Truxima

Zkušenosti u nehodgkinských lymfomů a chronické lymfocytární leukemie u dospělých pacientů

Shrnutí bezpečnostního profilu

Celkový bezpečností profil rituximabu je u nehodgkinských lymfomů a chronické lymfocytární
leukemie založen na údajích pacientů z klinických studií a poregistračního sledování. Tito pacienti
byli léčeni buď rituximabem v monoterapii léčbě
Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky u pacientů, kteří dostávali rituximab, byly reakce
související s podáním infuze, které se u většiny pacientů objevily v průběhu první infuze. Incidence
příznaků souvisejících s podáním infuze se významně snižuje u následujících infuzí a po osmi dávkách
rituximabu je nižší než 1 %.

K infekčním příhodám v průběhu klinických studií u pacientů s nehodgkinskými lymfomy a u 30-50 % pacientů v klinických
studiích u pacientů s CLL.

Nejčastěji hlášenými nebo pozorovanými závažnými nežádoucími účinky byly:
• Reakce související s podáním infuze nádorového rozpadu• Infekce, viz bod 4.4.
• Kardiovaskulární příhody, viz bod 4.4.

Dalšími závažnými hlášenými nežádoucími účinky byly reaktivace hepatitidy B a PML
Souhrn nežádoucích účinků v tabulce

Četnosti nežádoucích účinků, které byly hlášeny v souvislosti s podáním samotného rituximabu nebo v
kombinaci s chemoterapií, jsou shrnuty v tabulce 3. Četnosti jsou definovány jako velmi časté
velmi vzácné jsou NÚ prezentovány v pořadí podle klesající závažnosti.

Nežádoucí účinky, které byly zjištěny pouze v poregistračních sledováních a u nichž nelze určit
četnost, jsou uvedeny jako „není známo“.

Tabulka 3 Nežádoucí reakce na léky zaznamenané v klinických studiích nebo
v postmarketingovém pozorování u pacientů s nehodgkinským lymfomem
léčených rituximabem monoterapií/udržovací léčbou nebo v kombinaci
s chemoterapií
Třídy
orgánových
systémů
databáze
MedDRA
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Infekce a
infestace
bakteriální
infekce, virové
infekce,
+ bronchitida
sepse,
+pneumonie,
+febrilní infekce,
+herpes zoster,
+infekce
dýchacích cest,
mykotické
infekce, infekce
neznámého
původu
+akutní
bronchitida,
+sinusitida,
hepatitida B závažné
virové
infekcePneumocysti
s jirovecii
PML
Poruchy krve a
lymfatického
systému
neutropenie,
leukopenie
+febrilní
neutropenie
+trombocytopen
ie
anemie,
+pancytopenie
+granulocytopen
ie
poruchy
srážlivosti,
aplastická
anemie,
hemolytická
anemie,
lymfadenopatie
přechodný
vzestup
sérových hladin
IgMpozdní
neutropenieTřídy
orgánových
systémů
databáze
MedDRA
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Poruchy
imunitního
systému
reakce na
infuziangioedém
hypersenzitivita anafylaxe syndrom
nádorového
rozpadu,
syndrom z
uvolnění
cytokinů4,
sérová nemoc
akutní
reverzibilní
trombocytopeni
e související s
podáním
infuzePoruchy
metabolismu a
výživy
hyperglykemie,
pokles tělesné
hmotnosti,
periferní otoky,
otok obličeje,
vzestup LDH,
hypokalcemie

Psychiatrické
poruchy
deprese,
nervozita

Poruchy
nervového
systému
parestezie,
hypestezie,
agitovanost,
insomnie,
vasodilatace,
závrať, úzkost
dysgeusie periferní
neuropatie,
paréza nervus
facialiskraniální
neuropatie, jiné
smyslové
poruchyPoruchy oka poruchy slzení,
konjunktivitida
závažná
porucha zraku
Poruchy ucha a
labyrintu
tinnitus, bolest
uší
porucha
sluchuSrdeční poruchy +infarkt
myokardu4 a 6,
arytmie,
+fibrilace síní,
tachykardie,
+srdeční porucha
+levostranné
srdeční selhání,
+supraventrikulár
ní tachykardie,
+komorová
tachykardie,
+angina pectoris,
+ischemie
myokardu,
bradykardie
závažné
kardiální
poruchy4 a srdeční
selhání4 a
Cévní poruchy hypertenze,
ortostatická
hypotenze,
hypotenze
vaskulitida
kožnícytoklastická
vaskulitida

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
bronchospasmus
4, respirační
choroby, bolest
na hrudi,
dušnost,
zhoršení kašle,
rýma
astma,
obliterující
bronchiolitida,
plicní poruchy,
hypoxie
intersticiální
plicní
onemocnění
respirační
selháníplicní infiltrace
Gastrointestinál
ní poruchy
nauzea zvracení,
průjem, bolesti
břicha, dysfagie,
stomatitida,
zácpa,
dyspepsie,
anorexie,
podráždění hrdla
zvětšení břicha gastrointestinál
ní perforace
Třídy
orgánových
systémů
databáze
MedDRA
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
svědění,
vyrážka,
+alopecie
kopřivka,
pocení, noční
pocení, +kožní
onemocnění
závažné
bulózní kožní
reakce,
Stevensův-
Johnsonův
syndrom,
toxická
epidermální
nekrolýza
syndromPoruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
hypertonie,
myalgie,
artralgie, bolest
zad, bolest krku,
bolest

Poruchy ledvin
a močových cest
renální selhání4
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
horečka,
zimnice,
slabost, bolest
hlavy
nádorová bolest,
zrudnutí,
malátnost,
příznaky
nachlazení,
+únava,
+třesavka,
+multiorgánové
selháníbolest v místě
infuze

Vyšetření pokles hladin
IgG

Pro každý příznak byla četnost stanovena na základě výskytu reakcí všech stupňů označených "+", u kterých byla četnost stanovena na základě závažných reakcí NCIzahrnuje reaktivaci a primární infekce; frekvence je založena na R-FC režimu u relabující/refrakterní CLL
viz též níže uvedený bod infekce
viz též níže uvedený bod hematologické nežádoucí účinky
viz též níže uvedený bod účinky spojené s podáním infuze. Vzácně byly hlášeny fatální případy
známky a příznaky kraniální neuropatie. Objevily se v různou dobu až několik měsíců po ukončení léčby rituximabem
pozorováno zejména u pacientů s předchozím kardiálním onemocněním a/nebo kardiotoxickou chemoterapií a byly
většinou spojeny s reakcemi souvisejícími s podáním infuze
včetně fatálních případů

Následující pojmy byly v klinických studiích uváděny jako nežádoucí účinky, jejich četnost však byla
ve skupinách pacientů s rituximabem podobná nebo nižší než v kontrolních skupinách: hematotoxicita,
neutropenická infekce, infekce močových cest, poruchy čití, horečka.

U více než 50 % pacientů v klinických studiích byly hlášeny známky a příznaky, které byly suspektní
jako reakce související s podáním infuze a byly zejména pozorovány v průběhu první infuze, většinou
v první nebo v prvých dvou hodinách. Tyto příznaky byly většinou horečka, zimnice a ztuhlost. Mezi
další příznaky patří zrudnutí, angioedém, bronchospasmus, zvracení, nauzea, kopřivka/vyrážka, únava,
bolest hlavy, podráždění hrdla, rýma, svědění, bolest, tachykardie, hypertenze, hypotenze, dušnost,
dyspepsie, slabost a známky syndromu nádorového rozpadu. Závažné reakce související s podáním
infuze v několika případech hlášeny, byly infarkt myokardu, fibrilace síní, plicní edém a akutní reverzibilní
trombocytopenie. S nižší nebo neznámou četností byly hlášeny exacerbace již existujících kardiálních
onemocnění, jako jsou angina pectoris nebo městnavé srdeční selhání nebo závažné kardiální poruchy
nádorového rozpadu, syndrom uvolnění cytokinů, renální selhání a respirační selhání. Incidence
účinků spojených s podáním infuze se významně snížila u následujících infuzí a je < 1 % pacientů při
osmém cyklu léčby obsahující rituximab.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Infekce
I když rituximab způsobuje depleci B-lymfocytů u 70 % až 80 % pacientů, snížení sérových
koncentrací imunoglobulinů se vyskytuje jen u malého počtu pacientů.

V randomizovaných studiích byly v ramenech obsahujících rituximab s vyšší četností hlášeny
lokalizované infekce kandidou a herpes zoster. Závažné infekce byly hlášeny u asi 4 % pacientů
léčených rituximabem v monoterapii. V průběhu udržovací léčby rituximabem až po dobu dvou let
byly pozorovány vyšší četnosti infekcí celkově, včetně infekcí stupně 3 a 4 ve srovnání s obdobím
observace. Po dobu dvouletého léčebného období nebyla hlášena žádná kumulativní toxicita z hlediska
infekce. Dále byly hlášeny při léčbě rituximabem jiné závažné virové infekce buď nové, reaktivované
nebo exacerbované, z nichž některé byly fatální.
Většina pacientů dostávala rituximab v kombinaci s chemoterapií nebo jako součást transplantace
hematopoetických kmenových buněk. Příklady těchto závažných virových infekcí jsou infekce
způsobené herpetickými viry virem V klinických studiích byly rovněž zaznamenány případy fatální PML, které se objevily po progresi
onemocnění a jeho opakované léčbě. Byly hlášeny případy reaktivace hepatitidy B, z nichž většina
byla u pacientů, kteří dostávali rituximab v kombinaci s cytotoxickou chemoterapií.
U pacientů s relabující/refrakterní CLL byla incidence infekce 3./4. stupně hepatitidy B primární infekcepacientů vystavených rituximabu, kteří již dříve trpěli Kaposiho sarkomem. Tyto případy se vyskytly u
neschválených indikací a většina pacientů byla HIV pozitivní.

Hematologické nežádoucí účinky
V klinických studiích s monoterapií rituximabem podávaným po dobu 4 týdnů se u malého počtu
pacientů vyskytly hematologické abnormality a byly většinou lehké a reverzibilní. Závažné 3/4V průběhu udržovací léčby rituximabem po dobu až dvou let byly hlášeny leukopenie stupně 3/4Incidence trombocytopenie byla nízká rameny. V průběhu léčebného cyklu ve studiích s rituximabem v kombinaci s chemoterapií byly
hlášeny leukopenie stupně 3/4 neutropenie FC 19 % u doposud neléčené CLLs obvykle vyšší četností v porovnání se samotnou chemoterapií. Vyšší incidence neutropenie u
pacientů léčených rituximabem a chemoterapií však nebyla spojena s vyšší incidencí infekcí a infestací
v porovnání s pacienty léčenými samotnou chemoterapií. Studie u dosud neléčené a
relabující/refrakterní CLL ukázaly, že až u 25 % pacientů léčených s R-FC byla neutropenie po léčbě
rituximabem plus FC prolongovaná 1x109/l mezi dnem 24 a 42 po poslední dávceneutrofilů pod hodnotou 1x109/l později než 42 dnů po poslední dávce u pacientů, u kterých se dříve
prolongovaná neutropenie neprojevila nebo u těch, u kterých došlo ke znovuobjevení před dnem 42Nebyly hlášeny žádné rozdíly v incidenci anemie. Některé případy pozdní neutropenie se objevily více
než 4 týdny po poslední infuzi rituximabu. Ve studii u pacientů s CLL ve stadiu C podle Bineta,
kterým byl přípravek podáván jako lék první linie léčby, bylo zaznamenáno více nežádoucích příhod
ve skupině R-FC v porovnání se skupinou FC s relabující/refrakterní CLL byla trombocytopenie stupně 3/4 zaznamenána u 11 % pacientů v R-FC
skupině v porovnání s 9 % pacientů v FC skupině.

Ve studiích s rituximabem u pacientů s Waldenstromovou makroglobulinemií byly pozorovány
přechodné vzestupy hladin sérových IgM po zahájení léčby, které mohou být spojeny
s hyperviskozitou a souvisejícími příznaky. Přechodný vzestup IgM se většinou vrátil minimálně
k hladině při zahájení v rozmezí 4 měsíců.

Kardiovaskulární nežádoucí účinky
V průběhu klinických studií s monoterapií rituximabem byly hlášeny kardiovaskulární příhody u
18,8 % pacientů, přičemž nejčastěji hlášenými příhodami byly hypotenze a hypertenze.
V průběhu infuze byly hlášeny případy arytmie stupně 3 nebo 4 supraventrikulární tachykardiekardiálních onemocnění stupně 3/4 srovnatelná u pacientů léčených rituximabem a u pacientů pouze
sledovaných. Jako závažné nežádoucí příhody komorového selhání a myokardiální ischemierituximabem ve srovnání s < 1 % u sledování. Ve studiích hodnotících rituximab v kombinaci
s chemoterapií byla incidence kardiálních arytmií stupně 3 a 4, především supraventrikulárních
arytmií, jako je tachykardie a síňový flutter/fibrilace, vyšší ve skupině R-CHOP ve srovnání se skupinou CHOP v souvislosti s infuzí rituximabu nebo souvisely s predisponujícími podmínkami, jako byly horečka,
infekce, akutní infarkt myokardu nebo již existujících respiračních a kardiovaskulárních onemocnění.
Nebyly pozorovány žádné rozdíly mezi skupinami R-CHOP a CHOP v incidenci jiných kardiálních
událostí stupně 3 a 4 včetně srdečního selhání, infarktu myokardu a manifestace onemocnění
koronárních tepen. U CLL byl celkový výskyt srdečních chorob stupně 3 nebo 4 nízký jak ve studii
s první linií léčby
Respirační systém
Byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění, některé s fatálním zakončením.

Neurologické poruchy
V průběhu léčebného období pacienti během prvního léčebného cyklu tromboembolickou cerebrovaskulární příhodu. Ve výskytu dalších
tromboembolických příhod nebyl mezi skupinami žádný rozdíl. Naopak tři pacienti CHOP měli cerebrovaskulární příhodu, u všech se objevila v období následného pozorování. U CLL
byl celkový výskyt poruch nervového systému stupně 3 nebo 4 nízký jak ve studii s první linií léčby

Byly hlášeny případy syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie posteriorní leukoencefalopatie záchvaty křečí a psychické poruchy, s nebo bez průvodní hypertenze. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje
potvrzení zobrazovacím vyšetřením mozku. U hlášených případů byly zaznamenány rizikové faktory
PRES/RPLS, které zahrnují průvodní onemocnění pacienta, hypertenzi, imunosupresivní léčbu a/nebo
chemoterapii.

Gastrointestinální onemocnění
Gastrointestinální perforace v některých případech vedoucí k úmrtí byly pozorovány u pacientů, kteří
dostávali rituximab v léčbě nehodgkinského lymfomu. Ve většině těchto případů byl rituximab
podáván s chemoterapií.

Hladiny IgG
V klinických studiích hodnotících udržovací léčbu rituximabem u relabujícího/refrakterního
folikulárního lymfomu byl po indukční léčbě medián hladin IgG pod dolní hranicí normy následně k vzestupu mediánu hladiny IgG nad LLN, ale v rameni s rituximabem zůstal nezměněný.
Podíl pacientů s hladinami IgG pod LNN byl v rameni s rituximabem přibližně 60 % po celou dobu
2letého léčebného období, zatímco v rameni se sledováním tento podíl poklesl
Nízký počet spontánních a v literatuře popsaných případů hypogamaglobulinemie byl pozorován u
pediatrických pacientů léčených rituximabem, v některých případech závažných a vyžadujících
dlouhodobou substituční terapii imunoglobuliny. Následky dlouhodobé deplece B buněk u
pediatrických pacientů nejsou známy.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácně byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza syndrom, některé končily fatálně.

Vybrané skupiny pacientů - Monoterapie rituximabem
Starší pacienti Incidence nežádoucích účinků všech stupňů a stupně 3/4 byla obdobná ve skupině starších v porovnání
s mladšími pacienty
Pacienti s masivním U pacientů s masivním onemocněním byla zjištěna vyšší incidence nežádoucích účinků stupně 3/4 ve
srovnání s pacienty bez rozsáhlého nádorového postižení jakéhokoli stupně nežádoucích účinků byla mezi oběma skupinami obdobná.

Opakovaná léčba
Procento pacientů hlásících nežádoucí účinek po opětovném zahájení léčby dalšími cykly rituximabu
bylo podobné jako procento pacientů uvádějící nežádoucí účinek po prvním podání přípravku

Vybrané skupiny pacientů – kombinovaná terapie rituximabem
Starší pacienti Incidence 3./4. stupně nežádoucích příhod týkajících se krve a lymfatického systému byla u starších
pacientů vyšší v porovnání s mladšími pacienty CLL.

Zkušenosti u pediatrických pacientů s DLBCL/BL/BAL/BLL

Shrnutí bezpečnostního profilu

Byla provedena multicentrická otevřená randomizovaná studie chemoterapie v režimu LMB
od ≥ 6 měsíců do < 18 let
Celkem 309 pediatrických pacientů dostávalo přípravek Truxima a bylo zařazeno do populace pro
bezpečnostní analýzu. Pediatričtí pacienti randomizovaní do ramene s chemoterapií LMB a
přípravkem Truxima nebo zařazení do jednoramenné části studie dostali přípravek Truxima v dávce
375 mg/m2 plochy povrchu těla formou celkem šesti intravenózních infuzí indukčních cyklů a po jedné v každém ze dvou konsolidačních cyklů chemoterapie v režimu LMB
Bezpečnostní profil přípravku Truxima u pediatrických pacientů s dosud neléčeným pokročilým CD20 pozitivním DLBCL/BL/BAL/BLL obecně odpovídal z hlediska
typu, povahy a závažnosti známému bezpečnostnímu profilu u dospělých pacientů s NHL a CLL.
Přidání přípravku Truxima k chemoterapii vyústilo ve zvýšené riziko některých příhod včetně infekcí

Zkušenosti u revmatoidní artritidy

Shrnutí bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil rituximabu u revmatoidní artritidy je založen na údajích od pacientů
zařazených do klinických studií a na údajích ze sledování přípravku po uvedení na trh.

Bezpečnostní profil rituximabu u pacientů se středně těžkou až těžkou revmatoidní artritidou shrnutý v bodech níže. V klinických studiích podstoupilo více než 3100 pacientů nejméně jeden
léčebný cyklus a bylo sledováno po dobu v rozsahu 6 měsíců až více než 5 let; přibližně 2400 pacientů
podstoupilo dva nebo více cyklů léčby, z nichž přes 1000 pacientů podstoupilo více než 5 cyklů léčby.
Informace o bezpečnosti shromážděné z údajů po uvedení přípravku na trh odrážejí očekávaný profil
nežádoucích účinků, jak byl pozorován v klinických studiích s rituximabem
Pacientům bylo podáno 2 x 1000 mg rituximabu v odstupu dvou týdnů a dále metotrexát
metylprednisolonu; pacientům byl prednison podáván také perorálně po dobu 15 dní.

Souhrn nežádoucích účinků tabulce

Nežádoucí účinky jsou shrnuty v tabulce 4. Četnosti jsou uvedeny jako velmi časté účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Nejčastějším nežádoucím účinkem, který byl považován za příhodu související s podáním rituximabu,
byla reakce související s infuzí. Celková incidence IRR v klinických studiích byla 23 % po první
infuzi a klesala s dalšími infuzemi. Závažné IRR byly méně časté převážně v průběhu úvodního cyklu léčby. Kromě nežádoucích účinků zaznamenaných v klinických
studiích s rituximabem při RA, byly v průběhu poregistračního sledování hlášeny případy progresivní
multifokální leukoencefalopatie
Tabulka 4 Souhrn nežádoucích účinků, které byly hlášeny u pacientů s revmatoidní
artritidou léčených rituximabem v klinických studiích a po uvedení přípravku na
trh
Třídy orgánových
systémů databáze
MedDRA
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné
Není známo
Infekce a
infestace
infekce
horních cest
dýchacích,
močové
infekce
bronchitida,
sinusitida,
gastroenteritida,
tinea pedis
PML,
reaktivace
viru
hepatitidy B
závažná
virová
infekcePoruchy krve a
lymfatického
systému
Neutropenie2 pozdní
neutropeniereakce
podobná
sérové
nemoci

Poruchy
imunitního
systému
4reakce
související s
podáním
infuze
nauzea,
vyrážka,
pyrexie,
pruritus,
kopřivka,
podráždění
hrdla, návaly
horka,
hypotenze,
rýma,
ztuhlost,
tachykardie,
únava,
orofaryngeální
bolest,
periferní otok,
erytém 4reakce
související s
podáním infuze
otok,
bronchospazmus,
sípání, otok
laryngu,
angioneurotický
edém,
generalizovaný
pruritus,
anafylaxe,
anafylaktoidní
reakce
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Poruchy
metabolismu a
výživy
hypercholesterolémie
Psychiatrické
poruchy
deprese, úzkost
Poruchy
nervového
systému
bolest hlavy parestezie migréna,
závrať, ischias

Třídy orgánových
systémů databáze
MedDRA
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné
Není známo
Srdeční poruchy angina
pectoris,
fibrilace
síní, srdeční
selhání,
infarkt
myokardu
flutter síní
Gastrointestinální
poruchy
dyspepsie, průjem,
gastroezofageální
reflux, ulcerace v
ústech, bolest v
epigastriu

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
alopecie toxická
epidermální
nekrolýza
syndromStevensův-
Johnsonův
syndrom
Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
bolest kloubů /
muskuloskeletální
bolest, artróza,
bursitida

Vyšetření snížení hladin
IgM snížení hladin IgG 5
Viz také bod infekce níže.
Kategorie četnosti odvozeny z laboratorních hodnot shromážděných z běžných laboratorních měření
v klinických studiích.
Kategorie četnosti odvozeny z údajů po uvedení přípravku na trh.
Reakce, které se objeví do 24 hodin po infuzi. Viz též reakce související s podáním infuzí uvedené níže.
Reakce související s infuzí mohou být následkem hypersenzitivity a/nebo mechanismu účinku.
Včetně pozorování shromážděných z běžných laboratorních měření.
Včetně fatálních případů


Opakované léčebné cykly
Aplikace opakovaných léčebných cyklů je spojena s podobným profilem nežádoucích účinků, jaké
byly pozorovány po první expozici. Četnost všech nežádoucích účinků, které následovaly po první
expozici rituximabu, byla vyšší v průběhu prvních 6 měsíců a poté klesala. Toto je z větší části
přičítáno reakcím souvisejícím s infuzí RA a infekcím. Všechny tyto reakce byly nejčastější právě v průběhu prvních 6 měsíců léčby.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reakce související s infuzí
Nejčastějšími nežádoucími účinky, které následovaly po podání rituximabu v klinických zkouškách ,
byly reakce související s infuzí prodělalo 1135 po první infuzi při první expozici rituximabu. Incidence IRR klesala u všech následujících infuzí. V
klinických studiích prodělalo těžkou IRR méně než 1 % pacientů nebyly v klinických studiích zaznamenány žádné CTC criterialéčby, klesalo v průběhu následujících cyklů a od 3. cyklu byly tyto příhody vzácné.
Premedikace intravenózními glukokortikoidy významně snížila incidenci a závažnost IRR body 4.2 a 4.4končily fatálně.

Ve studii zaměřené na vyhodnocení bezpečnosti zrychlené infuze rituximabu u pacientů s revmatoidní
artritidou bylo pacientům se středně těžkou až těžkou aktivní RA, u kterých se nevyskytly závažné
reakce související s infuzí v průběhu nebo do 24 hodin od jejich první infuze, umožněno přijímat
2hodinovou infuzi rituximabu intravenózně. Pacienti s anamnézou závažné reakce na infuzi
biologickou léčbou RA nesměli být zařazeni. Počet případů, typy a závažnost reakcí souvisejících s
infuzí jsou v souladu s dříve pozorovanými údaji. Nebyly pozorovány žádné závažné reakce
související s infuzí.

Infekce
U pacientů léčených rituximabem byla celková četnost výskytu infekcí hlášených z klinických studií
přibližně 94 na 100 pacientoroků. Většinou se jednalo o lehké a středně těžké infekce horních
dýchacích cest a infekce močových cest. Incidence těžkých infekcí, nebo infekcí, které vyžadovaly i.v.
podání antibiotik, byla přibližně 4 na 100 pacientoroků. Během opakovaných cyklů léčby rituximabem
nedocházelo k žádnému významnému zvýšení četností těžkých infekcí. V průběhu klinických studií
byly zaznamenány infekce dolních cest dýchacích v rameni s léčbou rituximabem ve srovnání s ramenem kontrolním.

Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů s RA léčených rituximabem hlášeny závažné virové
infekce.

Po podávání rituximabu k léčbě autoimunitních onemocnění byly zaznamenány případy progresivní
multifokální leukoencefalopatie s fatálním zakončením. Autoimunitní onemocnění zahrnovala
revmatoidní artritidu a autoimunitní onemocnění mimo schválené indikace, včetně systémového lupus
erytematodes
U pacientů s nehodgkinskými lymfomy, kteří jsou léčeni rituximabem v kombinaci s cytotoxickou
chemoterapií, byly hlášeny případy reaktivace viru hepatitidy B Případ reaktivace infekce virem hepatitidy B byl také velmi vzácně hlášen u pacientů s RA léčených
rituximabem
Kardiovaskulární nežádoucí účinky
U pacientů léčených rituximabem byly těžké kardiální účinky zaznamenány s četností 1,3 na pacientoroků ve srovnání s 1,3 na 100 pacientoroků ve skupině pacientů dostávajících placebo.
Procento pacientů, kteří prodělali srdeční nežádoucí účinky opakovaných cyklů léčby nezvyšovalo.

Neurologické příhody
Byly hlášeny případy syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie encephalopathy syndromeposterior leukoencephalopathyzáchvaty křečí a poruchy vědomí, s přítomností nebo bez přítomnosti hypertenze. Diagnóza
PRES/RPLS vyžaduje potvrzení zobrazovací vyšetřovací metodou mozku. U nahlášených případů
byly zjištěny rizikové faktory PRES/RPLS, mezi které patří základní onemocnění pacienta,
hypertenze, imunosupresivní léčba a/nebo chemoterapie.

Neutropenie
Výskyt příhod neutropenie byl pozorován při léčbě rituximabem, z nichž většina byla přechodná a
lehká nebo středně těžká. Neutropenie se může objevit několik měsíců po podání rituximabu bod 4.4
V placebem kontrolovaných obdobích klinických studií se u 0,94 % rituximabem a u 0,27 %
Neutropenické příhody, včetně závažné pozdní neutropenie a přetrvávající neutropenie, byly vzácně
hlášeny po uvedení přípravku na trh, některé z nich byly spojeny s infekcemi končícími fatálně.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácně byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza syndrom, některé končící fatálně.

Laboratorní odchylky

Hypogamaglobulinemie léčených rituximabem. Po rozvoji nízkých IgG nebo IgM nebyla míra celkových infekcí nebo
závažných infekcí zvýšena
Nízký počet spontánních a v literatuře popsaných případů hypogamaglobulinemie byl pozorován u
pediatrických pacientů léčených rituximabem, v některých případech závažných a vyžadujících
dlouhodobou substituční terapii imunoglobuliny. Následky dlouhodobé deplece B buněk u
pediatrických pacientů nejsou známy.

Zkušenosti s granulomatózou s polyangiitidou
Indukce remise u dospělých
Ve studii 1 GPA/MPA bylo 99 dospělých pacientů léčeno za účelem indukce remise GPA a MPA
rituximabem
Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 5 byly všechny nežádoucí účinky, které se objevily
s incidencí ≥ 5 % ve skupině léčené rituximabem a s vyšší četností než ve srovnávací skupině.

Tabulka 5 Nežádoucí účinky, které se v 6 měsících vyskytly u ≥ 5 % dospělých pacientů
léčených rituximabem ve studii 1 GPA/MPA četností než u druhé srovnávací skupinyna trh
Třídya orgánových systémů databáze
MedDRANežádoucí účinek
Četnost
Infekce a infestace
Infekce močových cest 7 %
Bronchitida 5 %
Herpes zoster 5 %
Nazofaryngitida 5 %
Závažná virová infekce1 není známo
Poruchy krve a lymfatického systému
Trombocytopenie 7 %
Poruchy imunitního systému
Syndrom uvolňování cytokinů 5 %
Poruchy metabolismu a výživy
Hyperkalemie 5 %
Psychiatrické poruchy
Insomnie 14 %
Poruchy nervového systému
Závrať 10 %
Tremor 10 %
Cévní poruchy
Hypertenze 12 %
Návaly horka 5 %
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Kašel 12 %
Dušnost 11 %
Epistaxe 11 %
Nazální překrvení 6 %
Gastrointestinální poruchy

Průjem 18 %
Dyspepsie 6 %
Zácpa 5 %
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Akné 7 %
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Svalové spasmy 18 %
Artralgie 15 %
Bolest zad 10 %
Svalová slabost 5 %
Muskuloskeletální bolest 5 %
Bolest končetin 5 %
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Periferní edém 16 %
Vyšetření
Pokles hemoglobinu 6 %
Pozorovaná po uvedení přípravku na trh. Viz také bod infekce níže.

Udržovací léčba dospělých
V další klinické studii bylo celkem 57 dospělých pacientů s těžkou, aktivní GPA a MPA léčeno
rituximabem k udržení remise
Tabulka 6 Nežádoucí účinky, které se vyskytly u ≥ 5 % dospělých pacientů léčených
rituximabem ve studii 2 GPA/MPA srovnávací skupiny nebo se vyskytly po uvedení přípravku na trh
Třídy orgánových systémů databáze
MedDRANežádoucí účinekČetnost
Infekce a infestace
Bronchitida 14 %
Rýma 5 %
Závažná virová infekce1 není známo
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Horečka 9 %
Chřipkovité onemocnění 5 %
Periferní edém 5 %
Gastrointestinální poruchy
Průjem 7 %
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Dyspnoe 9 %
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Reakce související s infuzí2 12 %
Pozorovaná po uvedení přípravku na trh. Viz také bod infekce níže.
Údaje o reakcích souvisejících s infuzí jsou uvedeny v části popisující vybrané nežádoucí účinky.

Celkový bezpečnostní profil odpovídal dobře zavedenému bezpečnostnímu profilu rituximabu v
registrovaných autoimunitních indikacích včetně GPA/MPA. Nežádoucí příhody vedoucí k ukončení
léčby se vyskytly celkem u 4 % pacientů v ramenu s rituximabem. Nežádoucí příhody v ramenu s
rituximabem byly většinou mírně nebo středně závažné. U žádného pacienta v ramenu s rituximabem
nedošlo ke smrtelné nežádoucí příhodě.

Nejčastějšími hlášenými příhodami považovanými za nežádoucí účinky byly reakce související
s infuzí a infekce.

Dlouhodobé sledování V dlouhodobé observační studii bezpečnosti bylo 97 pacientů s GPA/MPA léčeno rituximabem průměru 8 infuzí [rozmezí od 1 do 28]Celkový bezpečnostní profil odpovídal dobře zavedenému bezpečnostnímu profilu rituximabu v
indikacích RA a GPA/MPA a nebyly hlášeny žádné nové nežádoucí účinky.

Pediatrická populace
Byla provedena otevřená studie s jedním ramenem s 25 pediatrickými pacienty s těžkou, aktivní GPA
nebo MPA. Celkové studijní období zahrnovalo 6měsíční fázi indukce remise s nejméně 18měsíčním
následným sledováním až do celkem 4,5 let. Během fáze následného sledování byl rituximab podáván
podle úsudku zkoušejícího lékaře povolena souběžná léčba jiným imunosupresivním přípravkem
Za nežádoucí účinky byly považovány nežádoucí příhody s incidencí ≥ 10 %. Patřily k nim: infekce
na infuzi obdobíobdobí
Bezpečnostní profil rituximabu byl během celkového studijního období konzistentní s profilem
hlášeným během fáze indukce remise.

Bezpečnostní profil rituximabu u pediatrických pacientů s GPA nebo MPA odpovídal typem, povahou
a závažností známému bezpečnostnímu profilu u dospělých pacientů ve schválených autoimunitních
indikacích včetně GPA nebo MPA u dospělých.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reakce související s infuzí
Ve studii 1 GPA/MPA definovány jako jakýkoli nežádoucí účinek, který se objevila v průběhu 24 hodin po podání infuze a
která byla zkoušejícím považována za nežádoucí příhodu související s infuzí u populace hodnocené z
důvodu bezpečnosti. Rituximabem bylo léčeno 99 pacientů a 12 jeden nežádoucí účinek související s infuzí. Všechny nežádoucí účinky související s infuzí byly stupně
nebo 2 podle CTC. Nejčastější nežádoucí účinky související s infuzí zahrnovaly syndrom uvolňování
cytokinů, návaly horka, podráždění v hrdle a tremor. Rituximab byl podáván v kombinaci s
intravenózními glukokortikoidy, které mohou incidenci a závažnost těchto nežádoucích účinků
snižovat.

Ve studii 2 GPA/MPA ramenu s rituximabem vyskytla nejméně jedna reakce související s infuzí. Incidence příznaků reakce
související s infuzí byla nejvyšší během první infuze nebo po ní tříd systémových orgánů „Respirační, hrudní a mediastinální poruchy“ a „Poruchy kůže a podkožní
tkáně“.

V klinickém hodnocení pediatrických pacientů s GPA nebo MPA se hlášené reakce na infuzi vyskytly
převážně při první infuzi snižovala reakce na infuzi hlášenými během fáze indukce remise byly: bolest hlavy, vyrážka, rýma a horečka
dospělých pacientů s GPA nebo MPA léčených rituximabem. Většina reakcí na infuzi byla stupně 1 a
stupně 2, dvě reakce na infuze byly nezávažné reakce stupně 3 a nebyly hlášeny žádné reakce na infuzi
stupně 4 ani 5. U jednoho pacienta byla hlášena jedna závažná reakce na infuzi stupně
Infekce
Ve studii 1 GPA/MPA, byl celkový výskyt infekce přibližně 237 na 100 pacientoroků spolehlivosti 197-285až středně těžké a byly zastoupeny většinou infekcemi horních cest dýchacích, herpes zoster a
infekcemi močových cest. Výskyt závažných infekcí byl přibližně 25 na 100 pacientoroků. Nejčastěji
hlášenou závažnou infekcí ve skupině léčené rituximabem byla pneumonie s četností 4 %.

Ve studii 2 GPA/MPA se u 30 z 57 Incidence infekcí všech stupňů byla u obou ramen podobná. Infekce byly většinou mírné až středně
závažné. Nejčastějšími infekcemi v ramenu s rituximabem byly infekce horních cest dýchacích,
gastroenteritida, infekce močových cest a herpes zoster. Incidence závažných infekcí byla u obou
ramen podobná nebo středně těžká bronchitida.

V klinickém hodnocení u pediatrických pacientů s těžkou, aktivní GPA a MPA bylo 91 % hlášených
infekcí nezávažných a 90 % bylo mírných až středně těžkých.

Nejčastějšími infekcemi v celkové studijní fázi byly: infekce horních cest dýchacích sinusitida infekce, ke kterým patřily: chřipka
Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů s GPA/MPA léčených rituximabem hlášeny závažné
virové infekce.

Malignity
Ve studii 1 GPA/MPA byla incidence malignit u pacientů léčených rituximabem v klinických
zkouškách s GPA a MPA 2,00 na 100 pacientoroků při běžném uzavření dat ze studie pacient dokončil období následného sledováníincidence maligních onemocnění podobná incidenci, která byla dříve zaznamenaná u pacientů s
vaskulitidou spojenou s ANCA.

V pediatrickém klinickém hodnocení s následným obdobím až 54 měsíců nebyly hlášeny žádné
malignity.

Kardiovaskulární nežádoucí účinky
Ve studii 1 GPA/MPA se kardiální příhody vyskytovaly s četností přibližně 273 na 100 pacientoroků
závažných kardiálních příhod byl 2,1 na 100 pacientoroků Nejčastěji hlášenými příhodami byly tachykardie
Neurologické příhody
Byly hlášeny případy syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie encephalopathy syndromeposterior leukoencephalopathyzáchvaty křečí a poruchy vědomí, s přítomností nebo bez přítomnosti hypertenze. Diagnóza
PRES/RPLS vyžaduje potvrzení zobrazovací vyšetřovací metodou mozku. U nahlášených případů
byly zjištěny rizikové faktory PRES/RPLS, mezi které patří základní onemocnění pacienta,
hypertenze, imunosupresivní léčba a/nebo chemoterapie.

Reaktivace hepatitidy B
Po uvedení přípravku na trh byl u pacientů s granulomatózou s polyangiitidou a mikroskopickou
polyangiitidou léčených rituximabem hlášen malý počet případů reaktivace hepatitidy B, z nichž
některé končily fatálně.

Hypogamaglobulinemie
U dospělých i pediatrických pacientů s GPA a MPA, kteří byli léčeni rituximabem, byla pozorována
hypogamaglobulinemie
Ve studii 1 GPA/MPA mělo ve skupině léčené rituximabem v 6. měsíci 27 %, 58 % resp. 51 %
pacientů s původně normálními hladinami imunoglobulinů nízké hladiny IgA, IgG resp. IgM ve
srovnání s 25 %, 50 % resp. 46 % pacientů ve skupině s cyklofosfamidem. Celkový výskyt infekcí
nebo závažných infekcí u pacientů s nízkou hladinou IgA, IgG nebo IgM nebyl zvýšen.

Ve studii 2 GPA/MPA nebyly během klinického hodnocení zjištěny žádné klinicky významné rozdíly
mezi oběma léčebnými rameny ani pokles hladin celkového imunoglobulinu, IgG, IgM nebo IgA.

Během celkového studijního období pediatrického klinického hodnocení byla u 3/25 hlášena hypogamaglobulinemie, 18 nižší než dolní hranice normálních hodnot po dobu alespoň 4 měsíců15 pacientů mělo zároveň delší dobu nízké hladiny IgMimunoglobuliny závěry, zda u těchto pacientů dlouhodobě nízké hladiny IgG a IgM vedly ke zvýšenému riziku závažné
infekce. Následky dlouhodobé deplece B buněk u pediatrických pacientů nejsou známy.

Neutropenie
Ve studii 1 GPA/MPA se u 24 % pacientů ve skupině léčené rituximabem pacientů ve skupině s cyklofosfamidem objevila neutropenie stupně 3 nebo vyšší dle CTC.
Neutropenie nebyla spojena s pozorovaným zvýšením závažných infekcí u pacientů léčených
rituximabem.

Ve studii 2 GPA/MPA byla incidence neutropenie všech stupňů 0 % u pacientů léčených rituximabem
vs. 5 % u pacientů léčených azathioprinem.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácně byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza syndrom, některé končící fatálně.

Zkušenost s léčbou pemphigus vulgaris
Shrnutí bezpečnostního profilu ve studii 1 PV
Bezpečnostní profil rituximabu v kombinaci s krátkodobými, nízkodávkovanými glukokortikoidy v
léčbě pacientů s pemphigus vulgaris hodnotila randomizovaná, kontrolovaná, multicentrická, otevřená
studie fáze 3 u pacientů s pemphigem, která zahrnovala 38 pacientů s pemphigus vulgaris randomizovaných do skupiny s rituximabem. Pacienti randomizovaní do skupiny s rituximabem
dostali úvodní intravenózní infuzi 1 000 mg v den 1 a druhou intravenózní infuzi 1 000 mg v den 15.
Ve 12. a 18. měsíci byly podány udržovací intravenózní infuze 500 mg. Při relapsu mohli pacienti
dostat intravenózní infuzi 1 000 mg
Ve studii 2 PV, randomizované, dvojitě zaslepené, dvojitě matoucí, multicentrické studii s aktivním
komparátorem hodnotící účinnost a bezpečnost rituximabu ve srovnání s mykofenolát mofetilem
67 pacientů s PV rituximab 000 mg podaná intravenózně v den 15 s opakováním v týdnu 24 a 26bod 5.1Bezpečnostní profil rituximabu v indikaci PV byl konzistentní se zavedeným bezpečnostním profilem
v jiných schválených autoimunitních indikacích.

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce pro studie 1 a 2 PV

Nežádoucí účinky ze studií 1 a 2 PV jsou uvedené v tabulce 7. Ve studii 1 PV byly nežádoucí účinky
definovány jako nežádoucí příhody, které se vyskytly s četností ≥ 5 % u pacientů s PV léčených
rituximabem, s absolutním rozdílem ≥ 2 % v incidenci mezi skupinou s rituximabem a skupinou se
standardní dávkou prednisonu do 24. měsíce. Ve studii 1 žádní pacienti neukončili léčbu kvůli
nežádoucím účinkům. Ve studii 2 PV byly nežádoucí účinky definovány jako nežádoucí příhody, které
se vyskytly s četností  5 % u pacientů s PV v ramenu s rituximabem a byly vyhodnoceny jako
související.

Tabulka 7 Nežádoucí účinky u pacientů s pemphigus vulgaris léčených rituximabem ve
studii 1 PV po uvedení přípravku na trh
Třídy orgánových
systémů databáze
MedDRA
Velmi časté Časté Není známo
Infekce a infestace Infekce horních cest
dýchacích
Herpetická infekce
Herpes zoster
Orální herpes
Konjunktivitida
Nazofaringitida
Orální kandidóza
Infekce močových
cest
Závažná virová
infekceNovotvary benigní,
maligní a blíže neurčené
polypy Kožní papilom
Psychiatrické poruchy Perzistentní
depresivní porucha
Deprese
Podrážděnost

Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy

Závrať
Srdeční poruchy Tachykardie
Gastrointestinální
poruchy
Bolest v epigastriu
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Alopecie Svědění
Kopřivka
Porucha kůže

Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Muskoloskeletální
bolest
Bolest kloubů
Bolest zad

Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace
Ú nava
Astenie
Horečka

Poranění, otravy a
procedurální komplikace
Reakce související
s infuzí
Pozorovaná po uvedení přípravku na trh. Viz také bod infekce níže.
Reakce související s infuzí ve studii 1 PV zahrnovaly příznaky zaznamenané při
další plánované návštěvě po každé infuzi a nežádoucí příhody, které se vyskytly
v den infuze nebo do jednoho dne od infuze. Nejčastější příznaky reakce
související s infuzí/preferované termíny ve studii 1 PV zahrnovaly bolest hlavy,
zimnici, vysoký krevní tlak, nauzeu, astenii a bolest.

Nejčastějšími příznaky reakce související s infuzí/preferovanými termíny ve
studii 2 PV byly dyspnoe, erytém, hyperhidróza, návaly horka, hypotenze/nízký
krevní tlak a vyrážka/pruritická vyrážka.


Popis vybraných nežádoucích účinků

Reakce související s infuzí
Reakce související s infuzí byly ve studii 1 PV časté byly mírné až středně závažné. Zastoupení pacientů s reakcí související s infuzí bylo 29 % pacientů po první infuzi, 40 % Druhy a závažnost příznaků reakcí související s infuzí byly podobné druhům a závažnosti příznaků
zjištěných u pacientů s RA a GPA/MPA.

Ve studii 2 PV se reakce související s infuzí vyskytovaly především při první infuzi a s následujícími
infuzemi četnost reakcí souvisejících s infuzí klesala: při první infuzi se reakce související s infuzí
vyskytly u 17,9 % pacientů, při druhé u 4,5 %, při třetí u 3 % a při čtvrté u 3 %. Reakce související
s infuzí stupně 1 nebo 2 se vyskytly u 11/15 pacientů s nejméně jednou reakcí. Reakce související
s infuzí stupně ≥ 3 byly hlášeny u 4/15 pacientů a vedly k ukončení léčby rituximabem; u tří z těchto
čtyř pacientů se jednalo o závažné vyskytly při první
Infekce
Ve studii 1 PV se infekce v souvislosti s léčbou se vyskytly u 14 pacientů rituximabem ve srovnání s 15 pacienty Nejčastějšími infekcemi ve skupině s rituximabem byly infekce způsobené herpes simplex a zoster,
bronchitida, infekce močových cest, mykóza a konjunktivitida. U 3 pacientů rituximabem se vyskytlo celkem 5 závažných infekcí trombóza vyvolaná infekcí, zánět meziobratlové ploténky, plicní infekce, stafylokoková sepse
Ve studii 2 PV se infekce vyskytly u 42 pacientů Nejčastějšími infekcemi ve skupině s rituximabem byly infekce horních cest dýchacích, zánět
nosohltanu, orální kandidóza a infekce močových cest. Závažné infekce se vyskytly u 6 pacientů v ramenu s přípravkem rituximab.

Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů s PV léčených rituximabem hlášeny závažné virové
infekce.

Laboratorní odchylky
Ve studii 2 PV docházelo v ramenu s rituximabem po infuzi velmi často k přechodnému poklesu
počtu lymfocytů vyvolanému úbytkem populací periferních T lymfocytů a k přechodnému poklesu
hladiny fosforu. Mělo se za to, že se jednalo o reakci na premedikaci intravenózní infuzí
methylprednisolonu.

Ve studii 2 PV byly často zjištěny nízké hladiny IgG a velmi často nízké hladiny IgM; nebylo ale
prokázáno zvýšené riziko závažných infekcí po snížení hladin IgG nebo IgM.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.