater
O podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce jater existují pouze velmi omezené údaje. U
pacientů s poruchou funkce jater je snížena clearance amlodipinu, což má za následek zvýšení AUC
přibližně o 40-60 %. U pacientů s lehkou až středně těžkou chronickou poruchou funkce jater byla v
průměru expozice k valsartanu (měřeno hodnotami AUC) dvojnásobná, než byla u zdravých
dobrovolníků (upraveno na věk, pohlaví a tělesnou hmotnost). S ohledem na obsah valsartanu je
přípravek Vainas HCT kontraindikován u pacientů s poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 4.3).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid

V řadě studií hodnotících preklinickou bezpečnost amlodipinu, valsartanu, hydrochlorothiazidu,
kombinace valsartan/hydrochlorothiazid, amlodipin/valsartan a
amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid na několika zvířecích druzích nebyly prokázány žádné
známky systémové nebo cílené orgánové toxicity, které by negativně ovlivnily vývoj fixní kombinace
amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid pro použití u lidí.

Preklinické studie bezpečnosti trvající až 13 týdnů byly provedeny s kombinací
amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid na potkanech. Kombinace vedla k očekávanému snížení
objemu červené krevní řady (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit a retikulocyty), zvýšení sérové
urey, zvýšení sérového kreatininu, zvýšení sérového draslíku, juxtaglomerulární (JG) hyperplazii v
ledvinách a fokálním erozím v glandulárním žaludku potkanů. Všechny tyto změny byly reverzibilní
po 4týdenní zotavovací fázi a byly považovány za zvýrazněné farmakologické účinky.

Kombinace amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid nebyla zkoumána s ohledem na genotoxicitu a
kancerogenitu, protože neexistují důkazy pro jakoukoli interakci mezi těmito látkami, které jsou na
trhu již dlouhou dobu. Nicméně amlodipin, valsartan i hydrochlorothiazid byly zkoumány samostatně
s ohledem na genotoxicitu a kancerogenitu s negativními výsledky.








27
Amlodipin

Reprodukční toxikologie
Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly zpoždění porodu, prodloužení doby porodu a snížení
přežití mláďat při dávkách přibližně 50x vyšších než nejvyšší doporučené dávky pro člověka
stanovené dle mg/kg.

Zhoršení fertility
Nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu potkanů léčených amlodipinem (samci po dobu 64 dní a
samice po dobu 14 dní před pářením) v dávkách do 10 mg/kg/den (8x* vyšší než je maximální
doporučená dávka u člověka 10 mg na základě mg/m2). V jiné studii s potkany, kde samci byli léčeni
amlodipinbesylátem po dobu 30 dnů v dávkách srovnatelných s dávkou pro člověka stanovené dle
mg/kg, byly pozorovány snížené plazmatické hladiny hormonů stimulujících folikuly a testosteronu
a rovněž snížení hustoty spermií a počtu zralých spermií a Sertoliho buněk.

Kancerogeneze/mutageneze
U potkanů a myší léčených amlodipinem v potravě po dobu dvou let v koncentracích vypočtených
tak, aby odpovídaly denním úrovním dávky 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg nebyl podán žádný důkaz o
kancerogenitě amlodipinu. Nejvyšší dávka (u myší obdobná a u potkanů dvojnásobná* než je
maximální doporučená klinická dávka 10 mg na základě mg/m2) byla blízko maximální tolerované
dávky u myší, avšak nikoliv u potkanů.

Studie mutagenity neodhalily žádné na dávce závislé účinky jak na genové, tak i na
chromozomální úrovni.
*Při hmotnosti pacienta 50 kg

Valsartan

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové
toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Mateřské toxické dávky u potkanů (600 mg/kg/den) během posledních dní březosti a během kojení
vedly ke snížení přežívání, menším přírůstkům hmotnosti a opožděnému vývoji (odstouplé boltce a
otevření ušního kanálu) mláďat (viz bod 4.6). Tyto dávky u potkanů (600 mg/kg/den) jsou přibližně
osmnáctinásobkem maximální doporučené dávky u lidí na základě vztahu mg/m2 (kalkulace
předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta o hmotnosti 60 kg).

V neklinických bezpečnostních studiích způsobily vysoké dávky valsartanu (200 až 600 mg/kg
tělesné hmotnosti) u potkanů redukci parametrů červených krvinek (erytrocyty, hemoglobin,
hematokrit) a byly prokázány změny v hemodynamice ledvin (lehce zvýšená hladina dusíku močoviny
v krvi a hyperplazie ledvinných tubulů a bazofilie u samců). Tyto dávky u potkanů (200 až mg/kg/den) jsou přibližně šesti až osmnáctinásobkem maximální doporučené dávky u lidí na základě
vztahu mg/m2 (kalkulace předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta o hmotnosti 60 kg).

U kosmanů užívajících srovnatelné dávky došlo k obdobným, ale závažnějším změnám, především
v ledvinách, kde tyto změny vedly k nefropatii se zvýšením hladiny dusíku močoviny v krvi a
kreatininu.

Hypertrofie juxtaglomerulárních buněk ledvin byla pozorována také u obou druhů. Všechny změny
jsou způsobeny farmakologickým účinkem valsartanu, který způsobuje prodlouženou hypotenzi,
především u kosmanů. Při užívání terapeutických dávek u lidí nemá pravděpodobně hypertrofie






28
juxtaglomerulárních buněk ledvin žádnou relevanci.



6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Vainas HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg potahované tablety

Jádro tablety:
Mikrokrystalická
celulosa Krospovidon
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát

Potah
Hypromelosa
Makrogol Mastek
Oxid titaničitý (E171)

Vainas HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg potahované tablety
Jádro tablety
Mikrokrystalická
celulosa Krospovidon
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát

Potah
Hypromelosa Makrogol 4000 Mastek
Oxid titaničitý (E171)
Žlutý oxid železitý
(E172)
Červený oxid železitý (E172)

Vainas HCT 5 mg/160 mg/25 mg potahované tablety

Jádro tablety
Mikrokrystalická
celulosa Krospovidon
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát

Potah
Hypromelosa, substituce typu 2910 (3 mPa.s)
Makrogol Mastek
Oxid titaničitý (E171)
Žlutý oxid železitý
(E172)







29
Vainas HCT 10 mg/160 mg/25 mg potahované tablety

Jádro tablety
Mikrokrystalická
celulosa Krospovidon
(typ A)
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát

Potah
Hypromelosa
Makrogol Mastek
Žlutý oxid železitý (E172)

Vainas HCT 10 mg/320 mg/25 mg potahované tablety

Jádro tablety
Mikrokrystalická
celulosa Krospovidon
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát

Potah
Hypromelosa
Makrogol Mastek
Žlutý oxid železitý (E172)


6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/Al blistr.
Vainas HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg potahované tablety: dostupné v balení 28, 30 a tablet. Vainas HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg potahované tablety: dostupné v balení 28, 30 a
98 tablet. Vainas HCT 5 mg/160 mg/25 mg potahované tablety: dostupné v balení 30 a tablet.
Vainas HCT 10 mg/160 mg/25 mg potahované tablety: dostupné v balení 30 a 98 tablet.
Vainas HCT 10 mg/320 mg/25 mg potahované tablety: dostupné v balení 30 tablet.







30
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Belupo lijekovi i kozmetika d.d.
Ulica Danica Koprivnica Chorvatsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Vainas HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg potahované tablety: 58/094/19-C
Vainas HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg potahované tablety: 58/095/19-C
Vainas HCT 5 mg/160 mg/25 mg potahované tablety: 58/096/19-C
Vainas HCT 10 mg/160 mg/25 mg potahované tablety: 58/097/19-C
Vainas HCT 10 mg/320 mg/25 mg potahované tablety: 58/098/19-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. 6.

10. DATUM REVIZE TEXTU

24. 2.