Truxima

Nehodgkinské lymfomy u dospělých pacientů

Na základě populační farmakokinetické analýzy u 298 pacientů s NHL, kteří dostali jednu či více
infuzí rituximabu samostatně či v kombinaci s chemoterapií CHOP pohybovaly v rozmezí od 100 do 500 mg/m2clearance objemem Odhadovaný medián terminálního eliminačního poločasu rituximabu byl 22 dní Vstupní hodnota počtu CD19 pozitivních buněk a velikost měřitelných nádorových ložisek zčásti
přispěla k variabilitě hodnoty CL2 pro rituximab u hodnot získaných od 161 pacientů, kteří dostali
intravenózní dávku 375 mg/m2 ve 4 týdenních dávkách.
Pacienti s vyšším počtem CD19 pozitivních buněk nebo nádorových ložisek měli vyšší hodnotu CL2. I
po korekci hodnot na počet CD19 pozitivních buněk a velikost nádorových ložisek však přetrvala
velká interindividuální variabilita hodnot CL2. Hodnota V1 byla ovlivněna hodnotou plochy tělesného
povrhu ovlivněná BSA tělesné aktivity dle WHO nijak neovlivnily farmakokinetiku rituximabu. Tato analýza naznačuje, že
úprava dávky rituximabu by u žádné z testovaných proměnných pravděpodobně nevedla k zásadnímu
omezení jeho farmakokinetické variability.

Rituximab podávaný v dávce 375 mg/m2 formou intravenózní infuze ve 4 dávkách s týdenním
intervalem 203 pacientům s NHL dosud neléčeným rituximabem měl za výsledek střední hodnotu Cmax
po čtvrté infuzi 486 μg/ml 3-6 měsíců po ukončení léčby.

Po podání rituximabu v dávce 375 mg/m2 ve formě intravenózní infuze v 8 infuzích v týdenních
odstupech 37 pacientům s NHL se zvyšovala střední hodnota Cmax s každou následnou infuzí, v rozpětí
od 243 μg/ml osmé infuzi.

Farmakokinetický profil rituximabu podávaného v 6 infuzích v dávce 375 mg/m2 v kombinaci s cykly chemoterapie CHOP byl podobný profilu rituximabu podávaného samostatně.

Pediatričtí pacienti s DLBCL/BL/BAL/BLL

V klinickém hodnocení s pediatrickými pacienty s DLBCL/BL/BAL/BLL byla v podskupině
35 pacientů ve věku od 3 let včetně hodnocena farmakokinetika. Farmakokinetika byla srovnatelná
u obou věkových skupin rituximabu 375 mg/m2 v každém ze dvou indukčních cyklů jedna intravenózní infuze rituximabu 375 mg/m2 v každém konsolidačním cyklu maximální koncentrace nejvyšší po čtvrté infuzi kterém se geometrické průměry maximálních koncentrací snižovaly koncentrace zůstávaly v tomto dávkovacím režimu stabilní dávkou v cyklu 2; po 1 cykludávkou v cyklu 4, po 3 cyklechlet včetně byl 26 dnů.

Farmakokinetická charakteristika rituximabu u pediatrických pacientů s DLBCL/BL/BAL/BLL byla
podobná charakteristice zjištěné u dospělých pacientů s NHL.

U věkové skupiny  6 měsíců až  3 roky nejsou dostupné žádné farmakokinetické údaje, nicméně
populační farmakokinetický předpoklad potvrzuje srovnatelnou systémovou expozici u této věkové skupiny ve srovnání s  3 roky vyšší expozicí kvůli nižší na čase závislé clearance, nicméně systémové expozice ovlivněné různými
velikostmi nádoru zůstávají v rozmezí expozice, která byla účinná a měla přijatelný bezpečnostní
profil.

Tabulka 24 Předpokládané farmakokinetické parametry po podání rituximabu u
pediatrických pacientů s DLBCL/BL/BAL/BLL

Věková skupina ≥ 6 měsíců až < 3 roky ≥ 3 až < 12 let ≥ 12 až < 18 let
Ctrough AUC1-4 cykly
Výsledky jsou uvedeny jako medián
Chronická lymfocytární leukemie

Rituximab byl u pacientů s CLL podáván pomocí intravenózní infuze v prvním cyklu v dávce
375 mg/m2 s následným zvýšením dávky na 500 mg/m2 v každém z 5 dalších cyklů v kombinaci s
fludarabinem a cyklofosfamidem. Průměrná Cmax páté infuzi 500 mg/m2 a průměrný terminální poločas byl 32 dní
Revmatoidní artritida

Po podání dvou intravenózních infuzí 1000 mg rituximabu v odstupu dvou týdnů byl průměr
terminálního poločasu 20,8 dne 7,5 lhodnoty systémové clearance vyplynulo, že BSA a pohlaví byly nejdůležitějšími proměnnými pro vysvětlení variability
farmakokinetických parametrů mezi pacienty. Po úpravě hodnot vzhledem k BSA vykazovali muži
větší objem distribuce a rychlejší clearance než ženy. Farmakokinetické rozdíly spojené s pohlavím
nebyly považovány za klinicky relevantní a nevyžadovaly úpravu dávky. U pacientů s jaterním
poškozením nebo renální nedostatečností nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje.

Farmakokinetika rituximabu byla hodnocena po podání dvou dávek 500 mg a 1000 mg intravenózně v
den 1 a 15 ve čtyřech studiích. Ve všech těchto studiích byla farmakokinetika rituximabu přímo
úměrná dávce v celém hodnoceném rozmezí dávek. Průměrná Cmax sérového rituximabu se po podání
první infuze pohybovala v rozmezí 157 až 171 μg/ml při dávce 2 x 500 mg a v rozmezí od 298 do
341 μg/ml při dávce 2 x 1000 mg. Po druhé infuzi se průměrná Cmax pohybovala v rozmezí od 183 do
198 μg/ml při dávce 2 x 500 mg a v rozmezí od 355 do 404 μg/ml při dávce 2 x 1000 mg. Průměrný
terminální poločas eliminace se pohyboval v rozmezí od 15. do 16. dne při dávce 2 x 500 mg a 17 až
21 dnů při dávce 2 x 1000 mg. Průměrná Cmax byla o 16 až 19 % vyšší po podání druhé infuze v
porovnání s první infuzí u obou dávek.

Farmakokinetika rituximabu byla hodnocena po podání dvou dávek 500 mg a 1000 mg intravenózní
při opakovaném zahájení léčby ve druhém léčebném cyklu. Průměrná Cmax sérového rituximabu po
první infuzi byla 170 až 175 μg/ml při dávce 2 x 500 mg a 317 až 370 μg/ml při dávce 2 x 1000 mg.
Cmax po podání druhé infuze byla 207 μg/ml při dávce 2 x 500 mg a v rozmezí od 377 do 386 μg/ml při
dávce 2 x 1000 mg. Průměrný terminální eliminační poločas po druhé infuzi po druhém cyklu byl
19 dnů při dávce 2 x 500 mg a v rozmezí od 21 do 22 dnů při dávce 2 x 1000 mg. Farmakokinetické
parametry rituximabu byly srovnatelné v obou cyklech léčby.

U populace s nedostatečnou odpovědí na anti-TNF terapii byly farmakokinetické parametry po podání
stejných dávek rituximabu sérovou koncentrací 369 μg/ml a průměrným poločasem 19,2 dne.

Granulomatóza s polyangiitidou
Dospělá populace

Na základě populační farmakokinetické analýzy údajů od 97 pacientů s granulomatózou s
polyangiitidou a mikroskopickou polyangiitidou, kteří byli léčeni rituximabem v dávce 375 mg/mjednou týdně, celkem 4 dávky, byl odhadovaný medián terminálního eliminačního poločasu 23 dnů
0,116-0,726 l/denzdají podobné parametrům pozorovaným u pacientů s revmatoidní artritidou.

Pediatrická populace

Na základě populační farmakokinetické analýzy 25 dětí léčeny rituximabem v dávce 375 mg/m2 jednou týdně, celkem 4 dávky, byl odhadovaný medián
terminálního eliminačního poločasu 22 dnů objem rituximabu byly 0,221 l/den Maximální koncentrace během prvních 180 dní kumulativní plocha pod křivkou po 180 dnech μg/ml, 0,9 pediatrických pacientů s GPA nebo MPA byly podobné farmakokinetickým parametrům rituximabu
u dospělých pacientů s GPA nebo MPA po zohlednění vlivu plochy povrchu těla na clearance a
distribuční objem.

Pemphigus vulgaris

Farmakokinetické dnech 1, 15, 168 a 182 jsou shrnuty v tabulce 25.

Tabulka 25 Populační PK pro dospělé pacienty s PV ze studie 2 PV

Parametr Infuzní cyklus
1. cyklus s dávkou 1 000 mg
ve dnech 1 a n = 2. cyklus s dávkou 1 000 mg
ve dnech 168 a n = Konečný poločas medián

21,
26,Clearance střední hodnota


Centrální distribuční objem střední hodnota

3,
3,
PK parametry rituximabu u pacientů s PV byly po prvních dvou dávkách rituximabu tj. první cyklusdávkách distribuční objem se nezměnil.