Uplizna

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva, selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA
Mechanismus účinku

Inebilizumab je monoklonální protilátka, která se specificky váže na CD19, buněčný povrchový
antigen přítomný na nezralých a zralých B-lymfocytech, včetně plasmablastů a některých
plazmatických buněk. Po navázání povrchu buňky na B-lymfocyty inebilizumab podporuje na
protilátkách závislou buněčnou cytolýzu jímž inebilizumab uplatňuje své terapeutické účinky u NMOSD, není znám, ale předpokládá se, že jde
o zapojení deplece B-buněk a může zahrnovat supresi vylučování protilátek, prezentaci antigenu,
interakci B-buněk a T-buněk a tvorbu zánětlivých mediátorů.

Farmakodynamické účinky

Farmakodynamika inebilizumabu byla hodnocena testem B-buněk CD20+, protože inebilizumab může
narušovat test B-buněk CD19+. Léčba inebilizumabem snižuje počet B-buněk CD20+ v krvi do 8 dnů
od infuze. V klinické studii 174 pacientů byly počty B-buněk CD20+ sníženy pod dolní hranici
normálu do 4 týdnů u 100 % pacientů léčených inebilizumabem a zůstaly pod dolní hranicí normálu u
94 % pacientů po 28 týdnů od zahájení léčby. Doba do obnovy B-buněk po podání inebilizumabu není
známa.

V pivotní studii pacientů NMOSD byla prevalence protilátek proti léku období 14,7 %; celková incidence ADA vzniklých při léčbě byla 7,1 % časových bodů s pozitivními ADA poklesl v průběhu doby léčby inebilizumabem. Ukázalo se, že stav
pozitivních ADA nemá klinicky významný dopad na FK a FD dlouhodobý bezpečnostní profil. Neexistoval žádný zjevný vliv stavu ADA na výslednou účinnost,
ovšem dopad nelze plně hodnotit s ohledem na nízkou incidenci ADA spojených s léčbou
inebilizumabem.
Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost inebilizumabu při léčbě NMOSD byla studována v randomizované placebem kontrolované klinické studii u dospělých s AQP4-IgG séropozitivní nebo séronegativní
NMOSD. Studie zahrnovala pacienty, kteří zaznamenali alespoň jednu akutní ataku NMOSD v
předchozím roce nebo nejméně 2 ataky v předchozích 2 letech, které vyžadovaly záchrannou terapii
závažnosti postižení způsobilý k účastiterapiemi v intervalu předepsaném pro každou takovou terapii. Základní imunosupresivní terapie pro
prevenci atak NMOSD nebyly povoleny. Na počátku léčby inebilizumabem byla v pivotní studii
bod 5.1dávkyPacienti byli léčeni intravenózními infuzemi
inebilizumabu 300 mg 1. den a 15. den, nebo
odpovídajícím placebem, dále následovalo období až 197 dnů nebo posouzená ataka, nazvané období
kontrolované randomizace nezávislým hodnotícím výborem protokolem. Kritéria ataky rozeznávala ataky ve všech oblastech zasažených NMOSD neuritida, myelitida, mozek a mozkový kmenklinických projevech, například kritéria, která rozšiřovala skromnější klinické nálezy o použití MRI
Tabulka 3. Přehled kritérií definovaných protokolem pro ataku NMOSD

Oblast Reprezentativní příznaky Pouze klinické nálezy Klinické PLUS radiologické nálezy
Optický
nerv
Rozmazané vidění
Ztráta zraku
Bolest oka
kritérií založených na
změnách ostrosti vidění
nebo relativní aferentní
pupilární defekt
kritéria založená na změnách ostrosti
vidění nebo RAPD plus přítomnost
odpovídajících nálezů MRI na
optickém nervu
Mícha
Hluboká nebo kořenová
bolest
Parestezie končetiny
Slabost
Dysfunkce svěrače
Lhermittova známka
kritéria založená na
změnách pyramidálního
skóre, skóre močového
měchýře / střev nebo
skóre smyslových
funkcí
kritéria založená na změnách
pyramidálního skóre, skóre močového
měchýře / střev nebo skóre smyslových
funkcí PLUS odpovídající nálezy MRI
míchy
Mozkový
kmen
Nauzea
Nezvládnutelné
zvracení
Nezvládnutelné škytání
Jiné neurologické
známky vidění, dysartrie,
dysfagie, vertigo,
okulomotorická obrna,
slabost, nystagmus, jiná
abnormalita kraniálních
nervůŽádný
kritéria založená na příznacích nebo
změnách funkčního skóre mozkového
kmene / mozku PLUS odpovídající
nálezy MRI mozkového kmene
Mozek Encefalopatie Dysfunkce hypotalamu Žádný
kritérium založené na změnách
mozkového/smyslového/pyramidálního
funkčního skóre PLUS odpovídající
nálezy MRI mozku

Pacienti, kteří zažili ataku stanovenou AC v RCP nebo kteří dokončili návštěvu 197. den bez ataky,
vystoupili z RCP a měli možnost zařazení do OLP a zahájit nebo pokračovat v léčbě inebilizumabem.

Celkem bylo zařazeno 230 pacientů: bylo zařazeno 213 pacientů, kteří byli AQP4-IgG séropozitivní, a
17 pacientů, kteří byli séronegativní; 174 pacientů bylo léčeno inebilizumabem a 56 pacientů bylo
léčeno placebem v RCP studie. Z 213 AQP4-IgG séropozitivních pacientů bylo 161 léčeno
inebilizumabem a 52 pacientů bylo léčeno placebem v RCP studie. Výchoz stav a výsledky účinnosti
jsou uvedeny pro AQP4-IgG séropozitivní pacienty.

Demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly ve výchozím stavu v rámci 2 léčebných skupin
vyvážené
Tabulka 4. Demografické údaje a výchozí charakteristiky AQP4-IgG séropozitivních NMOSD
pacientů
Charakteristika Placebo
n = Inebilizumab
n = Celkem
n = Věk [SD]42,4 Věk ≥ 65 let, n Pohlaví: Muži, n Pohlaví: Ženy, n EDSS škála Doba trvání nemoci Počet předchozích relapsů: ≥ 2, n Roční míra výskytu relapsů: průměr
U atak NMOSD byla zahájena záchranná terapie podle potřeby. Všichni pacienti byli premedikováni
před podáním hodnoceného přípravku, aby se snížilo riziko účinků souvisejících s infuzí.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byl čas stanovené AC 197. den nebo dříve. Další měření klíčových sekundárních cílových parametrů
zahrnovala zhoršení EDSS od výchozího stavu na poslední návštěvě během RCP, změnu skóre
nízkokontrastní binokulární ostrosti vidění měřené pomocí Landoltových kruhů v podobě písmene C
na poslední návštěvě RCP, kumulativní celkové aktivní léze podle MRI gadoliniem nebo nové/zvětšené T2 lézezhoršení skóre EDSS u pacienta se považoval případ, kdy bylo splněno jedno z následujících kritérií:
bodů skóre EDSS u pacientů s výchozím skóre 1 až 5; pacientů s výchozím skóre 5,5 nebo vyšším. Přestože během OLP nebyl k dispozici žádný komparátor,
byla stanovena roční míra výskytu atak v rámci randomizované a otevřené léčby.

Výsledky u AQP4-IgG séropozitivních pacientů jsou uvedeny v tabulce 5 a na obrázku 1. V této studii
léčba inebilizumabem statisticky významně snížila riziko ataky NMOSD stanovené AC v porovnání s
léčbou placebem u AQP4-IgG séropozitivních pacientů. U AQP4-IgG séronegativních pacientů nebyl pozorován žádný
přínos léčby.

Ve skupině s inebilizumabem bylo zhoršení EDDS významně menší než ve skupině s placebem
binokulární zrakové ostrosti. Průměrný kumulativní počet celkových aktivních MRI lézí 2,3studijní skupině inebilizumabu.
Tabulka 5. Výsledky účinnosti v pivotní klinické studii AQP4-IgG séropozitivních NMOSD


Léčebná skupina
Placebo
n = Inebilizumab
n = Doba do ataky určená hodnotícím výborem Počet Poměr rizik p-hodnotaa < 0,a Coxova regresní metoda s placebem jakožto referenční skupinou.


Obrázek 1: Kaplanův-Meierův graf doby do první ataky NMOSD stanovené AC během RCP u
AQP4-IgG séropozitivních pacientů
1 29 57 85 113 141 169
Doba do ataky Počet v riziku Inebilizumab 161 157 146 135 129 127 122 Placebo 52 49 44 38 37 29 27 16
AC hodnotící výbor; AQP4-IgG imunoglobulin G proti aquaporinu 4; CI interval spolehlivosti; NMOSD onemocnění ze
spektra neuromyelitis optica; RCP randomizované kontrolní období.

Během RCP a OLP byla analyzována roční míra výskytu atak NMOSD stanovených AC jako
sekundární cílový parametr a u AQP4-IgG séropozitivních pacientů léčených inebilizumabem byl
výsledek 0,09.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s
inebilizumabem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v NMOSD dětí viz bod 4.2