Tivicay

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tivicay 10 mg potahované tablety
Tivicay 25 mg potahované tablety
Tivicay 50 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Tivicay 10 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje dolutegravirum natricum ekvivalentní dolutegravirum 10 mg.

Tivicay 25 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje dolutegravirum natricum ekvivalentní dolutegravirum 25 mg.

Tivicay 50 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje dolutegravirum natricum ekvivalentní dolutegravirum 50 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta
Tivicay 10 mg potahované tablety

Bílé kulaté bikonvexní tablety o průměru přibližně 6 mm s vyraženým „SV 572“ na jedné straně a „10“ na
druhé straně.

Tivicay 25 mg potahované tablety

Světle žluté kulaté bikonvexní tablety o průměru přibližně 7 mm s vyraženým „SV 572“ na jedné straně
a „25“ na druhé straně.

Tivicay 50 mg potahované tablety

Žluté kulaté bikonvexní tablety o průměru přibližně 9 mm s vyraženým „SV 572“ na jedné straně a „50“ na
druhé straně.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Tivicay je indikován v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky k léčbě dospělých, dospívajících
a dětských pacientů ve věku od 6 let a starších a s tělesnou hmotností alespoň 14 kg infikovaných virem
lidské imunodeficience
4.2 Dávkování a způsob podání

Tivicay má být předepsán lékařem, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce.

Dávkování

Dospělí

Pacienti infikovaní HIV-1 bez dokumentované rezistence nebo bez klinického podezření na rezistenci ke třídě
inhibitorů integrázy
Doporučená dávka dolutegraviru je 50 mg jednou denně perorálně.

Je-li dolutegravir u této populace podáván s některými léčivými látkami kombinací tipranavir/ritonavir nebo rifampicinem
Pacienti infikovaní HIV-1 s rezistencí ke třídě inhibitorů integrázy podezřenímDoporučená dávka dolutegraviru je 50 mg dvakrát denně.

V přítomnosti dokumentované rezistence, která zahrnuje Q148 + ≥2 sekundární mutace z G140A/C/S,
E138A/K/T, L74I, modelování ukazuje, že u pacientů s omezenými možnostmi léčby látky
Rozhodnutí, zda u těchto pacientů užít dolutegravir, má být provedeno na základě typu rezistence na
inhibitory integrázy
Dospívající ve věku 12 let a starší až méně než 18 let a s tělesnou hmotností alespoň 20 kg

U pacientů infikovaných HIV-1 bez rezistence ke třídě inhibitorů integrázy je doporučená dávka
dolutegraviru 50 mg jednou denně. Alternativně lze užívat 25 mg dolutegraviru dvakrát denně Pro doporučení dávky dolutegraviru u dospívajících za přítomnosti rezistence ke třídě inhibitorů integrázy
nejsou k dispozici dostatečné údaje.

Děti ve věku 6 let a starší až méně než 12 let o tělesné hmotnosti alespoň 14 kg

U pacientů infikovaných HIV-1 bez rezistence k inhibitorům integrázy se doporučená dávka dolutegraviru
stanovuje podle tělesné hmotnosti dítěte
Tabulka 1: Doporučené pediatrické dávky pro potahované tablety
Tělesná hmotnost 14 až méně než 20 40 mg jednou denně 
20 nebo více 50 mg jednou denně

Alternativně lze dávku rovnoměrně rozdělit na 2 dávky, kdy se jedna dávka užívá ráno a druhá dávka se
užívá večer
Tabulka 2: Doporučené pediatrické dávky pro potahované tablety
Tělesná hmotnost 14 až méně než 20 20 mg dvakrát denně 
20 nebo více 25 mg dvakrát denně

Dispergovatelné tablety
Přípravek Tivicay je pro pacienty ve věku 6 let a starší o tělesné hmotnosti alespoň 14 kg dostupný ve formě
potahovaných tablet. Přípravek Tivicay je rovněž dostupný ve formě dispergovatelných tablet pro pacienty
ve věku 4 týdny a starší o tělesné hmotnosti alespoň 3 kg, případně pro pacienty, pro něž nejsou potahované
tablety vhodné. Záměna mezi potahovanými a dispergovatelnými tabletami je možná. Biologická dostupnost
u potahovaných a dispergovatelných tablet však není srovnatelná, proto nejsou vzájemně zaměnitelné
v poměru miligram za miligram tablet 50 mg, zatímco u dispergovatelných tablet je to 30 mg. Pacienti, kteří přecházejí z potahovaných tablet
na dispergovatelné a obráceně, musí dodržovat doporučené dávkování pro konkrétní lékovou formu.

Vynechaná dávka
Vynechá-li pacient dávku přípravku Tivicay, má užít Tivicay, jakmile je to možné, pokud další dávka není
plánována během 4 hodin. Je-li další dávka plánována během 4 hodin, pacient vynechanou dávku neužije
a pokračuje v obvyklém dávkovacím schématu.

Starší pacienti
Pro pacienty ve věku od 65 let jsou o užívání dolutegraviru k dispozici pouze omezené údaje. Není důkaz, že
by starší pacienti vyžadovali jinou dávku než mladší dospělí pacienti
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou není nutná úprava dávkování. Pro pacienty na dialýze nejsou údaje dostupné, i když se u této populace
neočekávají rozdíly ve farmakokinetice
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater úprava dávkování. Pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater proto je nutno u těchto pacientů používat dolutegravir s opatrností
Pediatrická populace
Dolutegravir je pro děti ve věku 4 týdny a starší o tělesné hmotnosti alespoň 3 kg dostupný ve formě
dispergovatelných tablet. Bezpečnost a účinnost dolutegraviru u dětí ve věku do 4 týdnů nebo s tělesnou
hmotností menší než 3 kg nebyly dosud stanoveny. V případě přítomnosti rezistence na inhibitory integrázy
není pro doporučení dávkování dolutegraviru u dětí a dospívajících dostatek údajů. V současnosti dostupné
údaje jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně
dávkování.

Způsob podání

Perorální podání.
Tivicay lze užívat buď s jídlem nebo nalačno integrázy se má přípravek Tivicay přednostně užívat s jídlem, aby se zlepšila expozice s mutací Q148
Aby se snížilo riziko dušení nemají pacienti polykat najednou více než jednu tabletu a pokud je to možné,
děti o tělesné hmotnosti od 14 do 20 kg mají přednostně užívat dispergovatelné tablety.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Léčivé přípravky s úzkým terapeutickým indexem, které jsou substráty transportéru organických kationtů
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Význam rezistence ke třídě inhibitorů integrázy

Při rozhodování o použití dolutegraviru za přítomnosti rezistence ke třídě inhibitorů integrázy je nutno vzít
v úvahu, že účinnost dolutegraviru je značně snížena u virových kmenů s mutací Q148 a ≥ 2 sekundárními
mutacemi ze skupiny G140A/C/S, E138A/K/T a L74I účinnost v přítomnosti takové rezistence ke třídě inhibitorů integrázy, není jisté
Hypersenzitivní reakce

U dolutegraviru byly hlášeny hypersenzitivní reakce charakterizované vyrážkou, změnami zdravotního stavu
a někdy orgánovou dysfunkcí, včetně závažných reakcí jater. Podávání dolutegraviru a dalších suspektních
léčivých látek je nutno okamžitě ukončit, jakmile se objeví známky nebo příznaky hypersenzitivní reakce
jaterních enzymů, horečku, celkovou malátnost, únavu, myalgii nebo artralgii, puchýře, orální léze,
konjunktivitidu, otok obličeje, eozinofilii, angioedémaminotransferáz a bilirubinu. Opožděné ukončení léčby dolutegravirem nebo jinými suspektními léčivými
látkami po nástupu hypersenzitivity může vést k život ohrožujícím alergickým reakcím.

Syndrom imunitní reaktivace

U pacientů infikovaných HIV se závažnou imunodeficiencí v době zahájení kombinované antiretrovirové
léčby a vést k závažnému klinickému stavu nebo zhoršení symptomů. Většinou byly takové reakce pozorovány
během prvních několika týdnů nebo měsíců po zahájení CART. Relevantní příklady jsou cytomegalovirová
retinitida, generalizované a/nebo lokální mykobakteriální infekce a pneumonie způsobená patogenem
Pneumocystis jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu je nutno vyhodnotit a je-li to nutné, zahájit léčbu. Ve stavu
imunitní reaktivace byl hlášen také výskyt autoimunitních onemocnění a autoimunitní hepatitidaměsíců po zahájení léčby.

U některých pacientů současně infikovaných virem hepatitidy B a/nebo C bylo na počátku léčby
dolutegravirem pozorováno zvýšení jaterních biochemických hodnot konzistentní se syndromem imunitní
reaktivace. U pacientů současně infikovaných virem hepatitidy B a/nebo C se doporučuje monitorování
jaterních biochemických hodnot. Zvláštní pozornost je nutno při zahájení léčby dolutegravirem u pacientů
současně infikovaných virem hepatitidy B věnovat zahájení a udržování účinné léčby hepatitidy B

Oportunní infekce

Pacienty je nutné upozornit, že užívání dolutegraviru ani žádného jiného antiretrovirotika infekci HIV
nevyléčí a že se u nich ještě mohou vyvinout oportunní infekce a jiné komplikace infekce HIV. Pacienti
proto mají zůstat pod pečlivým klinickým dohledem lékařů majících zkušenosti s léčením těchto nemocí
spojených s infekcí HIV.

Lékové interakce

V přítomnosti rezistence ke třídě inhibitorů integrázy je nutno se vyhnout faktorům, které snižují expozici
dolutegraviru. To zahrnuje současné podávání s léčivými přípravky, které snižují expozici dolutegraviru
[např. s antacidy obsahujícími hořčík/hliník, doplňky železa a vápníku, multivitaminy a indukujícími
látkami, etravirinem třezalkou tečkovanou a některými antiepileptiky]
Dolutegravir zvýšil koncentrace metforminu. Při zahájení nebo ukončování podávání dolutegraviru spolu
s metforminem je třeba zvážit úpravu dávky metforminu, aby se zachovala kontrola glykemie Metformin se vylučuje ledvinami, proto je při současné léčbě dolutegravirem důležité monitorovat funkci
ledvin. Tato kombinace může u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin [clearance kreatininu
dávky metforminu je nutno vážně uvažovat.

Osteonekróza

Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnostihlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART.
Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost
kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy
v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů
a tělesné hmotnosti existuje v některých případech důkaz souvislosti s léčbou. Při monitorování hladin lipidů
a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedená doporučení pro léčbu infekce HIV. Poruchy metabolismu lipidů
je třeba léčit podle klinické potřeby.

Lamivudin a dolutegravir

Režim podávání dvou léčiv, dolutegraviru v dávce 50 mg jednou denně a lamivudinu v dávce 300 mg jednou
denně, byl hodnocen ve dvou velkých randomizovaných a zaslepených studiích GEMINI 1 a GEMINI 2 bod 5.1inhibitorů integrázy nebo k lamivudinu, nebo podezření na ni.

Pomocné látky

Tivicay obsahuje méně než 1 mmol sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek jiných látek na farmakokinetiku dolutegraviru

V přítomnosti rezistence ke třídě inhibitorů integrázy je nutno se vyhnout všem faktorům, které snižují
expozici dolutegraviru.

Dolutegravir je vylučován zejména metabolismem zprostředkovaným UGT1A1. Dolutegravir je také
substrátem UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp a BCRP, proto léčivé přípravky, které indukují tyto enzymy,
mohou snižovat koncentrace dolutegraviru v plazmě a snižovat jeho terapeutický účinek Současné podávání dolutegraviru a dalších léčivých přípravků, které inhibují tyto enzymy, může zvýšit
koncentraci dolutegraviru v plazmě
Absorpce dolutegraviru je snížena některými antacidy
Účinek dolutegraviru na farmakokinetiku jiných látek

Dolutegravir neměl in vivo vliv na midazolam, test CYP3A4. Na základě in vivo a/nebo in vitro údajů se
neočekává, že by dolutegravir ovlivňoval farmakokinetiku léčivých přípravků, které jsou substráty
důležitých enzymů nebo transportéry, jako CYP3A4, CYP2C9 a P-gp
Dolutegravir inhiboval in vitro renální transportér organických kationtů 2 léčiv a toxinů frakce je závislá na transportu OCT2 a MATE-1koncentrace léčivých přípravků, u nichž je exkrece závislá na OCT2 a/nebo MATE-1 známý jako dalfampridin], metformin
In vitro inhiboval dolutegravir renální transportéry vychytávání, transportéry organických aniontů inhibice OAT1 nepravděpodobná. Inhibice OAT3 in vivo nebyla studována. Dolutegravir může zvyšovat
koncentrace v plazmě léčivých přípravků, jejichž exkrece je závislá na OAT3.

Zjištěné a teoretické interakce s vybranými antiretrovirotiky a dalšími neantiretrovirovými léčivými
přípravky jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka interakcí
Interakce mezi dolutegravirem a současně podávanými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce 3 je označeno jako „↑“, snížení jako „↓“, beze změny jako „↔“, plocha pod křivkou koncentrace v čase jako
„AUC“, maximální pozorovaná koncentrace jako „Cmax“, koncentrace na konci dávkovacího intervalu jako
„Cτ“
Tabulka 3: Lékové interakce
Léčiva podle
terapeutické oblasti
Interakce  
Změna geometrického
průměru 'RSRUXþHQt$QWLYLURWLNDEtravirin bez
potencovaných
inhibitorů proteázy
Dolutegravir ↓ 
† Cmax ↓ 52 %
Cτ ↓ 88 %

Etravirin ↔
Etravirin bez potencovaných inhibitorů proteázy
snižoval koncentraci dolutegraviru v plazmě.
Doporučená dávka dolutegraviru je u dospělých
pacientů užívajících etravirin bez potencovaných
inhibitorů proteázy 50 mg dvakrát denně.
U pediatrických pacientů se podává dvakrát denně
dávka založená na tělesné hmotnosti. Dolutegravir
U pacientů rezistentních na INI se nemá užívat
spolu s etravirinem bez současného podávání
atazanaviru/ritonaviru, darunaviru/ritonaviru nebo
lopinaviru/ritonaviru Lopinavir/ritonavir +
† Cmax ↑ 7 %
Cτ ↑ 28 %
LPV ↔
RTV ↔ 
Není nutná úprava dávky. 
Darunavir/ritonavir +
† Cmax ↓ 12 %
Cτ ↓ 36 %
DRV ↔
RTV ↔ 
Není nutná úprava dávky. 
䔀† Cmax ↓ 39 %
Cτ ↓ 75 %

Efavirenz ↔ kontroly3
LGRSRUXþHQi50 mg dvakrát denně. U pediatrických pacientů se
podává dvakrát denně dávka založená na tělesné
hmotnosti.
V přítomnosti rezistence ke třídě inhibitorů
integrázy je nutno zvážit alternativní kombinace,
které nezahrnují efavirenz Nevirapin Dolutegravir ↓ 
⠀一vzhledem k indukci se
očekává podobné snížení
expozice, jaké bylo
pozorováno u efavirenzuPři současném podávání sdoporučená dávka dolutegraviru u dospělých
50 mg dvakrát denně. U pediatrických pacientů se
podává dvakrát denně dávka založená na tělesné
hmotnosti.
V přítomnosti rezistence ke třídě inhibitorů
integrázy je nutno zvážit alternativní kombinace,
které nezahrnují nevirapin Rilpivirin Dolutegravir ↔
AUC ↑ 12 %
Cmax ↑ 13 %
Cτ ↑ 22 %
Rilpivirin ↔ 
Není nutná úprava dávky. 
Nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy 
吀† Cmax ↓ 3 %
Cτ ↓ 8 %
Tenofovir ↔
Není nutná úprava dávky.
Inhibitory proteázy
Atazanavir Dolutegravir n
AUC ↑ 91 %
Cmax ↑ 50 %
Cτ ↑ 180 %

Atazanavir ↔ kontroly1HQt
Tivicay se v kombinaci s atazanavirem nemá
podávat v dávkách vyšších než 50 mg dvakrát
denně Atazanavir/ritonavir† Cmax ↑ 34 %
Cτ ↑ 121 %

Atazanavir ↔
Ritonavir ↔
1HQt
Tivicay se v kombinaci s atazanavirem nemá
podávat v dávkách vyšších než 50 mg dvakrát
denně Tipranavir/ritonavir
Dolutegravir ↓ 
† Cmax ↓ 47 %
Cτ ↓ 76 %
Při současném podávání
dolutegraviru u dospělých 50 mg dvakrát denně.
U pediatrických pacientů se podává dvakrát denně
dávka založená na tělesné hmotnosti.
V přítomnosti rezistence ke třídě inhibitorů
integrázy je nutno se této kombinaci vyhnout bod 4.4䘀潳ritonavir Dolutegravir ↓ 
† Cmax ↓ 24 %
Cτ ↓ 49 %
=DLQWHJUi]\V přítomnosti rezistence ke třídě inhibitorů
integrázy je nutno zvážit alternativní kombinace,
které nezahrnují fosamprenavir/ritonavir.
Darunavir/ritonavir Dolutegravir ↓ 
† Cmax ↓ 11 %
C24 ↓ 38 %
1HQt/RSLQDYLUULWRQDYLU Dolutegravir ↔
AUC ↓ 4 %
Cmax ↔ 0 %
C24Není nutná úprava dávky. 
Jiná antivirotika
Daklatasvir Dolutegravir ↔
AUC ↑ 33 %
Cmax ↑ 29 %
Cτ ↑ 45 %
Daklatasvir ↔ 
nemění koncentraci daklatasviru v plazmě. Není
nutná úprava dávky.
Další látky
Blokátor draslíkových kanálů
Fampridin známý jako
dalfampridinFampridin ↑ Souběžné podávání dolutegraviru může způsobit
záchvaty křečí v důsledku zvýšené plazmatické
koncentrace fampridinu cestou inhibice
transportéru OCT2; souběžné podávání nebylo
studováno. Souběžné podávání fampridinu
s dolutegravirem je kontraindikováno.
Antiepileptika
.DUEDPD]HSLQ

Dolutegravir ↓ 
† Cmax ↓ 33 %
Cτ ↓ 73 %

Doporučená dávka dolutegraviru při současném
dvakrát denně. U pediatrických pacientů se
podává dvakrát denně dávka založená na tělesné
hmotnosti. Je-li to možné, má se u pacientů
rezistentních k INI užít jiný přípravek než
karbamazepin.
Oxkarbazepin
Fenytoin
Fenobarbital

Dolutegravir ↓ 
⠀očekáváno snížení
vzhledem k indukci enzymů
UGT1A1 a CYP3A,
očekává se podobné snížení
expozice jako
u karbamazepinuDoporučená dávka dolutegraviru usoučasném podávání s těmito induktory enzymů
je 50 mg dvakrát denně. U pediatrických pacientů
se podává dvakrát denně dávka založená na
tělesné hmotnosti. Je-li to možné, má se
u pacientů rezistentních k INI užít jiná kombinace
nezahrnující induktory enzymů.
Azolová antimykotika
Ketokonazol 
䘀Vorikonazol 
⠀Není nutná úprava dávky. Na základě údajů od
jiných inhibitorů CYP3A4 se neočekává výrazné
zvýšení.
Rostlinné přípravky
Třezalka tečkovaná⠀očekáváno snížení
vzhledem k indukci enzymů
UGT1A1 a CYP3A,
očekává se podobné snížení
expozice jako
u karbamazepinuDoporučená dávka dolutegraviru usoučasném podávání s třezalkou tečkovanou je
50 mg dvakrát denně. U pediatrických pacientů se
podává dvakrát denně dávka založená na tělesné
hmotnosti. Je-li to možné, má se u pacientů
rezistentních k INI užít jiný přípravek než třezalka
tečkovaná.
Antacida a doplňky
Antacida obsahující
hořčík/hliník
Dolutegravir ↓ 
† Cmax ↓ 72 %
polyvalentní iontyAntacida obsahující hořčík/hliník se mají užívat
dolutegraviru nebo 6 hodin před nímSuplementace
vápníkem
Dolutegravir ↓ 
† Cmax ↓ 37 %
C24 ↓ 39 %
polyvalentní iontyDoplňky vápníku, doplňky železa nebo
multivitaminy se mají užívat s dostatečným
časovým odstupem od podání dolutegraviru
před nímSuplementace železem† Cmax ↓ 57 %
C24 ↓ 56 %
polyvalentní iontyMultivitaminy Dolutegravir ↓ 
† Cmax ↓ 35 %
C24 ↓ 32 %
polyvalentní iontyKortikosteroidy
Prednison Dolutegravir ↔ 
† Cmax ↑ 6 %
Cτ ↑Není nutná úprava dávky. 
Antidiabetika
Metformin Metformin ↑ 
Při současném podávání
s dolutegravirem 50 mg
jednou denně:
Metformin
AUC ↑ 79 %
Cmax ↑ 66 %
Při současném podávání
s dolutegravirem 50 mg
dvakrát denně:
metformin
AUC ↑ 145 %
C浡砀Při zahájení nebo ukončování podávání
摯úpravu dávky metforminu, aby se zachovala
kontrola glykemie. U pacientů se středně těžkou
poruchou funkce ledvin je při současném
podávání s dolutegravirem nutno zvážit úpravu
dávky metforminu vzhledem ke zvýšenému riziku
laktátové acidózy kvůli zvýšeným koncentracím
metforminu u těchto pacientů Antimykobakteriální léčiva
Rifampicin Dolutegravir ↓ 
† Cmax ↓ 43 %
Cτ ↓ 72 %
Za nepřítomnosti rezistence ke třídě inhibitorů
integrázy je při současném podávání
s rifampicinem doporučená dávka dolutegraviru
u dospělých 50 mg dvakrát denně.
U pediatrických pacientů se podává dvakrát denně
dávka založená na tělesné hmotnosti.
V přítomnosti rezistence ke třídě inhibitorů
integrázy je nutno se této kombinaci vyhnout bod 4.4刀楦† Cmax ↑ 16 %
Cτ ↓ 30 %
1HQtPerorální antikoncepce
Ethinylestradiol a norelgestromin
Dolutegravir ↔ 
䕅 AUC ↑ 3 %
Cmax ↓ 1 %

NGMN ↔
AUC ↓ 2 %
C浡砀Dolutegravir nemá farmakodynamický účinek na
luteinizační hormon hormon podávání perorální antikoncepce s dolutegravirem
není nutná úprava dávky.
Analgetika
Methadon Dolutegravir ↔
Methadon ↔
AUC ↓ 2 %
Cmax ↔ 0 %
Cτ p 1 %
Není nutná úprava dávky ani jedné z látek.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku mají být poučeny o možném riziku vzniku defektu neurální trubice při užívání
dolutegraviru
Pokud žena plánuje otěhotnět, má být informována o rizicích a přínosech pokračující léčby dolutegravirem.

Těhotenství

Humánní zkušenosti ze studie vedené v Botswaně za účelem sledování výsledků porodů ukazují malý nárůst
počtu defektů neurální trubice; 7 případů na 3 591 porodů dostávaly léčbu obsahující dolutegravir od doby početí oproti 21 případům na 19 361 porodů CI 0,07 %; 0,17 %
Incidence defektů neurální trubice u běžné populace se pohybuje v rozmezí 0,5-1 případ na 1 000 živě
narozených dětí embryonálního vývoje plodu po početí se těhotenství v prvním trimestru léčby dolutegravirem potvrdilo, má být pacientka, s ohledem na gestační
věk a kritické časové období vývoje defektu neurální trubice, informována o rizicích a přínosech
pokračování léčby dolutegravirem oproti převedení na jiný antiretrovirový léčebný režim.

Údaje analyzované z antiretrovirového registru těhotných nenaznačují zvýšené riziko výskytu závažných
vrozených vad u více než 600 žen exponovaných dolutegraviru v průběhu těhotenství, ale v současné době
tyto údaje nepostačují k řešení rizika výskytu defektů neurální trubice.

Ve studiích reprodukční toxicity u zvířat nebyly zjištěny žádné nežádoucí výsledky vývoje včetně defektů
neurální trubice
Ve více než 1 000 výsledků expozice během druhého a třetího trimestru těhotenství neukazuje žádné známky
zvýšeného rizika toxicity pro plod/novorozence. Dolutegravir semůže během druhého a třetího trimestru
těhotenství užívat, pokud předpokládaný přínos ospravedlňuje potenciální riziko pro plod.

Dolutegravir prostupuje lidskou placentou. U těhotných žen infikovaných HIV byl medián koncentrace
dolutegraviru v pupečníku plodu přibližně 1,3krát vyšší než periferní plazmatická koncentrace u matky.

Informace o vlivu dolutegraviru na novorozence jsou nedostatečné.

Kojení

Dolutegravir se vylučuje v malém množství do mateřského mléka koncentrací dolutegraviru v mateřském mléce a v plazmě matky byl 0,033informace o účincích dolutegraviru u novorozenců/kojených dětí.

Aby se zamezilo přenosu viru HIV, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby své děti nekojily.

Fertilita

Nejsou dostupné údaje o vlivu dolutegraviru na mužskou nebo ženskou fertilitu. Studie na zvířatech
naznačují, že dolutegravir nemá na mužskou nebo ženskou fertilitu žádný vliv
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienty je nutno informovat, že během užívání dolutegraviru byly hlášeny závratě. Při zvažování
pacientovy schopnosti řídit a obsluhovat stroje je nutno vzít v úvahu klinický stav pacienta a profil
nežádoucích účinků dolutegraviru.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil

Nejzávažnějším nežádoucím účinkem pozorovaným u jednotlivých pacientů byla hypersenzitivní reakce,
která zahrnovala vyrážku a závažné účinky na játra nežádoucími účinky při léčbě, byly nauzea
Nežádoucí účinky v tabulce

Nežádoucí účinky, které byly pravděpodobně spojeny s léčbou dolutegravirem, jsou uvedeny podle
orgánových systémů, orgánových tříd a absolutní frekvence výskytu. Frekvence je definována jako velmi
časté < 1/1 000
Tabulka 4: Nežádoucí účinky
Poruchy imunitního
systému 
Méně časté Hypersenzitivita Méně časté Syndrom imunitní reaktivace Psychiatrické
poruchy
Časté Insomnie
Časté Abnormální sny
Časté Deprese
Časté Úzkost
Méně časté Panická ataka
Méně časté Sebevražedné myšlenky*, pokusy o sebevraždu*
* zejména u pacientů s depresí nebo psychiatrickým
onemocněním Vzácné* zejména u pacientů s anamnézou deprese nebo
psychiatrického onemocnění 
Poruchy nervového
systému
Velmi častéČastéGastrointestinální
poruchy
Velmi časté Nauzea
Velmi časté Průjem
Časté Zvracení
Časté Flatulence
Časté Bolest horní poloviny břicha
Časté Bolest břicha
Časté Břišní diskomfort
Poruchy jater
a žlučových cest
Časté Zvýšení hladin alaninaminotransferázy aspartátaminotransferázy Méně časté Hepatitida
Vzácné Akutní selhání jater, zvýšení hladiny bilirubinu***
Poruchy kůže a
podkožní tkáně 
Časté Vyrážka
Časté Svědění
Poruchy svalové
a kosterní soustavy
a SRMLYRYpMéně časté Artralgie
Méně časté Myalgie
&HONRYpUHDNFHDSOLNDFH
Časté Únava
9\ãHW
HQt Časté Zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy hmotnosti
** viz níže v popisu vybraných nežádoucích účinků
*** v kombinaci se zvýšením hladin aminotransferáz

Popis vybraných nežádoucích účinků

Laboratorní abnormality
Během prvního týdne léčby dolutegravirem se vyskytla zvýšení hladiny kreatininu v séru a přetrvávala
stabilní po 48 týdnů. Po 48 týdnech léčby byla pozorována průměrná změna od počátečního stavu
o 9,96 μmol/l. Zvýšení hladiny kreatininu bylo srovnatelné u různých základních režimů. Tyto změny se
nepovažují za klinicky významné, protože nereflektují změnu rozsahu glomerulární filtrace.

Současná infekce virem hepatitidy B nebo C
Do studií fáze III bylo povoleno zahrnout pacienty se současnou infekcí virem hepatitidy B a/nebo C za
předpokladu, že jejich počáteční jaterní testy nepřesáhly 5násobek horní hranice normálu byl profil bezpečnosti u pacientů současně infikovaných virem hepatitidy B a/nebo C podobný
bezpečnostnímu profilu pozorovanému u pacientů bez současné infekce virem hepatitidy B a/nebo C, ačkoli
ve všech skupinách léčby byly hodnoty abnormalit AST a ALT vyšší v podskupinách s hepatitidou B
a/nebo C. U některých jedinců při zahájení léčby dolutegravirem současně infikovaných virem hepatitidy B
a/nebo C, zejména u takových, kde byla ukončena léčba hepatitidy B, bylo pozorováno zvýšení hodnot
jaterních testů konzistentní se syndromem imunitní reaktivace
Syndrom imunitní reaktivace
U pacientů infikovaných HIV se závažnou imunodeficiencí v době zahájení kombinované antiretrovirové
léčby Byly hlášeny také autoimunitní poruchy však variabilnější a tyto stavy se mohou vyskytnout mnoho měsíců po zahájení léčby
Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy v krvi bod 4.4
Pediatrická populace

Na základě údajů z probíhajících studií P1093 a dospívajícími podávány doporučované dávky ve formě potahovaných tablet nebo dispergovatelných tablet jednou denně,
nebyly zaznamenány další nežádoucí účinky kromě nežádoucích účinků hlášených u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného
v Dodatku V.

4.9 Předávkování

S předávkováním dolutegravirem je v současnosti omezená zkušenost.

Omezená zkušenost s jednorázovými vyššími dávkami žádné specifické známky nebo příznaky kromě stavů uvedených jako nežádoucí účinky.

Další opatření mají být zavedena podle klinického stavu nebo doporučení národního toxikologického centra,
je-li k dispozici. Neexistuje specifická léčba předávkování dolutegravirem. Dojde-li k předávkování, má být
nasazena podpůrná léčba s odpovídajícím monitorováním, pokud to stav vyžaduje. Vzhledem k tomu, že se
dolutegravir vysoce váže na bílkoviny v plazmě, není pravděpodobné, že by byl významně odstraněn
dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, jiná antivirotika, ATC kód: J05AJ
Mechanismus účinku

Dolutegravir inhibuje HIV integrázu vazbou na aktivní místo integrázy a blokováním transferového kroku
integrace retrovirové deoxyribonukleové kyseliny
Farmakodynamické účinky

Antivirová účinnost v buněčných kulturách
IC50 pro dolutegravir v různých laboratorních kmenech byla 0,5 nmol za použití PBMC a za použití MT-buněk byla v rozmezí 0,7–2 nmol. Podobné IC50 byly pozorovány u klinických izolátů bez velkého rozdílu
mezi subtypy; v panelu 24 HIV-1 izolátů subtypů A, B, C, D, E, F a G a skupiny O byla průměrná hodnota
IC50 0,2 nmol
Antivirová účinnost v kombinaci s jinými antivirotiky
U dolutegraviru a dalších testovaných antiretrovirotik – stavudinu, abakaviru, efavirenzu, nevirapinu,
lopinaviru, amprenaviru, enfuvirtidu, maraviroku a raltegraviru, nebyly in vitro pozorovány antagonistické
účinky. Nebyly také pozorovány antagonistické vlivy dolutegraviru a adefoviru, ribavirin neměl významný
vliv na účinnost dolutegraviru.

Účinky lidského séra
Ve 100% lidském séru byla průměrná bílkovinná změna 75násobná, což vedlo k hodnotě IC90 upravené pro
bílkoviny 0,064 μg/ml.

Rezistence

Rezistence in vitro

Pro zhodnocení rezistence in vitro se užívalo sériové pasážování. Během 112denního pasážování
laboratorních kmenů HIV-1 IIIB se vybrané mutace objevovaly pomalu se substitucí na pozicích S153Y a F,
což vedlo k maximálně násobné změně citlivosti 4 u pacientů léčených dolutegravirem v klinických studiích. Při použití kmene NL432 byly selektovány
mutace E92Q dolutegravirem s dříve existující rezistencí k raltegraviru
V dalších selekčních pokusech za použití klinických izolátů subtypu B byla u všech 5 izolátů dálesubstituce R263K u 1 izolátu a G118R u 2 izolátů. R263K byla v klinickém programu hlášena od dvou již
dříve antiretrovirotiky léčených, INI dosud neléčených jednotlivých pacientů se subtypy B a C, avšak bez
vlivu na citlivost k dolutegraviru in vitro. G118R snižuje citlivost k dolutegraviru při cílené mutagenezi

Primární mutace u raltegraviru/elvitegraviru jako jednotlivé mutace in vitro citlivost k dolutegraviru. Jsou-li v experimentu při cílené mutagenezi k těmto
primárním mutacím přidány mutace uvedené jako sekundární mutace spojené s inhibitory integrázy
s výjimkou případu mutací Q148, kde je v kombinacích s určitými sekundárními mutacemi pozorována FC
5–10 nebo vyšší. Vliv mutace Q148 mutagenezí. V sériovém pasážování s kmenem NL432 začínajícím s pasážováním kmenů s cílenou mutací
N155H nebo E92Q nebyla pozorována další selekce rezistence při zahájení s kmeny obsahujícími mutaci Q148H s následným zvýšením FC na hodnoty > 10.

Klinicky relevantní hodnota fenotypové hranice genotypová rezistence byla lepším parametrem pro predikci výstupu.

Sedm set pět izolátů rezistentních k raltegraviru izolovaných od pacientů léčených raltegravirem bylo
analyzováno na citlivost k dolutegraviru. Dolutegravir má FC nižší nebo rovnou 10 u 94 % ze 705 klinických
izolátů.

Rezistence in vivo
U dříve neléčených pacientů dostávajících dolutegravir + 2 NRTI ve fázích IIb a III nebyl pozorován vývoj
rezistence ke skupině integrázy nebo k NRTI pacientů dostávajících dolutegravir + lamivudin ve studiích GEMINI pozorován rozvoj rezistence ke třídě inhibitorů integrázy nebo třídě NRTI.

U pacientů, u nichž léčba dříve selhala, ale kteří dosud nebyli léčeni třídou inhibitorů integrázy SAILINGléčených dolutegravirem, v kombinaci s investigátorem vybraným základním režimem pacienti jedinečnou integrázovou substituci R263K s maximem FC 1,93; 1 pacient měl polymorfní
integrázovou substituci V151V/I s maximem FC 0,92 a 1 pacient měl preexistující integrázové mutace
a předpokládá se, že byl již dříve léčen inhibitorem integrázy nebo byl při přenosu infikován virem
rezistentním k inhibitorům integrázy. Mutace R263K byla selektována také in vitro
V přítomnosti rezistence ke třídě inhibitorů integrázy definovaným virologickým selháním dolutegravirem 50 mg dvakrát denně + optimalizovaným základním režimemmutace: L74L/M S147G integrázy vzniklá během léčby se většinou objevila u pacientů s anamnézou mutace Q148 nebo dřívemutace objevivší se při léčbě. Mutace objevivší se při léčbě nebo směsi pozorovaných mutací byly L74I

Studie VIKING-4 zkoumala dolutegravir genotypovou rezistencí k INI ve screeningu. Pozorované mutace vzniklé během léčby byly konzistentní
s mutacemi pozorovanými ve studii VIKING-3.

U pediatrických pacientů, u nichž léčba dříve selhala, ale kteří dosud nebyli léčeni přípravky z třídy
inhibitorů integrázy, byly pozorovány substituce inhibitoru integrázy G118R u 5/159 pacientů léčených
dolutegravirem v kombinaci se základním režimem vybraným zkoušejícím. Čtyři z těchto pěti účastníků měli
následující další substituce spojené s integrázou: L74M, E138E/K, E92E/Q a T66I. U čtyř z 5 účastníků
s vyskytující se G118R byly k dispozici fenotypové údaje. FC dolutegraviru s divokým typem viru
Účinky na EKG

U dávek překračujících klinickou dávku přibližně trojnásobně nebyly pozorovány relevantní účinky na QTc
interval.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dříve neléčení pacienti
Účinnost dolutegraviru u dosud neléčených pacientů infikovaných HIV je založena na analýze 96týdenních
údajů ze dvou randomizovaných mezinárodních dvojitě zaslepených aktivně kontrolovaných studií,
SPRING-2 randomizované a aktivně kontrolované studie FLAMINGO fáze studie SINGLE až do 144 týdnů. Účinnost dolutegraviru v kombinaci s lamivudinem u dospělých je
podpořena 144týdenními údaji ze dvou identických 148týdenních randomizovaných multicentrických dvojitě
zaslepených non-inferiorních studií GEMINI1
Ve studii SPRING-2 bylo randomizováno 822 dospělých, kteří dostávali alespoň jednu dávku buď
dolutegraviru 50 mg jednou denně, nebo raltegraviru s abakavirem/lamivudinem medián věku pacientů 36 let, 14 % bylo žen, 15 % nebylo bělochů, 11 % mělo současně infekci virem
hepatitidy B a/nebo C a 2 % byla CDC třídy C; tyto charakteristiky byly podobné mezi skupinami léčby.

Ve studii SINGLE bylo randomizováno 833 pacientů, kteří dostávali alespoň jednu dávku buď dolutegraviru
50 mg jednou denně s fixní dávkou abakaviru/lamivudinu efavirenzu/tenofoviru/emtricitabinu bylo žen, 32 % nebylo bělochů, 7 % mělo současně infekci virem hepatitidy B a/nebo C a 4 % byla CDC
třídy C; tyto charakteristiky byly podobné mezi skupinami léčby.

Primární výstupy a jiné výsledky ze 48. týdne ze studií SPRING-2 a SINGLE jsou shrnuty v tabulce 5.

Tabulka 5: Odpověď ve studiích SPRING-2 a SINGLE ve 48. týdnu < 50 kopií/ml SPRING Dolutegravir
denně +
NRTI
nRAL 400dvakrát denně
+ 2 NRTI
n = Dolutegravir
ABC/3TC
jednou denně
nEFV/TDF/FTC
jednou denně
n = HIVRozdíl v léčbě* 2,5Bez virologické odpovědi† HIV-1 RNA < 50 kopií/ml podle výchozích proměnných
Výchozí virová nálož
≤>Výchozí počet CD4+
< 200 43/55 200 až <≥Základní NRTIABC/3TC216/242 142/164 209/247 N/A 
N/A 
N/A 
N/APohlaví
Muži ŽenyRasa
Běloši 306/346 Afroamerický/africký
původ/jiní 
55/65 Věk
< 50 324/370 ≥Medián změny CD4 od
počátečního stavu*蘀kvůli nedostatku účinnosti před 48. týdnem kvůli nedostatku nebo ztrátě účinnosti, a jedince, kteří měli v rozmezí 48. týdne ≥ 50 kopií.
‡ Upravený průměrný rozdíl v 
Ve 48. týdnu byl ve studii SPRING-2 dolutegravir neinferiorní k raltegraviru a ve studii SINGLE byly
dolutegravir + ABC/3TC superiorní k efavirenzu/TDF/FTC SINGLE byl medián doby do virové suprese kratší u pacientů léčených dolutegravirem p < 0,0001; prespecifikovaná analýza, upravená pro multiplicitu
V 96. týdnu byly výsledky konzistentní s výsledky pozorovanými ve 48. týdnu. Ve studii SPRING-2 byl
dolutegravir stále non-inferiorní k raltegraviru změny CD4 buněk 276, resp. 264 buněk/mm3. Ve studii SINGLE byly dolutegravir + ABC/3TC stále
superiorní k efavirenzu/TDF/FTC [virová suprese u 80 % oproti 72 %, rozdíl v léčbě 8,0 % p = 0,006] a s upraveným průměrem změny počtu CD4 buněk 325, resp. 281 buněk/mm3. V otevřené fázi
studie SINGLE byla virová suprese ve 144. týdnu zachována; rameno dolutegravir + ABC/3TC superiorní k rameni EFV/TDF/FTC
Ve studii FLAMINGO 484 dosud antiretrovirotiky neléčených pacientů infikovaných HIV-1 jednu dávku buď dolutegraviru 50 mg
jednou denně podáváno buď s ABC/3TC nebo s TDF/FTC. Na počátku byl medián věku pacientů 34 let, 15 % bylo žen,
28 % nebylo bělochů, 10 % mělo současnou infekci virem hepatitidy B a/nebo C a 3 % byla CDC třídy C;
tyto charakteristiky byly podobné mezi skupinami léčby. Virologická suprese byla ve 48. týdnu superiorní ve skupině s dolutegravirem rozdíl v podílu a 95% CI byly 7,1 % s dolutegravirem RTV
Ve studiích GEMINI -1 dvojitě zaslepených studiích, bylo randomizováno 1 433 dospělých dosud neléčených jedinců infikovaných
HIV-1 tak, že dostávali buď režim dvou léčiv, dolutegravir v dávce 50 mg a lamivudin v dávce 300 mg
jednou denně, nebo režim tří léčiv, dolutegravir v dávce 50 mg jednou denně s fixní dávkou TDF/FTC.
Pacienti byli zahrnuti po screeningu HIV-1 RNA v plazmě 1 000 kopií/ml až ≤ 500 000 kopií/ml. Podle
souhrnné analýzy byl na počátku medián věku pacientů 33 let, 15 % byly ženy, 31 % nebyli běloši, 6 % bylo
současně infikováno hepatitidou C a 9 % bylo CDC stupně 3. Přibližně třetina pacientů byla infikována
non-B subtypem HIV; tyto charakteristiky byly podobné mezi jednotlivými skupinami léčených. Virologická
suprese ke skupině dolutegravir plus TDF/FTC, jak je shrnuto v tabulce 5. Výsledky souhrnné analýzy byly
v souladu s výsledky jednotlivých studií, v nichž bylo dosaženo primárního cíle 50 kopií/ml HIV-1 RNA v plazmě ve 48. týdnu na základě snapshot algoritmunon-inferiorním limitem 10 %.

Tabulka 6: Odpovědi Dolutegravirn/N Dolutegravir + TDF/FTC
n/N Všichni 瀀Podle výchozí HIV≤㸀Podle CD4+ 
≤㸀Podle subtypu HIV䈀乯 
Rebound do 48. 
Průměrná změna počtu CD4 buněk od
výchozí hodnoty ve 48. týdnu, buněk/mm3 224 a Upraveno pro výchozí stratifikační faktory: HIVCD4+ buněk b Potvrzené hladiny HIVv léčbě u části jedinců s HIV-1 RNA < 50 kopií/ml v jednotlivých studiích, tak v souhrnné analýze, viz tabulka 7.

Tabulka 7: Virologické výstupy a 144. týdnu
GEMINIDTG +
3TC
nDTG +
TDF/FTC
nDTG +
3TC
nDTG +
TDF/FTC
nHIVRozdíl v léčbě†
Bez virologické odpovědiPříčiny
Údaje v okně, ≥50Ukončeno kvůliUkončeno zZměnaBez virologických údajů v 96./144. týdnu
Příčiny
Ukončení studie kvůli nežádoucímu účinku nebo
úmrtí
Ukončení studie z jiných příčin
Ztracení ze sledování
Odvolání souhlasu
Odchylky od protokolu
Rozhodnutí lékaře
Chybějící údaje v okně, ale stále ve studii
11 %

%

%
%
%
%
%
%
% 
 

%
%
%
%
< 1 %
< 1 %
15 % 
 
%

11 %
%
%
%
%
< 1 %
14 
%

%
%
%
%
%
< 1 %
DTG = dolutegravir
* Výsledky ze souhrnné analýzy odpovídají výsledkům v jednotlivých studiích.
† Na základě CMH-stratifikované analýzy upravené pro následující výchozí stratifikační faktory: HIV-1 RNA
v plazmě non-inferiorního limitu 10 %.
n = počet jedinců v každé léčebné skupině

Průměrný nárůst počtu CD4+ T-buněk do 144. týdne byl 302 buněk/mm3 v rameni s dolutegravirem
a lamivudinem a 300 buněk/mm3 v rameni s dolutegravirem a tenofovirem/emtricitabinem.

Rezistence vzniklá při léčbě u dříve neléčených pacientů, u nichž léčba selhala
Během 96 týdnů ve studiích SPRING-2 a FLAMINGO a během 144 týdnů ve studii SINGLE nebyly
v rameni s dolutegravirem pozorovány žádné případy primární rezistence ke třídě integrázy nebo třídě NRTI
vzniklé při léčbě. Ve srovnávacím rameni bylo totéž neobjevení se rezistencí vzniklých při léčbě pozorováno
ve studii FLAMINGO u pacientů léčených darunavirem/r. Ve studii SPRING-2 selhala léčba v rameni
s RAL u čtyř pacientů s významnými NRTI mutacemi a u jednoho pacienta s rezistencí k raltegraviru; ve
studii SINGLE selhala léčba v rameni s EFV/TDF/FTC u šesti pacientů s mutacemi spojenými s NNRTI
rezistencí a u jednoho pacienta se vyvinula velká NRTI mutace. Během 144 týdnů studií GEMINI -a GEMINI -2 nebyly pozorovány žádné případy vzniklé rezistence ke třídě inhibitorů integrázy nebo NRTI
ani v rameni dolutegravir+3TC ani u komparátora dolutegravir+TDF/FTC.

Pacienti, u nichž selhala předchozí léčba, ale nebyli dosud vystaveni třídě inhibitorů integrázy
V mezinárodní multicentrické dvojitě zaslepené studii SAILING dříve antiretrovirotiky léčených pacientů infikovaných HIV-1. Ti dostávali buď dolutegravir 50 mg jednou
denně nebo raltegravir 400 mg dvakrát denně spolu s investigátorem vybraným základním režimem
sestávajícím se až ze 2 látek 43 let, 32 % bylo žen, 50 % nebylo bělochů, 16 % mělo současně infekci virem hepatitidy B a/nebo C a 46 %
bylo CDC třídy C. Všichni pacienti byli rezistentní k alespoň dvěma třídám antiretrovirotik a 49 % pacientů
bylo na počátku rezistentních alespoň ke třem třídám antiretrovirotik.

Výsledky ze 48. týdne shrnuty v tabulce 8.

Tabulka 8: Odpověď ve studii SAILING ve 48. týdnu Dolutegravir 50jednou denně + BR
nRAL 400denně + BR
nHIVUpravený rozdíl v léčbě‡ 7,4 % Bez virologické odpovědi 20 % 28 %
HIVVýchozí virová nálož ≤ 50 000 186/249 > 50 000 65/105 Výchozí počet CD4+ < 50 33/62 50 až < 200 77/111 200 až < 350 64/82 ≥ 350 77/99 Základní režimGenotypové skóre citlivosti* < 2 155/216 Genotypové skóre citlivosti* = 2 96/138 Užívání DRV vBez užití DRV 143/214 DRV užit s primární PI mutací 58/68 DRV užit bez primárních PI mutací 50/72 PohlavíMuži 172/247 Ženy 79/107 Rasa
Běloši 133/178 Afroamerický/africký původ/jiní 118/175 Věk < 50 196/269 ≥ 50 55/85 Subtyp HIVSubtyp B 173/241 Subtyp C 34/55 Jiné† 43/57 Průměrné zvýšení počtu CD4+ T buněk
꜀* Genotypové skóre citlivosti režimu, k nimž virové izoláty pacientů vykázaly na základě testu genotypové rezistence na počátku
citlivost.
† Jiné subtypy zahrnovaly: komplex

Ve studii SAILING byla virologická suprese s přípravkem Tivicay
Léčba selhala kvůli rezistenci na integrázu objevivší se při ní u statisticky méně pacientů s přípravkem
Tivicay
Pacienti s předchozím selháním léčby, která zahrnovala inhibitor integrázy integrázyV multicentrické otevřené jednoramenné studii VIKING-3 léčení dospělí pacienti infikovaní HIV-1 s virologickým selháním a současnou nebo dříve prokázanou
rezistencí k raltegraviru a/nebo elvitegraviru Tivicay 50 mg dvakrát denně spolu se současně selhávajícím
základním režimem po 7 dní, avšak s optimalizovaným základním antiretrovirovým režimem od 8. dne. Ve
studii bylo zahrnuto 183 pacientů, 133 s INI rezistencí při screeningu a 50 s pouze dřívějším průkazem
rezistence u 98/183 pacientů 23 % bylo žen, 29 % nebylo bělochů a 20 % mělo současně infekci virem hepatitidy B a/nebo C. Medián
výchozího počtu CD4+ byl 140 buněk/mm3, medián předchozího podávání antiretrovirotik byl 14 let a 56 %
bylo CDC třídy C. Pacienti na počátku vykazovali rezistenci k více třídám antiretrovirotik: 79 % mělo
≥ 2 NRTI, 75 % ≥ 1 NNRTI a 71 % ≥ 2 PI významné mutace; 62 % mělo virus non-R5.

Průměr změny od počátečního stavu v HIV RNA v 8. dni CI: -1,3, -1,5 log10, p < 0,001studie, jak je ukázáno v tabulce 9.

Tabulka 9 Virologická odpověď součástí současně selhávajícího režimu, VIKINGVýchozí parametryNn Průměrná Medián
Odvozená skupina mutace IN na
počátku s pokračujícím RAL/EVG

Jiná primární mutace než
Q148H/K/R48mutace na počátku studie a v 8. dni výsledky HIV-1 RNA v plazmě pro vyhodnocení.
a Zahrnovalo primární mutace IN rezistence N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.
b Sekundární mutace G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. 
 
唀dosavadní selhávající léčby
Po fázi funkční monoterapie měli pacienti možnost znovu optimalizovat základní režim. Celkový podíl
odpovědi během 24 týdnů léčby, 69 % pacienty s HIV-1 RNA < 50 kopií/ml léčbu z důvodu neúčinnosti, a pacientů s velkými odchylkami od protokolu dolutegraviru, užívání nepovolené současné léčbybyly odpovídající podíly 75 %
Odpověď byla nižší, byla-li na počátku přítomna mutace Q148 a zejména v přítomnosti ≥ 2 sekundárních
mutací, viz tabulka 10. Skóre celkové citlivosti s odpovědí ve 24. týdnu ani s odpovědí ve 48. týdnu.

Tabulka 10: Odpovědi podle výchozí rezistence, VIKING-3, VO populace snapshot algoritmus Týden 24 Skupina odvozené IN
mutaceCelkem 
Bez primární IN mutace2/2 Primární mutace jiná než
Q148H/K/R2 2/2 Q148 + ㄀⠀㘵⠀㘱Q148 + ≥㄀خي桩G140A/C/S, E138A/K/T, L74I
OSS: kombinovaná genotypová a 
Medián změny CD4+ T buněk od počátečního stavu u studie VIKING-3 byl na základě pozorovaných údajů
ve 24. týdnu 61 buněk/mm3 a v 48 týdnu 110 buněk/mm3.

Ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii VIKING-4 30 pacientů infikovaných HIV-1, kteří již byli dříve léčeni antiretrovirotiky, a s primární genotypovou
rezistencí k INI ve screeningu tak, že dostávali buď dolutegravir 50 mg dvakrát denně nebo placebo spolu se
současně selhávajícím režimem po dobu 7 dní následovaných otevřenou fází, kdy všichni pacienti dostávali
dolutegravir. Na počátku byl medián věku pacientů 49 let, 20 % byly ženy, 58 % nebyli běloši a 23 % bylo
současně infikováno hepatitidou B a/nebo C. Medián výchozí hodnoty CD4+ byl 160 buněk/mm3, medián
doby předchozí ART byl 13 let a 63 % bylo CDC třídy C. Pacienti na počátku léčby vykazovali rezistenci
k více třídám ART: 80 % mělo ≥ 2 NRTI, 73 % ≥ 1 NNRTI a 67 % ≥ 2 PI velké mutace; 83 % mělo virus
non-R5. Šestnáct ze 30 pacientů dolutegravir 50 mg dvakrát denně byl superiorní oproti placebu s upraveným průměrným rozdílem v léčbě
pro změnu plazmatické HIV-1 RNA oproti výchozímu stavu -1,2 log10 kopií/ml CI -1,5 - -0,8 log10 kopií/ml, p < 0,001v souladu s odpověďmi pozorovanými ve studii VIKING-3 výchozích kategorií integrázové rezistence. Ve 48. týdnu mělo 12/30 < 50 kopií/ml
V kombinované analýze studií VIKING-3 a VIKING-4 RNA < 50 kopií/ml ve 48. týdnu 123/186 bez mutace Q148 96/126 mutace byl 5/19
Pediatrická populace

Farmakokinetické parametry, bezpečnost, snášenlivost a účinnost dolutegraviru ve formě potahovaných
tablet a dispergovatelných tablet v podání jednou denně byly hodnoceny v probíhající multicentrické
otevřené 48týdenní studii fáze I/II a dospívajících infikovaných HIV-1 ve věku ≥ 4 týdny až < 18 let, z nichž většina už byla dříve léčena.

Výsledky účinnosti denně buď potahovaných tablet, nebo dispergovatelných tablet.

Tabulka 11: Antivirová a imunologická účinnost léčby u pediatrických pacientů ve 24. a 48. týdnu
Týden N=㜵 
Týden N=㘶 
n/NPodíl účastníků s HIV
RNA < 50 kopií/mla,b
 65,2⠀52,4;Podíl účastníků sRNA 㘲一㜵⠀72,2; 90,480,⠀68,7; 89,1Změna počtu CD4+ buněk od
počátečního stavu Změna počtu CD4+ buněk od
počátečního stavu v procentechQ1, Q3 = první, resp.třetí kvartil  
v této analýze cenzorovány na > 50 kopií/ml.
b V 
唀pěti účastníků měli následující další substituce spojené s integrázou: L74M, E138E/K, E92E/Q a T66I. U čtyř
z 5 účastníků s vyskytující se G118R byly k dispozici fenotypové údaje. FC dolutegraviru srovnání s divokým typem viru
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem
Tivicay u pediatrických pacientů ve věku 4 týdny až 6 let s HIV infekcí bod 4.2
Nejsou dostupné žádné údaje o používání dolutegraviru plus lamivudinu jako režimu podávání dvou léčiv
pro pediatrické pacienty.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika dolutegraviru je podobná u zdravých osob a jedinců infikovaných HIV. Variabilita
farmakokinetiky dolutegraviru je nízká až střední. Ve studiích fáze I u zdravých dobrovolníků byly CVb%
mezi jedinci u AUC a Cmax mezi ~ 20 až 40 % a u Cτ mezi 30 až 65 % ve všech studiích. Variabilita
farmakokinetiky dolutegraviru mezi jedinci byla vyšší u jedinců infikovaných HIV oproti zdravým
dobrovolníkům. Variabilita u jedné osoby
Potahované a dispergovatelné tablety nemají stejnou biologickou dostupnost. Relativní biologická
dostupnost dispergovatelných tablet je přibližně 1,6krát vyšší než u potahovaných tablet. Dávka 50 mg
dolutegraviru podávaná v potahovaných tabletách vyvolá tudíž podobnou expozici jako 30mg dávka
dolutegraviru podávaná ve formě šesti 5mg dispergovatelných tablet. Obdobně 40mg dávka dolutegraviru
podávaná jako čtyři 10mg potahované tablety vyvolá expozici srovnatelnou s 25mg dávkou dolutegraviru
podávanou ve formě pěti 5mg dispergovatelných tablet.

Absorpce

Dolutegravir se po perorálním podání potahovaných nebo dispergovatelných tablet rychle absorbuje
s mediánem Tmax po podání dávky tablet 1 až 3 hodiny.

Potrava zvyšuje míru a zpomaluje rychlost absorpce dolutegraviru. Biologická dostupnost dolutegraviru
závisí na složení potravy: u potahovaných tablet potrava s nízkým obsahem tuku zvyšuje AUCdolutegraviru o 33 %, zvyšuje Cmax o 46 % a prodlužuje Tmax na 3 hodiny oproti 2 hodinám nalačno; potrava
se středním obsahem tuku zvyšuje AUChodiny a potrava s vysokým obsahem tuku zvyšuje AUCa prodlužuje Tmax na 5 hodin. Tato zvýšení mohou být klinicky významná v přítomnosti určité rezistence ke
třídě inhibitorů integrázy. Proto se u pacientů infikovaných HIV s rezistencí ke třídě inhibitorů integrázy
doporučuje užívat Tivicay s jídlem
Absolutní biologická dostupnost dolutegraviru nebyla stanovena.

Distribuce

Dolutegravir se podle in vitro údajů vysoce váže farmakokinetiky v populaci je zdánlivý distribuční objem u pacientů infikovaných HIV 17 l až 20 l. Vazba
dolutegraviru na bílkoviny v plazmě není závislá na koncentraci dolutegraviru. Podíly koncentrace celkové
radioaktivity v plné krvi a plazmě spojené s léčivem byly mezi 0,441 až 0,535, což ukazuje na minimální
spojení radioaktivity s krevními buněčnými komponentami. Volná frakce dolutegraviru v plazmě se zvyšuje
při nízkých hladinách sérového albuminu poruchou funkce jater.

Dolutegravir je přítomen v mozkomíšním moku dolutegravir a abakavir/lamivudin byly koncentrace dolutegraviru v CSF průměrně 18 ng/ml s koncentrací volné složky v plazmě a nad IC50
Dolutegravir je přítomen v mužském i ženském genitálním traktu. AUC v cervikovaginální tekutině,
cervikální tkáni a vaginální tkáni byly 6–10 % odpovídajících AUC v plazmě v rovnovážném stavu. AUC
v semeni byla 7 % a v rektální tkáni 17 % odpovídajících AUC v plazmě v rovnovážném stavu.

Biotransformace

Dolutegravir je primárně metabolizován glukuronidací prostřednictvím UGT1A1 s nízkým podílem CYP3A.
Dolutegravir je hlavní cirkulující složkou v plazmě; eliminace nezměněné léčivé látky ledvinami je nízká
je to částečně nebo úplně způsobeno díky neabsorbované léčivé látce nebo díky biliární exkreci
glukuronidového konjugátu, který se ve střevním luminu může rozložit na původní látku. Třicet dva procent
celkové perorální dávky se vyloučí močí, reprezentováno buď glukuronidem dolutegraviru dávkybenzylovém uhlíku
Lékové interakce

In vitro dolutegravir nevykázal přímou inhibici nebo vykázal jen slabou inhibici cytochromu P450 uridindifosfátglukuronosyltransferázy OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 nebo MRP4. In vitro neindukoval dolutegravir CYP1A2,
CYP2B6 nebo CYP3A4. Na základě těchto údajů se neočekává, že by dolutegravir ovlivňoval
farmakokinetiku léčivých přípravků, které jsou substráty důležitých enzymů nebo transportérů
In vitro nebyl dolutegravir substrátem OATP 1B1, OATP 1B3 nebo OCT 1.

Eliminace

Dolutegravir má terminální poločas ~ 14 hodin. Podle analýzy farmakokinetiky v populaci je u pacientů
infikovaných HIV zdánlivá clearance
Linearita/nelinearita

Linearita farmakokinetiky dolutegraviru je závislá na dávce a lékové formě. Po perorálním podávání lékové
formy potahovaných tablet vykázal dolutegravir obecně nelineární farmakokinetiku s nižšími než na dávce
závislými nárůsty plazmatické expozice od 2 do 100 mg; pro lékovou formu potahovaných tablet se však
nárůsty expozic dolutegraviru jeví jako úměrné dávce od 25 mg do 50 mg. Při podání 50mg potahované
tablety dvakrát denně byla expozice během 24 hodin přibližně dvojnásobná ve srovnání s 50mg potahovanou
tabletou jednou denně.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy

V randomizované studii s různými dávkami se u pacientů infikovaných HIV-1 léčených dolutegravirem
v monoterapii s průměrným poklesem HIV-1 RNA 2,5 log10 v den 11. Tato antivirová odpověď se ve skupině užívající
50mg potahované tablety udržela po 3 až 4 dny po podání poslední dávky.

PK/PD modelování používající souhrnné údaje z klinických studií u pacientů rezistentních k inhibitorům
integrázy ukazuje, že zvýšení dávky z 50mg potahované tablety dvakrát denně na dávku 100 mg ve formě
potahovaných tablet dvakrát denně může zvýšit účinnost dolutegraviru u pacientů s integrázovou rezistencí
a omezenými možnostmi léčby kvůli pokročilé rezistenci k více třídám. Předpokládá se, že podíl
odpovídajících ≥ 2 sekundárními mutacemi z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Ačkoli tyto simulované výsledky nebyly
potvrzeny v klinických studiích, lze tuto vysokou dávku zvážit u pacientů s celkově omezenými možnostmi
léčby kvůli rezistenci k více třídám a v přítomnosti Q148 + ≥ 2 sekundárních mutací z G140A/C/S,
E138A/K/T, L74I. Pro dávkování 100 mg ve formě potahovaných tablet dvakrát denně nejsou dostupné
žádné údaje o bezpečnosti a účinnosti. Současná léčba atazanavirem významně zvyšuje expozici
dolutegraviru, proto se kombinace nemá používat spolu svysokou dávkou, protože bezpečnost pro výslednou
expozici dolutegraviru nebyla stanovena.

Zvláštní populace

Pediatrická populace
Farmakokinetika dolutegraviru ve formě potahovaných a dispergovatelných tablet podávaných jednou denně
u kojenců, dětí a dospívajících infikovaných HIV-1 ve věku ≥ 4 týdny až < 18 let byla hodnocena ve dvou
probíhajících studiích v rovnovážném stavu při dávkách podávaných jednou denně podle hmotnostního rrozmezí jsou shrnuty
v tabulce 12.

Tabulka 12: Shrnutí simulovaných farmakokinetických parametrů dolutegraviru podávaného jednou
denně v dávkách podle hmotnostního rozmezí u pediatrických pacientů infikovaných HIV-Hmotnostní
rozmezí Forma
dávkování
dolutegravirua
Dávkování
jednou denně
Farmakokinetický parametr
Geometrický průměr Cmax
AUC0-24h
C24h
až < 6 DT 5 4,49,až <10b DT 10 5,67,až <10c DT 15 6,68,10 až < 14 DT 20 6,63,14 až < 20 DT

FCT

7,6,69,72,20 až < 25 DT

FCT

7,7,72,78,25 až < 30 FCT 50 6,71,30 až < 35 FCT 50 6,66,≥35 FCT 50 4,54,Cíl: geometrický průměr 46 DT = dispergovatelná tableta
FCT = potahovaná tableta
a. Biologická dostupnost dolutegraviru ve formě dispergovatelných tablet činí ~1,6násobek dolutegraviru ve formě
potahovaných tablet..
b. věk < 6 měsíců
c. věk ≥
Simulované plazmatické expozice v rovnovážném stavu při dávkách podávaných dvakrát denně podle
hmotnostního rozmezí jsou shrnuty v tabulce 13. Na rozdíl od dávek podávaných jednou denně se
v klinických studiích nepotvrdily simulovaná data pro alternativní dávkování dvakrát denně.

Tabulka 13: Shrnutí simulovaných farmakokinetických parametrů dolutegraviru podávaného dvakrát
denně v dávkách podle hmotnostního rozmezí u pediatrických pacientů infikovaných HIV-Hmotnostní
rozmezí Forma
dávkování
dolutegravirua
Dávkování
dvakrát
denně Farmakokinetický parametr
Geometrický průměr Cmax
AUC0-12h
C12h
až <10b DT 5 4,31,až <10c DT 10 6,19
43,10 až < 14 DT 10 4,30,14 až < 20 DT

FCT

5,4.39,35,20 až < 25 DT

FCT

5,5,34,39,690
040
25 až < 30 DT

FCT

4,4,32,35,30 až < 35 FCT 25 4,33,≥35 FCT 25 3,26,DT = dispergovatelná tableta
FCT = potahovaná tableta
a. Biologická dostupnost dolutegraviru ve formě dispergovatelných tablet činí ~1,6násobek dolutegraviru ve formě
potahovaných tablet..
b. věk < 6 měsíců
c. věk ≥
Starší pacienti
Analýza farmakokinetiky dolutegraviru v populaci s použitím údajů od dospělých infikovaných HIV-ukazuje, že věk neměl klinicky významný vliv na expozici dolutegraviru.

Údaje o farmakokinetice dolutegraviru u osob ve věku > 65 let jsou omezené.

Porucha funkce ledvin
Renální clearance nezměněné léčivé látky je minoritní cestou vylučování dolutegraviru. Studie
farmakokinetiky jedné 50mg dávky dolutegraviru v potahovaných tabletách byla provedena u osob s těžkou
poruchou funkce ledvin funkce ledvin byla expozice dolutegraviru snížena o přibližně 40 %. Mechanismus tohoto snížení není znám.
U pacientů s poruchou funkce ledvin se úprava dávkování nepovažuje za nutnou. Tivicay nebyl studován
u pacientů na dialýze.

Porucha funkce jater
Dolutegravir je primárně metabolizován a vylučován játry. Osmi pacientům se středně těžkou poruchou
funkce jater 50 mg dolutegraviru ve formě potahovaných tablet. Zatímco celková koncentrace dolutegraviru v plazmě
byla podobná, bylo u jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater ve srovnání se zdravými kontrolami
pozorováno 1,5 až 2násobné zvýšení expozice nevázanému dolutegraviru. U pacientů s lehkou až středně
těžkou poruchou funkce jater se úprava dávkování nepovažuje za nutnou. Vliv těžké poruchy funkce jater na
farmakokinetiku přípravku Tivicay nebyl studován.

Polymorfismus u enzymů metabolizujících léčivo
Není průkaz toho, že by obecný polymorfismus u enzymů metabolizujících léčivo měnil farmakokinetiku
dolutegraviru klinicky významným způsobem. V metaanalýze užívající farmakogenomické vzorky získané
v klinických studiích se zdravými dobrovolníky měli jedinci s genotypem UGT1A1 špatnému metabolismu dolutegraviru o 32 % nižší clearance dolutegraviru a o 46 % vyšší AUC ve srovnání
s jedinci s genotypem spojeným s normálním metabolismem prostřednictvím UGT1A1
Pohlaví
Analýza farmakokinetiky v populaci s použitím sdružených farmakokinetických údajů ze studií fáze IIb
a fáze III u dospělých neukázala žádný klinicky významný vliv pohlaví na expozici dolutegraviru.

Rasa
Analýza farmakokinetiky v populaci s použitím sdružených farmakokinetických údajů ze studií fáze IIb
a fáze III u dospělých neukázala žádný klinicky významný vliv rasy na expozici dolutegraviru.
Farmakokinetika dolutegraviru po jednorázovém perorálním podání Japoncům se při pozorování zdá
podobná jako u západní populace
Současná infekce virem hepatitidy B nebo C
Analýza farmakokinetiky v populaci naznačuje, že infekce virem hepatitidy C nemá klinicky významný vliv
na expozici dolutegraviru. Pro osoby se současnou infekcí virem hepatitidy B jsou omezené údaje.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Dolutegravir nebyl mutagenní nebo klastogenní při použití in vitro testů u bakterií a na kulturách savčích
buněk a in vivo v mikronukleárním testu na hlodavcích. Dolutegravir nebyl kancerogenní v dlouhodobých
studiích na myších a potkanech.

Dolutegravir neovlivňoval samčí nebo samičí fertilitu u potkanů v dávkách až do 1 000 mg/kg/den, což byla
nejvyšší testovaná dávka
Ve studiích reprodukční toxicity u zvířat bylo prokázáno, že dolutegravir prostupuje placentou.

Perorální podávání dolutegraviru březím potkanům v dávkách až do 1 000 mg/kg/den od 6. do 17. dne
gestace nezpůsobilo maternální toxicitu, vývojovou toxicitu nebo teratogenitu 50 mg dvakrát denně u člověka podle AUC
Perorální podávání dolutegraviru březím králíkům v dávkách až do 1 000 mg/kg/den od 6. do 18. dne gestace
nezpůsobilo vývojovou toxicitu nebo teratogenitu u člověka podle AUC50 mg dvakrát denně u člověka podle AUComezená/žádná stolice, omezené/žádné močení, snížený přírůstek tělesné hmotnosti
V juvenilní studii toxicity u potkanů vedlo podání dolutegraviru v dávce 75 mg/kg/den ke dvěma úmrtím
před odstavením. Během léčby v období před odstavením byly v této skupině sníženy průměrné přírůstky
tělesné hmotnosti a snížení u samic před odstavením přetrvávalo během celé studie. Systémová expozice této
dávce dolutegraviru u člověka. U mláďat nebyly ve srovnání s dospělými jedinci identifikovány žádné nové cílové orgány.
V pre/postnatální vývojové studii u potkanů bylo během kojení pozorováno snížení tělesné hmotnosti
potomků při toxické dávce pro matku humánní dávce
Vliv prodloužené každodenní léčby vysokými dávkami dolutegraviru byl hodnocen studiemi toxicity
opakovaných perorálních dávek u potkanů dolutegraviru byla gastrointestinální nesnášenlivost nebo podráždění u potkanů a opic v dávkách, které
poskytují systémové expozice přibližně 21násobné, resp. 0,82násobné, klinickým expozicím 50 mg dvakrát
denně u člověka podle AUC. Vzhledem k tomu, že se předpokládá, že důvodem gastrointestinální nesnášenlivosti je lokální podání léčivé látky, je stanovení v mg/kg nebo mg/m2 správným parametrem pro
tuto toxicitu. GI nesnášenlivost u opic se vyskytla při 15násobku ekvivalentu dávky v mg/kg pro člověka základě 50kg jedince

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mannitol Mikrokrystalická celulosa
Povidon
Sodná sůl karboxymethylškrobu
Natrium-stearyl-fumarát

Potahová vrstva tablety

Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol
Oxid titaničitý Makrogol
Mastek
Žlutý oxid železitý
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

Tivicay 10 mg potahované tablety

let

Tivicay 25 mg potahované tablety

roky

Tivicay 50 mg potahované tablety

let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tivicay 10 mg potahované tablety

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Udržujte lahvičku dobře
uzavřenou. Neodstraňujte vysoušedlo. Vysoušedlo nepolykejte.

Tivicay 25 mg a 50 mg potahované tablety

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvičky z HDPE šroubovacím uzávěrem, zapečetěné polyethylenovou folií. Lahvičky obsahují 30 nebo 90 potahovaných
tablet.

Tivicay 10 mg potahované tablety
Každá lahvička obsahuje vysoušedlo.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nizozemsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. ledna Datum posledního prodloužení registrace: 21. září
10. DATUM REVIZE TEXTU



Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury
pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tivicay 5 mg dispergovatelné tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna dispergovatelná tableta obsahuje dolutegravirum natricum ekvivalentní dolutegravirum 5 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Dispergovatelná tableta.
Bílé kulaté bikonvexní tablety o průměru přibližně 6 mm s vyraženým „SV H7S“ na jedné straně a „5“ na
druhé straně.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Tivicay je indikován v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky k léčbě dospělých, dospívajících
a dětských pacientů ve věku 4 týdny a starších a s tělesnou hmotností alespoň 3 kg infikovaných virem lidské
imunodeficience
4.2 Dávkování a způsob podání

Tivicay má být předepsán lékařem, který má zkušenosti s léčbou infekce HIV.

Dávkování

Dospělí

Pacienti infikovaní HIV-1 bez dokumentované rezistence nebo bez klinického podezření na rezistenci ke třídě
inhibitorů integrázy
Doporučená dávka dolutegraviru je 30 mg
Je-li dolutegravir u této populace podáván současně s některými léčivými látkami nevirapinem, kombinací tipranavir/ritonavir nebo rifampicinem
Pacienti infikovaní HIV-1 s rezistencí ke třídě inhibitorů integrázy podezřenímDoporučená dávka dolutegraviru je 30 mg
V přítomnosti dokumentované rezistence, která zahrnuje Q148 + ≥2 sekundární mutace ze skupiny
G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, modelování ukazuje, že u pacientů s omezenými možnostmi léčby aktivní látky
Rozhodnutí, zda u těchto pacientů užít dolutegravir, má být provedeno na základě typu rezistence na
inhibitory integrázy
Dospívající, děti a kojenci ve věku 4 týdny a starší a s tělesnou hmotností alespoň 3 kg

Pacienti infikovaní HIV-1 bez rezistence ke třídě inhibitorů integrázy
Doporučená dávka dolutegraviru se stanovuje podle tělesné hmotnosti a věku dítěte.
Tabulka 1: Doporučené pediatrické dávky pro dispergovatelné tablety
Tělesná hmotnost až < 6 5 mg jednou denně
až < < 6 měsíců

≥ 
㄰
15 mg jednou denně 
10 až <14 až < 20
Alternativně lze dávku rovnoměrně rozdělit na 2 dávky, kdy se jedna dávka užívá ráno a druhá dávka se
užívá večer
Tabulka 2: Doporučené pediatrické dávky pro dispergovatelné tablety
Tělesná hmotnost až < 6 ---
až < < 6 měsíců

≥ 
㔀
10 mg dvakrát denně 
10 až <14 až méně než20 nebo více 15 mg dvakrát denně 
 
Pacienti infikovaní HIV-1 s rezistencí ke třídě inhibitorů integrázy
Pro doporučení dávky dolutegraviru u dospívajících, dětí a kojenců s rezistencí ke třídě inhibitorů integrázy
nejsou k dispozici dostatečné údaje.

Potahované tablety
Přípravek Tivicay je k dispozici ve formě dispergovatelných tablet pro pacienty ve věku 4 týdny a starší
s tělesnou hmotností alespoň 3 kg, případně pro pacienty, pro které nejsou potahované tablety vhodné.
Přípravek Tivicay je pro pacienty ve věku 6 let a starší o tělesné hmotnosti alespoň 14 kg dostupný ve formě
potahovaných tablet. Pacient může přejít od užívání dispergovatelných tablet k užívání potahovaných tablet.
Biologická dostupnost u dispergovatelných tablet a potahovaných tablet však není srovnatelná, proto nejsou
vzájemně zaměnitelné v poměru miligram za miligram u dospělých je u dispergovatelných tablet 30 mg, zatímco u potahovaných tablet je to 50 mg. Pacienti, kteří
přecházejí mezi dispergovatelnými a potahovanými tabletami, musí dodržovat doporučené dávkování pro
konkrétní lékovou formu.

Vynechaná dávka
Vynechá-li pacient dávku přípravku Tivicay, má užít Tivicay, jakmile je to možné, pokud další dávka není
plánována během 4 hodin. Je-li další dávka plánována během 4 hodin, pacient vynechanou dávku neužije
a pokračuje v obvyklém dávkovacím schématu.

Starší pacienti
Pro pacienty ve věku od 65 let jsou o užívání dolutegraviru k dispozici pouze omezené údaje. Není důkaz, že
by starší pacienti vyžadovali jinou dávku než mladší dospělí pacienti
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování. Pro pacienty na dialýze nejsou údaje dostupné, i když se u této populace
neočekávají rozdíly ve farmakokinetice
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater úprava dávkování. Pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater proto je nutno u těchto pacientů používat dolutegravir s opatrností
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost dolutegraviru u dětí ve věku do 4 týdnů nebo s tělesnou hmotností menší než 3 kg
nebyly dosud stanoveny. Pro doporučení dávky dolutegraviru u dospívajících, dětí a kojenců s rezistencí ke
třídě inhibitorů integrázy nejsou k dispozici dostatečné údaje. V současnosti dostupné údaje jsou popsány
v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

Perorální podání.
Přípravek Tivicay lze užívat buď s jídlem nebo nalačno inhibitorů integrázy se má přípravek Tivicay přednostně užívat s jídlem, aby se zvýšila expozice u pacientů s mutací Q148a zapíjet pitnou vodou.

Při rozpouštění závisí množství vody na počtu předepsaných tablet. Tabletu/tablety je před spolknutím třeba
nechat zcela rozpustit. Tablety se nesmí žvýkat, dělit ani drtit. Dávka rozpuštěného léku musí být podána do
30 minut od její přípravy. Pokud od její přípravy uplynulo více než 30 minut, dávku vylijte a připravte novou
dávku léku. Podrobné informace o rozpouštění tablet jsou uvedeny v příbalové informaci návod k použití
Při polykání tablet vcelku pacient nemá zároveň polykat více než jednu tabletu, aby se předešlo riziku
dávení.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Léčivé přípravky s úzkým terapeutickým indexem, které jsou substráty transportéru organických kationtů
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Význam rezistence ke třídě inhibitorů integrázy

Při rozhodování o použití dolutegraviru za přítomnosti rezistence ke třídě inhibitorů integrázy je nutno vzít
v úvahu, že účinnost dolutegraviru je značně snížena u virových kmenů s mutací Q148 a ≥ 2 sekundárními
mutacemi ze skupiny G140A/C/S, E138A/K/T a L74I účinnost v přítomnosti takové rezistence ke třídě inhibitorů integrázy, není jisté
Hypersenzitivní reakce

U dolutegraviru byly hlášeny hypersenzitivní reakce charakterizované vyrážkou, změnami zdravotního stavu
a někdy orgánovou dysfunkcí, včetně závažných jaterních reakcí. Podávání dolutegraviru a dalších
suspektních léčivých látek je nutno okamžitě ukončit, jakmile se objeví známky nebo příznaky
hypersenzitivní reakce zvýšením hladin jaterních enzymů, horečku, celkovou malátnost, únavu, myalgii nebo artralgii, puchýře,
orální léze, konjunktivitidu, otok obličeje, eozinofilii, angioedémjaterních aminotransferáz a bilirubinu. Opožděné ukončení léčby dolutegravirem nebo jinými suspektními
léčivými látkami po nástupu hypersenzitivity může vést k život ohrožujícím alergickým reakcím.

Syndrom imunitní reaktivace

U pacientů infikovaných HIV se závažnou imunodeficiencí v době zahájení kombinované antiretrovirové
léčby a vést k závažnému klinickému stavu nebo zhoršení symptomů. Většinou byly takové reakce pozorovány
během prvních několika týdnů nebo měsíců po zahájení CART. Relevantní příklady jsou cytomegalovirová
retinitida, generalizované a/nebo lokální mykobakteriální infekce a pneumonie způsobená patogenem
Pneumocystis jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu je třeba vyhodnotit a je-li to nutné, zahájit léčbu. Ve stavu
imunitní reaktivace byl hlášen také výskyt autoimunitních onemocnění a autoimunitní hepatitidadojít mnoho měsíců po zahájení léčby.

U některých pacientů současně infikovaných virem hepatitidy B a/nebo C při zahájení léčby dolutegravirem
bylo pozorováno zvýšení jaterních biochemických hodnot konzistentní se syndromem imunitní reaktivace.
U pacientů současně infikovaných virem hepatitidy B a/nebo C se doporučuje monitorování jaterních
biochemických hodnot. Zvláštní pozornost je při zahájení léčby dolutegravirem u pacientů současně
infikovaných virem hepatitidy B nutno věnovat zahájení a udržování účinné léčby hepatitidy B na léčebné postupy
Oportunní infekce

Pacienty je nutné upozornit, že užívání dolutegraviru ani žádného jiného antiretrovirotika infekci HIV
nevyléčí a že se u nich ještě mohou vyvinout oportunní infekce a jiné komplikace infekce HIV. Pacienti
proto mají zůstat pod pečlivým klinickým dohledem lékařů majících zkušenosti s léčením těchto nemocí
spojených s infekcí HIV.

Lékové interakce

V přítomnosti rezistence ke třídě inhibitorů integrázy je nutno se vyhnout faktorům, které snižují expozici
dolutegraviru. To zahrnuje současné podávání s léčivými přípravky, které snižují expozici dolutegraviru
[např. s antacidy obsahujícími hořčík/hliník, doplňky železa a vápníku, multivitaminy a indukujícími
látkami, etravirinem třezalkou tečkovanou a některými antiepileptiky]
Dolutegravir zvýšil koncentrace metforminu. Při zahájení nebo ukončování podávání dolutegraviru spolu
s metforminem je třeba zvážit úpravu dávky metforminu, aby se zachovala kontrola glykemie Metformin se vylučuje ledvinami, proto je při současné léčbě dolutegravirem důležité monitorovat funkci
ledvin. Tato kombinace může u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin [clearance kreatininu
dávky metforminu je nutno vážně uvažovat.

Osteonekróza

Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnostihlášeny u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART. Pacienti mají
být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud
mají pohybové potíže.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy
v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů
a tělesné hmotnosti existuje v některých případech důkaz souvislosti s léčbou. Při monitorování hladin lipidů
a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedená doporučení pro léčbu infekce HIV. Poruchy metabolismu lipidů
je třeba léčit podle klinické potřeby.

Lamivudin a dolutegravir

Režim podávání dvou léčiv, dolutegraviru v dávce 50 mg ve formě potahovaných tablet jednou denně
a lamivudinu v dávce 300 mg jednou denně, byl hodnocen ve dvou velkých randomizovaných a zaslepených
studiích GEMINI 1 a GEMINI 2 neexistuje známá rezistence ke třídě inhibitorů integrázy nebo k lamivudinu, nebo podezření na ni.

Pomocné látky

Tivicay obsahuje méně než 1 mmol sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek jiných látek na farmakokinetiku dolutegraviru

V přítomnosti rezistence ke třídě inhibitorů integrázy je nutno se vyhnout všem faktorům, které snižují
expozici dolutegraviru.

Dolutegravir je vylučován zejména metabolismem zprostředkovaným UGT1A1. Dolutegravir je také
substrátem UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-gp a BCRP, proto léčivé přípravky, které indukují tyto enzymy,
mohou snižovat koncentrace dolutegraviru v plazmě a snižovat jeho terapeutický účinek Současné podávání dolutegraviru a dalších léčivých přípravků, které inhibují tyto enzymy, může zvýšit
koncentraci dolutegraviru v plazmě
Absorpce dolutegraviru je snížena některými antacidy
Účinek dolutegraviru na farmakokinetiku jiných látek

Dolutegravir neměl in vivo vliv na midazolam, test CYP3A4. Na základě in vivo a/nebo in vitro údajů se
neočekává, že by dolutegravir ovlivňoval farmakokinetiku léčivých přípravků, které jsou substráty
důležitých enzymů nebo transportéry, jako CYP3A4, CYP2C9 a P-gp
Dolutegravir inhiboval in vitro renální transportér organických kationtů 2 léčiv a toxinů frakce je závislá na transportu OCT2 a MATE-1koncentrace léčivých přípravků, u nichž je exkrece závislá na OCT2 a/nebo MATE-1 [např. fampridin známý jako dalfampridin
In vitro inhiboval dolutegravir renální transportéry vychytávání, transportéry organických aniontů inhibice OAT1 nepravděpodobná. Inhibice OAT3 in vivo nebyla hodnocena. Dolutegravir může zvyšovat
plazmatické koncentrace léčivých přípravků, jejichž exkrece je závislá na OAT3.

Zjištěné a teoretické interakce s vybranými antiretrovirotiky a dalšími neantiretrovirovými léčivými
přípravky jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka interakcí
Interakce mezi dolutegravirem a současně podávanými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce 3 je označeno jako „↑“, snížení jako „↓“, beze změny jako „↔“, plocha pod křivkou koncentrace v čase jako
„AUC“, maximální pozorovaná koncentrace jako „Cmax“, koncentrace na konci dávkovacího intervalu jako
„Cτ“
Tabulka 3: Lékové interakce
Léčiva podle
terapeutické oblasti
Interakce  
Změna geometrického
průměru 'RSRUXþHQt$QWLYLURWLNDEtravirin bez
potencovaných
inhibitorů proteázy
Dolutegravir ↓ 
† Cmax ↓ 52 %
Cτ ↓ 88 %

Etravirin ↔
Etravirin bez potencovaných inhibitorů proteázy
snižoval koncentraci dolutegraviru
v plazmě.U dospělých pacientů užívajících
etravirin bez potencovaných inhibitorů proteázy
má být doporučená dávka dolutegraviru podávána
dvakrát denně. U pediatrických pacientů se podává
dvakrát denně dávka založená na tělesné
hmotnosti. U pacientů rezistentních na INI se
dolutegravir nemá užívat spolu s etravirinem bez
současného podávání atazanaviru/ritonaviru,
darunaviru/ritonaviru nebo lopinaviru/ritonaviru
Lopinavir/ritonavir +
† Cmax ↑ 7 %
Cτ ↑ 28 %
LPV ↔
RTV ↔ 
Není nutná úprava dávky. 
Darunavir/ritonavir +
† Cmax ↓ 12 %
Cτ ↓ 36 %
DRV ↔
RTV ↔ 
Není nutná úprava d癫礮 
䔀† Cmax ↓ 39 %
Cτ ↓ 75 %

Efavirenz ↔ kontrolyU GRVS
OêFKGRSRUXþHQidenně. U pediatrických pacientů se podává dvakrát
denně dávka založená na tělesné hmotnosti.
V přítomnosti rezistence ke třídě inhibitorů
integrázy je nutno zvážit alternativní kombinace,
které nezahrnují efavirenz Nevirapin Dolutegravir ↓ 
⠀vzhledem k indukci se
očekává podobné snížení
expozice, jaké bylo
pozorováno u efavirenzuU dospělých pacientů užívajících nevirapin má být
doporučená dávka dolutegraviru podávána dvakrát
denně. U pediatrických pacientů se podává dvakrát
denně dávka založená na tělesné hmotnosti.
V přítomnosti rezistence ke třídě inhibitorů
integrázy je nutno zvážit alternativní kombinace,
které nezahrnují nevirapin Léčiva podle
terapeutické oblasti
Interakce  
Změna geometrického
průměru 'RSRUXþHQtRilpivirin Dolutegravir ↔
AUC ↑ 12 %
Cmax ↑ 13 %
Cτ ↑ 22 %
Rilpivirin ↔ 
Není nutná úprava dávky. 
Nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy 
吀† Cmax ↓ 3 %
Cτ ↓ 8 %
Tenofovir ↔ 
Není nutná úprava dávky. 
Inhibitory proteázy
Atazanavir† Cmax ↑ 50 %
Cτ ↑ 180 %

Atazanavir ↔ kontroly1HQt
Tivicay se v kombinaci s atazanavirem nemá
podávat v dávkách vyšších než 30 mg dvakrát
denně Atazanavir/ritonavir† Cmax ↑ 34 %
Cτ ↑ 121 %

Atazanavir ↔
Ritonavir ↔
1HQt
Tivicay se v kombinaci s atazanavirem nemá
podávat v dávkách vyšších než 30 mg dvakrát
denně Tipranavir/ritonavir
Dolutegravir ↓ 
† Cmax ↓ 47 %
Cτ ↓ 76 %
U dospělých pacientů užívajících
dolutegraviru podávána dvakrát denně.
U pediatrických pacientů se podává dvakrát denně
dávka založená na tělesné hmotnosti.
V přítomnosti rezistence ke třídě inhibitorů
integrázy je nutno se této kombinaci vyhnout bod 4.4䘀潳Dolutegravir ↓ 
† Cmax ↓ 24 %
Cτ ↓ 49 %
=DLQWHJUi]\V přítomnosti rezistence ke třídě inhibitorů
integrázy je nutno zvážit alternativní kombinace,
které nezahrnují fosamprenavir/ritonavir.
Darunavir/ritonavir Dolutegravir ↓ 
† Cmax ↓ 11 %
C24 ↓ 38 %
1HQtLéčiva podle
terapeutické oblasti
Interakce  
Změna geometrického
průměru 'RSRUXþHQtLopinavir/ritonavir Dolutegravir ↔
AUC ↓ 4 %
Cmax ↔ 0 %
C24Není nutná úprava dávky. 
Jiná antivirotika
Daklatasvir Dolutegravir ↔ 
† Cmax ↑ 29 %
Cτ ↑ 45 %
Daklatasvir ↔ 
Daklatasvir nezměnil koncentraci dolutegraviru
nezměnil koncentraci daklatasviru v plazmě. Není
nutná úprava dávky.
Další látky
Blokátor draslíkových kanálů
Fampridin známý jako
dalfampridinFampridin ↑ Souběžné podávání dolutegraviru může způsobit
záchvaty křečí v důsledku zvýšené plazmatické
koncentrace fampridinu cestou inhibice
transportéru OCT2; souběžné podávání nebylo
studováno. Souběžné podávání fampridinu
s dolutegravirem je kontraindikováno.
Antiepileptika
.DUEDPD]HSLQ

Dolutegravir ↓ 
† Cmax ↓ 33 %
Cτ ↓ 73 %

U dospělých pacientů užívajících karbamazepin
琠حي淡⁢doporučená dávka dolutegraviru podávána
dvakrát denně. U pediatrických pacientů se podává
dvakrát denně dávka založená na tělesné
hmotnosti. Je-li to možné, má se u pacientů
rezistentních na INI užít jiný přípravek než
karbamazepin.
Oxkarbazepin
Fenytoin
Fenobarbital

Dolutegravir ↓ 
⠀očekáváno snížení vzhledem
k indukci enzymů UGT1Aa CYP3A, očekává se
podobné snížení expozice
jako u karbamazepinuU GRVS
OêFKinduktory má být doporučená dávka dolutegraviru
podávána dvakrát denně. U pediatrických pacientů
se podává dvakrát denně dávka založená na tělesné
hmotnosti. Je-li to možné, má se u pacientů
rezistentních na INI užít alternativní kombinace
nezahrnující induktory enzymů.
Azolová antimykotika
.HWRNRQD]RO
Flukonazol
Itrakonazol
Posakonazol
Vorikonazol 
⠀Není nutná úprava dávky. Na základě údajů od
jiných inhibitorů CYP3A4 se neočekává výrazné
zvýšení.
Rostlinné přípravky
Třezalka tečkovaná⠀očekáváno snížení vzhledem
k indukci enzymů UGT1Aa CYP3A, očekává se
podobné snížení expozice
jako u karbamazepinuU dospělých pacientů užívajících třezalku
tečkovanou má být doporučená dávka
dolutegraviru podávána dvakrát denně.
U pediatrických pacientů se podává dvakrát denně
dávka založená na tělesné hmotnosti. Je-li to
možné, má se u pacientů rezistentních k INI užít
alternativní kombinace nezahrnující třezalku
tečkovanou.
Léčiva podle
terapeutické oblasti
Interakce  
Změna geometrického
průměru 'RSRUXþHQtAntacida a doplňky
Antacida obsahující
hořčík/hliník
Dolutegravir ↓ 
† Cmax ↓ 72 %
polyvalentní iontyAntacida obsahující hořčík/hliník se mají užívat
dolutegraviru nebo 6 hodin před nímSuplementace
盡灮† Cmax ↓ 37 %
C24 ↓ 39 %
polyvalentní iontyDoplňky vápníku, doplňky železa nebo
multivitaminy se mají užívat s dostatečným
časovým odstupem od podání dolutegraviru
před nímSuplementace železem† Cmax ↓ 57 %
C24 ↓ 56 %
polyvalentní iontyMultivitaminy Dolutegravir ↓ 
† Cmax ↓ 35 %
C24 ↓ 32 %
polyvalentní iontyKortikosteroidy
Prednison Dolutegravir ↔ 
† Cmax ↑ 6 %
Cτ ↑一Antidiabetika
Metformin Metformin ↑ 
Při současném podávání
s dolutegravirem ve formě
50mg potahovaných tablet
jednou denně:
Metformin
AUC ↑ 79 %
Cmax ↑ 66 %
Při současném podávání
s dolutegravirem ve formě
50mg potahovaných tablet
dvakrát denně:
Metformin
AUC ↑ 145 %
C浡砀Při zahájení nebo ukončování podávání
摯úpravu dávky metforminu, aby se zachovala
kontrola glykemie. U pacientů se středně těžkou
poruchou funkce ledvin je při současném podávání
s dolutegravirem nutno zvážit úpravu dávky
metforminu vzhledem ke zvýšenému riziku
laktátové acidózy kvůli zvýšeným koncentracím
metforminu u těchto pacientů Léčiva podle
terapeutické oblasti
Interakce  
Změna geometrického
průměru 'RSRUXþHQtAntimykobakteriální léčiva
Rifampicin Dolutegravir ↓
AUC ↓ 54 %
Cmax ↓ 43 %
Cτ ↓72 %
Za nepřítomnosti rezistence ke tří搀ěintegrázy je při současném podávání
s rifampicinem doporučená dávka dolutegraviru
u dospělých pacientů podávána dvakrát denně.
U pediatrických pacientů se podává dvakrát denně
dávka založená na tělesné hmotnosti.
V přítomnosti rezistence ke třídě inhibitorů
integrázy je nutno se této kombinaci vyhnout bod 4.4刀楦† Cmax ↑ 16 %
Cτ ↓ 30 %
1HQtPerorální antikoncepce
Ethinylestradiol a norelgestromin
Dolutegravir ↔ 
䕅 AUC ↑ 3 %
Cmax ↓ 1 %

NGMN ↔
AUC ↓ 2 %
C浡砀Dolutegravir nemá farmakodynamický účinek na
luteinizační hormon hormon podávání perorální antikoncepce s dolutegravirem
není nutná úprava dávky.
Analgetika
Methadon Dolutegravir ↔
Methadon ↔
AUC ↓ 2 %
Cmax ↔ 0 %
CτNení nutná úprava dávky ani jedné z
Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku mají být poučeny o možném riziku vzniku defektu neurální trubice při užívání
dolutegraviru
Pokud žena plánuje otěhotnět, má být informována o rizicích a přínosech pokračující léčby dolutegravirem.

Těhotenství

Humánní zkušenosti ze studie vedené v Botswaně za účelem sledování výsledků porodů ukazují malý nárůst
počtu defektů neurální trubice; 7 případů na 3 591 porodů dostávaly léčbu obsahující dolutegravir od doby početí oproti 21 případům na 19 361 porodů CI 0,07 %; 0,17 %
Incidence defektů neurální trubice u běžné populace se pohybuje v rozmezí 0,5-1 případ na 1 000 živě
narozených dětí embryonálního vývoje plodu po početí se těhotenství v prvním trimestru léčby dolutegravirem potvrdilo, má být pacientka, s ohledem na gestační
věk a kritické časové období vývoje defektu neurální trubice, informována o rizicích a přínosech
pokračování léčby dolutegravirem oproti převedení na jiný antiretrovirový léčebný režim.

Údaje analyzované z antiretrovirového registru těhotných nenaznačují zvýšené riziko výskytu závažných
vrozených vad u více než 600 žen exponovaných dolutegraviru v průběhu těhotenství, ale v současné době
tyto údaje nepostačují k řešení rizika výskytu defektů neurální trubice.

Ve studiích reprodukční toxicity u zvířat nebyly zjištěny žádné nežádoucí výsledky vývoje včetně defektů
neurální trubice
Ve více než 1 000 výsledků expozice během druhého a třetího trimestru těhotenství neukazuje žádné známky
zvýšeného rizika toxicity pro plod/novorozence. Dolutegravir se může během druhého a třetího trimestru
těhotenství užívat, pokud předpokládaný přínos ospravedlňuje potenciální riziko pro plod.

Dolutegravir prostupuje lidskou placentou. U těhotných žen infikovaných HIV byl medián koncentrace
dolutegraviru v pupečníku plodu přibližně 1,3krát vyšší než periferní plazmatická koncentrace u matky.

Informace o vlivu dolutegraviru na novorozence jsou nedostatečné.

Kojení

Dolutegravir se vylučuje v malém množství do mateřského mléka koncentrací dolutegraviru v mateřském mléce a v plazmě matky byl 0,033informace o účincích dolutegraviru u novorozenců/kojených dětí.

Aby se zamezilo přenosu viru HIV, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby své děti nekojily.

Fertilita

Nejsou dostupné údaje o vlivu dolutegraviru na mužskou nebo ženskou fertilitu. Studie na zvířatech
naznačují, že dolutegravir nemá na mužskou nebo ženskou fertilitu žádný vliv
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienty je nutno informovat, že během užívání dolutegraviru byly hlášeny závratě. Při zvažování
pacientovy schopnosti řídit a obsluhovat stroje je nutno vzít v úvahu klinický stav pacienta a profil
nežádoucích účinků dolutegraviru.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil

Nejzávažnějším nežádoucím účinkem pozorovaným u jednotlivých pacientů byla hypersenzitivní reakce,
která zahrnovala vyrážku a závažné účinky na játra nežádoucími účinky, které se projevily při léčbě, byly nauzea
Nežádoucí účinky v tabulce

Nežádoucí účinky, které byly pravděpodobně spojeny s léčbou dolutegravirem, jsou uvedeny podle
orgánových systémů, orgánových tříd a absolutní frekvence výskytu. Frekvence je definována jako velmi
časté velmi vzácné
Tabulka 4: Nežádoucí účinky
Poruchy imunitního
systému 
Méně časté Hypersenzitivita Méně časté Syndrom imunitní reaktivace Psychiatrické poruchyČasté Abnormální sny
Časté Deprese
Časté Úzkost
Méně časté Panická ataka
Méně časté Sebevražedné myšlenky*, pokusy o sebevraždu*
* zejména u pacientů s depresí nebo psychiatrickým
onemocněním vVzácné* zejména u pacientů s anamnézou deprese nebo
psychiatrického onemocnění 
Poruchy nervového
systému
Velmi častéČastéGastrointestinální
poruchy
Velmi časté Nauzea
Velmi časté Průjem
Časté Zvracení
Časté Flatulence
Časté Bolest horní poloviny břicha
Časté Bolest břicha
Časté Břišní diskomfort
Poruchy jater
a žlučových cest
Časté Zvýšení hladin alaninaminotransferázy aspartátaminotransferázy Méně časté Hepatitida
Vzácné Akutní selhání jater, zvýšení hladiny bilirubinu***
Poruchy kůže a
podkožní tkáně 
Časté Vyrážka
Časté Svědění
Poruchy svalové
a kosterní soustavy
a SRMLYRYpMéně časté Artralgie
Méně časté Myalgie
&HONRYpUHDNFHČasté Únava
9\ãHW
HQt Časté Zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy hmotnosti
**viz níže v popisu vybraných nežádoucích účinků
*** v kombinaci se zvýšením hladin aminotransferáz

Popis vybraných nežádoucích účinků

Laboratorní abnormality
Během prvního týdne léčby dolutegravirem se vyskytla zvýšení hladiny kreatininu v séru a přetrvávala
stabilní po 48 týdnů. Po 48 týdnech léčby byla pozorována průměrná změna od počátečního stavu
o 9,96 μmol/l. Zvýšení hladiny kreatininu bylo srovnatelné u různých základních režimů. Tyto změny se
nepovažují za klinicky významné, protože nereflektují změnu rozsahu glomerulární filtrace.

Současná infekce virem hepatitidy B nebo C
Do studií fáze III bylo povoleno zahrnout pacienty se současnou infekcí virem hepatitidy B a/nebo C za
předpokladu, že jejich počáteční jaterní testy nepřesáhly 5násobek horní hranice normálu byl profil bezpečnosti u pacientů současně infikovaných virem hepatitidy B a/nebo C podobný
bezpečnostnímu profilu pozorovanému u pacientů bez současné infekce virem hepatitidy B a/nebo C, ačkoli
ve všech skupinách léčby byly hodnoty abnormalit AST a ALT vyšší v podskupinách s hepatitidou B
a/nebo C. U některých jedinců při zahájení léčby dolutegravirem současně infikovaných virem hepatitidy B
a/nebo C, zejména u takových, kde byla ukončena léčba hepatitidy B, bylo pozorováno zvýšení hodnot
jaterních testů konzistentní se syndromem imunitní reaktivace
Syndrom imunitní reaktivace
U pacientů infikovaných HIV se závažnou imunodeficiencí v době zahájení kombinované antiretrovirové
léčby Byly hlášeny také autoimunitní poruchy však variabilnější a tyto stavy se mohou vyskytnout mnoho měsíců po zahájení léčby
Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy v krvi bod 4.4
Pediatrická populace

Na základě údajů z probíhajících studií P1093 a dospívajícími byly podávány doporučované dávky ve formě dispergovatelných tablet nebo potahovaných tablet jednou
denně, nebyly zaznamenány další typy nežádoucích účinků kromě těch, které byly zaznamenány u dospělé
populace.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného
v Dodatku V.

4.9 Předávkování

S předávkováním dolutegravirem je v současnosti omezená zkušenost.

Omezená zkušenost s jednorázovými vyššími dávkami dobrovolníkůúčinky.

Další opatření mají být zavedena podle klinického stavu nebo doporučení národního toxikologického centra,
je-li k dispozici. Neexistuje specifická léčba předávkování dolutegravirem. Dojde-li k předávkování, má být
nasazena podpůrná léčba s odpovídajícím monitorováním, pokud to stav vyžaduje. Vzhledem k tomu, že se
dolutegravir vysoce váže na bílkoviny v plazmě, není pravděpodobné, že by byl významně odstraněn
dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, jiná antivirotika, ATC kód: J05AJ
Mechanismus účinku

Dolutegravir inhibuje HIV integrázu vazbou na aktivní místo integrázy a blokováním transferového kroku
integrace retrovirové deoxyribonukleové kyseliny
Farmakodynamické účinky

Antivirová účinnost v buněčných kulturách
IC50 pro dolutegravir v různých laboratorních kmenech byla 0,5 nmol za použití PBMC a za použití MT-buněk byla v rozmezí 0,7–2 nmol. Podobné IC50 byly pozorovány u klinických izolátů bez velkého rozdílu
mezi subtypy; v panelu 24 HIV-1 izolátů subtypů A, B, C, D, E, F a G a skupiny O byla průměrná hodnota
IC50 0,2 nmol
Antivirová účinnost v kombinaci s jinými antivirotiky
U dolutegraviru a dalších testovaných antiretrovirotik – stavudinu, abakaviru, efavirenzu, nevirapinu,
lopinaviru, amprenaviru, enfuvirtidu, maraviroku a raltegraviru, nebyly in vitro pozorovány antagonistické
účinky. Nebyly také pozorovány antagonistické vlivy dolutegraviru a adefoviru, ribavirin neměl významný
vliv na účinnost dolutegraviru.

Účinky lidského séra
Ve 100% lidském séru byla průměrná bílkovinná změna 75násobná, což vedlo k hodnotě IC90 upravené pro
bílkoviny 0,064 μg/ml.

Rezistence

Rezistence in vitro

Pro zhodnocení rezistence in vitro se užívalo sériové pasážování. Během 112denního pasážování
laboratorních kmenů HIV-1 IIIB se vybrané mutace objevovaly pomalu se substitucí na pozicích S153Y a F,
což vedlo k maximálně násobné změně citlivosti 4 u pacientů léčených dolutegravirem v klinických studiích. Při použití kmene NL432 byly selektovány
mutace E92Q dolutegravirem s dříve existující rezistencí k raltegraviru
V dalších selekčních pokusech za použití klinických izolátů subtypu B byla u všech 5 izolátů dálesubstituce R263K u jednoho izolátu a G118R u dvou izolátů. R263K byla v klinickém programu hlášena od
dvou již dříve antiretrovirotiky léčených, INI dosud neléčených jednotlivých pacientů se subtypy B a C,
avšak bez vlivu na citlivost k dolutegraviru in vitro. G118R snižuje citlivost k dolutegraviru při cílené
mutagenezi
Primární mutace u raltegraviru/elvitegraviru jako jednotlivé mutace in vitro citlivost k dolutegraviru. Jsou-li v experimentu při cílené mutagenezi k těmto
primárním mutacím přidány mutace uvedené jako sekundární mutace spojené s inhibitory integrázy
s výjimkou případu mutací Q148, kde je v kombinacích s určitými sekundárními mutacemi pozorována FC
5–10 nebo vyšší. Vliv mutace Q148 mutagenezí. V sériovém pasážování s kmenem NL432 začínajícím s pasážováním kmenů s cílenou mutací
N155H nebo E92Q nebyla pozorována další selekce rezistence při zahájení s kmeny obsahujícími mutaci Q148H s následným zvýšením FC na hodnoty > 10.

Klinicky relevantní hodnota fenotypové hranice genotypová rezistence byla lepším parametrem pro predikci výstupu.

Sedm set pět izolátů rezistentních k raltegraviru izolovaných od pacientů léčených raltegravirem bylo
analyzováno na citlivost k dolutegraviru. Dolutegravir má FC nižší nebo rovnou 10 u 94 % ze 705 klinických
izolátů.

Rezistence in vivo
U dříve neléčených pacientů dostávajících dolutegravir + 2 NRTI ve fázích IIb a III nebyl pozorován vývoj
rezistence ke skupině integrázy nebo k NRTI pacientů dostávajících dolutegravir + lamivudin ve studiích GEMINI pozorován rozvoj rezistence ke třídě inhibitorů integrázy nebo třídě NRTI.

U pacientů, u nichž léčba dříve selhala, ale kteří dosud nebyli léčeni třídou inhibitorů integrázy SAILINGléčených dolutegravirem, v kombinaci s investigátorem vybraným základním režimem pacienti jedinečnou integrázovou substituci R263K s maximem FC 1,93; 1 pacient měl polymorfní
integrázovou substituci V151V/I s maximem FC 0,92 a 1 pacient měl preexistující integrázové mutace
a předpokládá se, že byl již dříve léčen inhibitorem integrázy nebo byl při přenosu infikován virem
rezistentním k inhibitorům integrázy. Mutace R263K byla selektována také in vitro
V přítomnosti rezistence ke třídě inhibitorů integrázy definovaným virologickým selháním dolutegravirem ve formě 50mg potahovaných tablet dvakrát denně + optimalizovaným základním režimemselektovány následující mutace: L74L/M k třídě inhibitorů integrázy vzniklá během léčby se většinou objevila u pacientů s anamnézou mutace Qpacientů měli mutace vzniklé při léčbě. Mutace vzniklé při léčbě nebo kombinace pozorovaných mutací
byly L74I
Studie VIKING-4 zkoumala dolutegravir genotypovou rezistencí k INI ve screeningu. Pozorované mutace vzniklé během léčby byly konzistentní
s mutacemi pozorovanými ve studii VIKING-3.

U pediatrických pacientů, u nichž léčba dříve selhala, ale kteří dosud nebyli léčeni třídou inhibitorů
integrázy, byly pozorovány substituce inhibitoru integrázy G118R u 5/159 pacientů léčených dolutegravirem
v kombinaci se základním režimem vybraným zkoušejícím. Čtyři z těchto pěti účastníků měli následující
další substituce spojené s integrázou: L74M, E138E/K, E92E/Q a T66I. U čtyř z 5 účastníků s vyskytující se
G118R byly k dispozici fenotypové údaje. FC dolutegraviru viru
Účinky na EKG

U dávek překračujících klinickou dávku přibližně trojnásobně nebyly pozorovány relevantní účinky na QTc
interval.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dříve neléčení pacienti
Účinnost dolutegraviru u dosud neléčených pacientů infikovaných HIV je založena na analýze 96týdenních
údajů ze dvou randomizovaných mezinárodních dvojitě zaslepených aktivně kontrolovaných studií,
SPRING-2 randomizované a aktivně kontrolované studie FLAMINGO fáze studie SINGLE až do 144 týdnů. Účinnost dolutegraviru v kombinaci s lamivudinem u dospělých je
podpořena 144týdenními údaji ze dvou identických 148týdenních randomizovaných multicentrických dvojitě
zaslepených non-inferiorních studií GEMINI 1
Ve studii SPRING-2 bylo randomizováno 822 dospělých, kteří dostávali alespoň jednu dávku buď
dolutegraviru ve formě 50mg potahovaných tablet jednou denně nebo raltegravir denně, obojí podáváno buď s abakavirem/lamivudinem současně infekci virem hepatitidy B a/nebo C a 2 % byla CDC třídy C; tyto charakteristiky byly podobné
mezi skupinami léčby.

Ve studii SINGLE bylo randomizováno 833 pacientů, kteří dostávali alespoň jednu dávku buď dolutegraviru
ve formě 50mg potahovaných tablet jednou denně s fixní dávkou abakaviru/lamivudinu ABC/3TCmedián věku pacientů 35 let, 16 % byly ženy, 32 % nebylo bělochů, 7 % mělo současně infekci virem
hepatitidy B a/nebo C a 4 % byla CDC třídy C; tyto charakteristiky byly podobné mezi skupinami léčby.

Primární výstupy a jiné výsledky ze 48. týdne ze studií SPRING-2 a SINGLE jsou shrnuty v tabulce 5.

Tabulka 5: Odpověď ve studiích SPRING-2 a SINGLE ve 48. týdnu < 50 kopií/ml SPRING Dolutegravir
denně +
NRTI
nRAL 400dvakrát denně
+ 2 NRTI
n = Dolutegravir
ABC/3TC
jednou denně
nEFV/TDF/FTC
jednou denně
n = HIVRozdíl vBez virologické odpovědi† 5 % 8 % 5 % 6 %
HIVVýchozí virová nálož
≤㸀Výchozí počet CD4+
< 200 43/55 200 až <≥Základní NRTIABC/3TCTDF/FTC 216/242 Pohlaví
Muži ŽenyRasa
Bílá 306/346 Afroamerický/africký
původ/jiníVěk < 50 324/370 ≥ 50 37/41 Medián změny CD4 od
počátečního stavu*蘀kvůli nedostatku účinnosti před 48. týdnem kvůli nedostatku nebo ztrátě účinnosti, a jedince, kteří měli v rozmezí 48. týdne ≥ 50 kopií.
‡ Upravený průměrný roz搀⁶ 
Ve 48. týdnu byl ve studii SPRING-2 dolutegravir non-inferiorní k raltegraviru a ve studii SINGLE byly
dolutegravir + ABC/3TC superiorní k efavirenzu/TDF/FTC SINGLE byl medián doby do virové suprese kratší u pacientů léčených dolutegravirem p < 0,0001; prespecifikovaná analýza, upravená pro multiplicitu
V 96. týdnu byly výsledky konzistentní s výsledky pozorovanými ve 48. týdnu. Ve studii SPRING-2 byl
dolutegravir stále non-inferiorní k raltegraviru změny počtu CD4 buněk 276, resp. 264 buněk/mm3. Ve studii SINGLE byly dolutegravir + ABC/3TC stále
superiorní k efavirenzu/TDF/FTC [virová suprese u 80 % oproti 72 %, rozdíl v léčbě 8,0 % p = 0,006] a s upraveným průměrem změny počtu CD4 buněk 325, resp. 281 buněk/mm3. V otevřené fázi
studie SINGLE byla virová suprese ve 144. týdnu zachována; rameno dolutegravir + ABC/3TC superiorní k rameni EFV/TDF/FTC
Ve studii FLAMINGO 484 dosud antiretrovirotiky neléčených dospělých infikovaných HIV-1 jednu dávku buď dolutegraviru ve
formě 50mg potahovaných tablet jednou denně jednou denně pacientů 34 let, 15 % bylo žen, 28 % nebylo bělochů, 10 % mělo současnou infekci virem hepatitidy B
a/nebo C a 3 % byla CDC třídy C; tyto charakteristiky byly podobné mezi skupinami léčby. Virologická
suprese skupině s DRV/r byla virologická suprese ve skupině s dolutegravirem rozdíl v léčbě [dolutegravir-
Ve studiích GEMINI-1 zaslepených studiích, bylo randomizováno 1 433 dospělých dosud antiretrovirotiky neléčených jedinců
infikovaných HIV-1 tak, že dostávali buď režim dvou léčiv, dolutegravir v dávce 50 mg ve formě
potahovaných tablet a lamivudin v dávce 300 mg jednou denně, nebo režim tří léčiv, dolutegravir v dávce ve
formě 50mg potahovaných tablet jednou denně s fixní dávkou TDF/FTC. Pacienti byli zahrnuti po
screeningu HIV-1 RNA v plazmě 1 000 kopií/ml až ≤ 500 000 kopií/ml. Podle souhrnné analýzy byl na
počátku medián věku pacientů 33 let, 15 % byly ženy, 31 % nebylo bělochů, 6 % bylo současně infikováno
hepatitidou C a 9 % bylo CDC stupně 3. Přibližně třetina pacientů byla infikována non-B subtypem HIV;
tyto charakteristiky byly podobné mezi jednotlivými skupinami léčených. Virologická suprese < 50 kopií/mldolutegravir plus TDF/FTC, jak je shrnuto v tabulce 6. Výsledky souhrnné analýzy byly v souladu
s výsledky jednotlivých studií, v nichž bylo dosaženo primárního cíle RNA v plazmě ve 48. týdnu na základě Snapshot algoritmu1,510 %.

Tabulka 6: Odpovědi Dolutegravirn/N Dolutegravir +
TDF/FTC
n/N Všichni pacienti 655/716 upravený rozdíl -1,7 % Podle výchozí HIV-1 RNA
≤ 100 000 kopií/ml 526/576 > 100 000 kopií/ml 129/140 Podle CD4+
≤ 200 buněk/mm3 50/63 > 200 buněk/mm3 605/653 Podle subtypu HIV-1
B 424/467 Non-B 231/249
Rebound do 48. týdneb 6
Průměrná změna počtu CD4 buněk od
výchozí hodnoty ve 48. týdnu,
buněk/mm224 a Upraveno pro výchozí stratifikační faktory: HIV㸀b Potvrzené hladiny HIVv léčbě u části jedinců s HIV-1 RNA < 50 kopií/ml v jednotlivých studiích, tak v souhrnné analýze, viz tabulka 7.

Tabulka 7: Virologické výstupy a 144. týdnu
GEMINIDTG +
3TC
nDTG +
TDF/FTC
nDTG +
3TC
nDTG +
TDF/FTC
nHIVRozdíl v léčbě†
Bez virologické odpovědiPříčiny
Údaje v okně, ≥50Ukončeno kvůli nedostatečné účinnostiUkončeno zZměna ARTBez virologických údajů v 96./144. týdnu
Příčiny
Ukončení studie kvůli nežádoucímu účinku nebo
úmrtí
Ukončení studie z jiných příčin
Ztracení ze sledování
Odvolání souhlasu
Odchylky od protokolu
Rozhodnutí lékaře
Chybějící údaje v okně, ale stále ve studii
11 %

%

%
%
%
%
%
%
% 
 

%
%
%
%
< 1 %
< 1 %
15 % 
 
%

11 %
%
%
%
%
< 1 %
14 
%

%
%
%
%
%
< 1 %
DTG = dolutegravir
* Výsledky ze souhrnné analýzy odpovídají výsledkům v jednotlivých studiích.
† Na základě CMH-stratifikované analýzy upravené pro následující výchozí stratifikační faktory: HIV-1 RNA
v plazmě non-inferiorního limitu 10 %.
n = počet jedinců v každé léčebné skupině

Průměrný nárůst počtu CD4+ T-buněk do 144. týdne byl 302 buněk/mm3 v rameni s dolutegravirem
a lamivudinem a 300 buněk/mm3 v rameni s dolutegravirem a tenofovirem/emtricitabinem.

Rezistence vzniklá při léčbě u dříve neléčených pacientů, u nichž léčba selhala
Během 96 týdnů ve studiích SPRING-2 a FLAMINGO a během 144 týdnů ve studii SINGLE nebyly
v rameni s dolutegravirem pozorovány žádné případy primární rezistence ke třídě integrázy nebo třídě NRTI
vzniklé při léčbě. Ve srovnávacím rameni bylo totéž neobjevení se rezistencí vzniklých při léčbě pozorováno
ve studii FLAMINGO u pacientů léčených darunavirem/r. Ve studii SPRING-2 selhala léčba v rameni
s RAL u čtyř pacientů s významnými NRTI mutacemi a u jednoho pacienta s rezistencí k raltegraviru; ve
studii SINGLE selhala léčba v rameni s EFV/TDF/FTC u šesti pacientů s mutacemi spojenými s NNRTI
rezistencí a u jednoho pacienta se vyvinula velká NRTI mutace. Během 144 týdnů studií GEMINI-a GEMINI-2 nebyly pozorovány žádné případy vzniklé rezistence ke třídě inhibitorů integrázy nebo NRTI
ani v rameni dolutegravir+3TC, ani u komparátora dolutegravir+TDF/FTC.

Pacienti, u nichž selhala předchozí léčba, ale nebyli dosud vystaveni třídě inhibitorů integrázy
V mezinárodní multicentrické dvojitě zaslepené studii SAILING dříve antiretrovirotiky léčených dospělých infikovaných HIV-1. Ti dostávali buď dolutegravir ve formě
50mg potahovaných tablet jednou denně, nebo raltegravir 400 mg dvakrát denně spolu s investigátorem
vybraným základním režimem sestávajícím až ze 2 látek počátku byl medián věku pacientů 43 let, 32 % bylo žen, 50 % nebylo bělochů, 16 % mělo současně infekci
virem hepatitidy B a/nebo C a 46 % bylo CDC třídy C. Všichni pacienti byli rezistentní k alespoň dvěma
třídám antiretrovirotik a 49 % pacientů bylo na počátku rezistentních alespoň ke třem třídám antiretrovirotik.

Výsledky ze 48. týdne shrnuty v tabulce 8.

Tabulka 8: Odpověď ve studii SAILING ve 48. týdnu Dolutegravir 50jednou denně + BR
nRAL 400dvakrát denně + BR
nHIVUpravený rozdíl v léčbě‡ 7,4 % Bez virologické odpovědiHIV-1 RNA < 50 kopií/ml podle výchozích proměnných
Výchozí virová nálož ≤㸀Výchozí počet CD4+ < 50 33/62 50 až <200 až <≥Základní režim
Genotypové skóre citlivosti* Bez užití DRV †DRV užit s†DRV užit bezPohlaví
Muži ŽenyRasa 䈀Afroamerický/africký původ/jiníVěk ≥ 50 55/85 Subtyp HIV
SubtypSubtyp䨀Průměrné zvýšení počtu CD4+ T‡ Upraveno podle výchozích stratifikačních faktorů.
§ 4 pacienti byli vyloučeni z analýzy účinnosti vzhledem k integritě údajů v jednom studijním
místě.
* Skóre genotypové citlivosti v základním režimu, k nimž virové izoláty pacientů vykázaly na základě testu genotypové rezistence
na počátku citlivost.
† Jiné subtypy zahrnovaly: komplex  
Ve studii SAILING byla virologická suprese s přípravkem Tivicay
K selhání léčby z důvodu rezistence na integrázu vzniklé při léčbě došlo u statisticky méně pacientů
s přípravkem Tivicay vivo“ výše
Pacienti s předchozím selháním léčby, která zahrnovala inhibitor integrázy integrázyV multicentrické otevřené jednoramenné studii VIKING-3 léčení dospělí infikovaní HIV-1 s virologickým selháním a současnou nebo dříve prokázanou rezistencí
k raltegraviru a/nebo elvitegraviru přípravek Tivicay 50 mg potahované tablety dvakrát denně spolu
s dosavadním selhávajícím základním režimem po 7 dní, avšak s optimalizovaným základním
antiretrovirovým režimem od 8. dne. Ve studii bylo zahrnuto 183 pacientů, 133 s INI rezistencí při
screeningu a 50 s pouze dřívějším důkazem rezistence součástí dosavadního selhávajícího režimu u 98/183 pacientů léčebsoučasně infikováno virem hepatitidy B a/nebo C. Medián výchozího počtu CD4+ byl 140 buněk/mm3,
medián trvání předchozího podávání antiretrovirotik byl 14 let a 56 % bylo CDC třídy C. Pacienti na počátku
vykazovali rezistenci k více třídám antiretrovirotik: 79 % mělo ≥ 2 NRTI, 75 % ≥ 1 NNRTI a 71 % ≥ 2 PI
významné mutace; 62 % mělo virus non-R5.

Průměr změny HIV RNA od počátečního stavu v 8. dni 1,3 až -1,5 log10, p < 0,001studie, jak je ukázáno v tabulce 9.

Tabulka 9: Virologická odpověď jako součástí dosavadního selhávajícího režimu, VIKING-Výchozí parametryNn Průměrná log10 kopií/ml v plazmě
Medián
Odvozená skupina mutace IN na
počátku s pokračujícím RAL/EVG

Jiná primární mutace než
Q148H/K/R48mutace na počátku studie a v 8. dni výsledku HIV-1 RNA v plazmě pro vyhodnocení.
a Zahrnovalo primární mutace IN rezistence N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.
b Sekundární mutace G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. 
 
唀dosavadní selhávající léčby
Po fázi funkční monoterapie měli pacienti možnost znovu optimalizovat základní režim. Celkový podíl
odpovědi během 24 týdnů léčby, 69 % pacienty s HIV-1 RNA < 50 kopií/ml léčbu z důvodu neúčinnosti, a pacientů s velkými odchylkami od protokolu dolutegraviru, užívání nepovolené současné léčbybyly odpovídající míry odpovědi 75 %
Odpověď byla nižší, byla-li na počátku přítomna mutace Q148 a zejména v přítomnosti ≥ 2 sekundárních
mutací, viz tabulka 10. Skóre celkové citlivosti s odpovědí ve 24. týdnu ani s odpovědí ve 48. týdnu.

Tabulka 10: Odpovědi podle výchozí rezistence, VIKING-3, VO populace snapshot algoritmusTýdenSkupina odvozené IN
mutace 
OSS = 0Bez primární IN mutace1 2/2 Primární mutace jiná než
Q148H/K/R2/2 Q148 + 1⠀㘵⠀㘱Q148 + ≥ㄯ⠀㄀G140A/C/S, E138A/K/T, L74I
OSS: kombinovaná genotypová a 
Medián změny CD4+ T buněk od počátečního stavu u studie VIKING-3 byl na základě pozorovaných údajů
ve 24. týdnu 61 buněk/mm3 a v 48. týdnu 110 buněk/mm3.

Ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii VIKING-4 30 pacientů infikovaných HIV-1, kteří již byli dříve léčeni antiretrovirotiky, a s primární genotypovou
rezistencí k INI ve screeningu tak, že dostávali buď dolutegravir ve formě 50mg potahovaných tablet dvakrát
denně nebo placebo spolu se současně selhávajícím režimem po dobu 7 dní následovaných otevřenou fází,
kdy všichni pacienti dostávali dolutegravir. Na počátku byl medián věku pacientů 49 let, 20 % byly ženy,
58 % nebyli běloši a 23 % bylo současně infikováno hepatitidou B a/nebo C. Medián výchozího počtu CD4+
byl 160 buněk/mm3, medián trvání předchozího podávání antiretrovirotik byl 13 let a 63 % bylo CDC
třídy C. Pacienti na počátku vykazovali rezistenci k více třídám antiretrovirotik: 80 % mělo ≥ 2 NRTI,
73 % ≥ 1 NNRTI a 67 % ≥ 2 PI významné mutace; 83 % mělo virus non-R5. Šestnáct ze 30 pacientů
potahovaných tablet dvakrát denně byl superiorní oproti placebu s upraveným průměrným rozdílem v léčbě
pro změnu plazmatické HIV-1 RNA oproti výchozímu stavu -1,2 log10 kopií/ml 0,8 log10 kopií/ml, p < 0,001s odpověďmi pozorovanými ve studii VIKING-3 kategorií integrázové rezistence. Ve 48. týdnu mělo 12/30 Snapshot algoritmus
V kombinované analýze studií VIKING-3 a VIKING-4 RNA < 50 kopií/ml ve 48. týdnu 123/186 bez mutace Q148 96/126 mutace byl 5/19
Pediatrická populace

Farmakokinetické parametry, bezpečnost, snášenlivost a účinnost dolutegraviru podávaného jednou denně
byly hodnoceny v otevřené 48týdenní multicentrické studii fáze I/II režimem u kojenců, dětí a dospívajících a dětí infikovaných HIV-1 ve věku ≥ 4 týdny až < 18 let, z nichž
většina už byla dříve léčena.

Výsledky účinnosti dávky ve formě dispergovatelných tablet, nebo potahovaných tablet.

Tabulka 11: Antivirová a imunologická účinnost léčby u pediatrických pacientů ve 24. a 48. týdnu
TýdenN = 㜵 
TýdenN = 㘶 
n/NPodíl účastníků s HIV
RNA < 50 kopií/mla, b 
Podíl účastníků sRNA < 40082,⠀72,2; 90,480,⠀68,7; 89,1Změna počtu CD4+ buněk od
počátečního stavu Změna počtu CD4+ buněk od
počátečního stavu vQ1, Q3= první, resp.analýze cenzorovány na > 50 kopií/ml.
b V
U účastníků s virologickým selháním jich 5/36 získalo substituci inhibitoru integrázy G118R. Čtyři z těchto
pěti účastníků měli následující další substituce spojené s integrázou: L74M, E138E/K, E92E/Q a T66I.
U čtyř z 5 účastníků s vyskytující se G118R byly k dispozici fenotypové údaje. FC dolutegraviru změna ve srovnání s divokým typem viru
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem
Tivicay u pediatrických pacientů ve věku 4 týdny až < 6 let s infekcí HIV bod 4.2
Nejsou dostupné žádné údaje o používání dolutegraviru plus lamivudinu jako dvousložkového režimu pro
pediatrické pacienty.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika dolutegraviru je podobná u zdravých osob a jedinců infikovaných HIV. Variabilita
farmakokinetiky dolutegraviru je nízká až střední. Ve studiích fáze I u zdravých dobrovolníků byly hodnoty
CVb% mezi jedinci u AUC a Cmax mezi ~ 20 až 40 % a u Cτ mezi 30 až 65 % ve všech studiích. Variabilita
farmakokinetiky dolutegraviru mezi jedinci byla vyšší u jedinců infikovaných HIV oproti zdravým
dobrovolníkům. Variabilita u jedné osoby
Dispergovatelné a potahované tablety nemají stejnou biologickou dostupnost. Relativní biologická
dostupnost dispergovatelných tablet je přibližně 1,6krát vyšší než u potahovaných tablet. Dávka 30 mg
dolutegraviru podávaná jako šest 5mg dispergovatelných tablet vyvolá tudíž podobnou expozici jako 50mg
dávka dolutegraviru podávaná v potahovaných tabletách. Obdobně 25mg dávka dolutegraviru podávaná jako
pět 5mg dispergovatelných tablet vyvolá expozici srovnatelnou s 40mg dávkou dolutegraviru podávanou ve
formě čtyř 10mg potahovaných tablet.

Absorpce

Dolutegravir se po perorálním podání potahovaných nebo dispergovatelných tablet rychle absorbuje
s mediánem Tmax po podání dávky tablet 1 až 3 hodiny.

Potrava zvyšuje míru a zpomaluje rychlost absorpce dolutegraviru. Biologická dostupnost dolutegraviru
závisí na složení potravy: u potahovaných tablet potrava s nízkým obsahem tuku zvyšuje AUCdolutegraviru o 33 %, zvyšuje Cmax o 46 % a prodlužuje Tmax na 3 hodiny; potrava se středním obsahem tuku
zvyšuje AUCs vysokým obsahem tuku zvyšuje AUChodin oproti 2 hodinám nalačno. Tato zvýšení mohou být klinicky významná v přítomnosti určité
rezistence ke třídě inhibitorů integrázy. Proto se u pacientů infikovaných HIV s rezistencí ke třídě inhibitorů
integrázy doporučuje užívat Tivicay s jídlem žádné formální studie o vlivu potravy. Na základě dostupných dat, není očekávaný zvýšený vliv potravy
u dispergovatelných tablet v porovnání s potahovanými tabletami.

Absolutní biologická dostupnost dolutegraviru nebyla stanovena.

Distribuce

Dolutegravir se podle in vitro údajů vysoce váže farmakokinetiky v populaci je zdánlivý distribuční objem u pacientů infikovaných HIV 17 l až 20 l. Vazba
dolutegraviru na bílkoviny v plazmě není závislá na koncentraci dolutegraviru. Podíly koncentrace celkové
radioaktivity spojené s léčivem v plné krvi a v plazmě byly mezi 0,441 až 0,535, což ukazuje na minimální
spojení radioaktivity s krevními buněčnými komponentami. Volná frakce dolutegraviru v plazmě se zvyšuje
při nízkých hladinách sérového albuminu poruchou funkce jater.

Dolutegravir je přítomen v mozkomíšním moku dolutegravir a abakavir/lamivudin byly koncentrace dolutegraviru v CSF průměrně 18 ng/ml s koncentrací volné složky v plazmě a nad IC50
Dolutegravir je přítomen v mužském i ženském genitálním traktu. AUC v cervikovaginální tekutině,
cervikální tkáni a vaginální tkáni představovaly 6–10 % příslušných AUC v plazmě v rovnovážném stavu.
AUC v semeni představovala 7 % a v rektální tkáni 17 % příslušných AUC v plazmě v rovnovážném stavu.

Biotransformace

Dolutegravir je primárně metabolizován glukuronidací prostřednictvím UGT1A1 s nízkým podílem CYP3A.
Dolutegravir je hlavní cirkulující složkou v plazmě; eliminace nezměněné léčivé látky ledvinami je nízká
je to částečně nebo úplně způsobeno díky neabsorbované léčivé látce nebo díky biliární exkreci
glukuronidového konjugátu, který ve střevním luminu může rozložit na původní látku. Třicet dva procent
celkové perorální dávky se vyloučí močí, reprezentováno buď glukuronidem dolutegraviru dávkybenzylovém uhlíku
Lékové interakce

In vitro dolutegravir nevykázal přímou inhibici nebo vykázal jen slabou inhibici cytochromu P450 uridindifosfátglukuronosyltransferázy OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 nebo MRP4. In vitro neindukoval dolutegravir CYP1A2,
CYP2B6 nebo CYP3A4. Na základě těchto údajů se neočekává, že by dolutegravir ovlivňoval
farmakokinetiku léčivých přípravků, které jsou substráty důležitých enzymů nebo transportérů
In vitro nebyl dolutegravir substrátem OATP 1B1, OATP 1B3 nebo OCT 1.

Eliminace

Dolutegravir má terminální poločas ~ 14 hodin. Podle populační farmakokinetické analýzy je u pacientů
infikovaných HIV zdánlivá clearance po perorálním podání
Linearita/nelinearita

Linearita farmakokinetiky dolutegraviru je závislá na dávce a lékové formě. Po perorálním podávání lékové
formy potahovaných tablet vykázal dolutegravir obecně nelineární farmakokinetiku, když přírůstky
plazmatické expozice v rozmezí dávky 2–100 mg byly nižší, než by úměrně odpovídalo velikosti dávky; pro
lékovou formu potahovaných tablet se však nárůsty expozic dolutegraviru jeví jako úměrné dávce od 25 mg
do 50 mg. Při podání 50mg potahované tablety dvakrát denně byla expozice během 24 hodin ve srovnání
s 50mg potahovanou tabletou jednou denně přibližně dvojnásobná.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy

V randomizované studii s různými dávkami se u pacientů infikovaných HIV-1 léčených dolutegravirem
v monoterapii antivirová účinnost s průměrným poklesem HIV-1 RNA o 2,5 log10 k 11. dni. Tato antivirová odpověď se ve
skupině užívající 50mg potahovanou tabletu udržela po 3 až 4 dny po podání poslední dávky.

PK/PD modelování používající souhrnné údaje z klinických studií u pacientů rezistentních k inhibitorům
integrázy ukazuje, že zvýšení dávky z 50mg potahované tablety dvakrát denně na dávku 100 mg ve formě
potahovaných tablet dvakrát denně může zvýšit účinnost dolutegraviru u pacientů s integrázovou rezistencí
a omezenými možnostmi léčby kvůli pokročilé rezistenci k více třídám. Předpokládá se, že podíl respondérů
mutacemi ze skupiny G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Ačkoli tyto simulované výsledky nebyly potvrzeny
v klinických studiích, lze tuto vysokou dávku zvážit u pacientů s celkově omezenými možnostmi léčby kvůli
rezistenci k více třídám a v přítomnosti Q148 + ≥ 2 sekundárních mutací ze skupiny G140A/C/S,
E138A/K/T, L74I. Pro dávkování 100 mg ve formě potahovaných tablet dvakrát denně nejsou dostupné
žádné údaje o bezpečnosti a účinnosti. Současná léčba atazanavirem významně zvyšuje expozici
dolutegraviru, proto se nemá používat v kombinaci s touto vysokou dávkou, protože bezpečnost pro
výslednou expozici dolutegraviru nebyla stanovena.

Zvláštní populace

Pediatrická populace
Farmakokinetika dolutegraviru ve formě dispergovatelných a potahovaných tablet podávaných jednou denně
u kojenců, dětí a dospívajících infikovaných HIV-1ve věku ≥ 4 týdny až < 18 let byla hodnocena ve dvou
probíhajících studiích v rovnovážném stavu při dávkách podávaných jednou denně podle hmotnostního rozmezí jsou shrnuty
v tabulce 12.

Tabulka 12: Shrnutí simulovaných farmakokinetických parametrů dolutegraviru podávaného jednou
denně v dávkách podle hmotnostního rozmezí u pediatrických pacientů infikovaných HIV-Hmotnostní
rozmezí Forma
dávkování
dolutegravirua
Dávkování
jednou denně
Farmakokinetický parametr
Geometrický průměr Cmax
AUC0-24h
C24h
až < 6 DT 5 4,49,až <10b DT 10 5,67,až <10c DT 15 6,68,10 až < 14 DT 20 6,63,14 až < 20 DT

FCT

7,6,69,72,20 až < 25 DT

FCT

7,7,72,78,25 až < 30 FCT 50 6,71,30 až < 35 FCT 50 6,66,≥35 FCT 50 4,54,Cíl: geometrický průměr 46 DT = dispergovatelná tableta
FCT = potahovaná tableta
a. Biologická dostupnost dolutegraviru ve formě dispergovatelných tablet činí ~1,6násobek dolutegraviru ve formě
potahovaných tablet..
b. věk < 6 měsíců
c. věk ≥
Simulované plazmatické expozice v rovnovážném stavu při dávkách podávaných dvakrát denně podle
hmotnostního rozmezí jsou shrnuty v tabulce 13. Na rozdíl od dávek podávaných jednou denně se
v klinických studiích nepotvrdily simulovaná data pro alternativní dávkování dvakrát denně.

Tabulka 13: Shrnutí simulovaných farmakokinetických parametrů dolutegraviru podávaného dvakrát
denně v dávkách podle hmotnostního rozmezí u pediatrických pacientů infikovaných HIV-Hmotnostní
rozmezí Forma
dávkování
dolutegravirua
Dávkování
dvakrát
denně Farmakokinetický parametr
Geometrický průměr Cmax
AUC0-12h
C12h
až <10b DT 5 4,31,až <10c DT 10 6,19
43,10 až < 14 DT 10 4,30,14 až < 20 DT

FCT

5,4.39,35,20 až < 25 DT

FCT

5,5,34,39,690
040
25 až < 30 DT

FCT

4,4,32,35,30 až < 35 FCT 25 4,33,≥35 FCT 25 3,26,DT = dispergovatelná tableta
FCT = potahovaná tableta
a. Biologická dostupnost dolutegraviru ve formě dispergovatelných tablet činí ~1,6násobek dolutegraviru ve formě
potahovaných tablet.
b. věk < 6 měsíců
c. věk ≥ 6 měsíců

Starší pacienti
Analýza farmakokinetiky dolutegraviru v populaci s použitím údajů od dospělých infikovaných HIV-ukazuje, že věk neměl klinicky významný vliv na expozici dolutegraviru.

Údaje o farmakokinetice dolutegraviru u osob ve věku > 65 let jsou omezené.

Porucha funkce ledvin
Renální clearance nezměněné léčivé látky je minoritní cestou vylučování dolutegraviru. Studie
farmakokinetiky jedné 50mg dávky dolutegraviru v potahovaných tabletách byla provedena u osob s těžkou
poruchou funkce ledvin s těžkou poruchou funkce ledvin byla expozice dolutegraviru nižší o přibližně 40 %. Mechanismus tohoto
snížení není znám. U pacientů s poruchou funkce ledvin se úprava dávkování nepovažuje za nutnou. Tivicay
nebyl hodnocen u pacientů na dialýze.

Porucha funkce jater
Dolutegravir je primárně metabolizován a vylučován játry. Osmi pacientům se středně těžkou poruchou
funkce jater dolutegraviru 50 mg potahované tablety. Zatímco celková koncentrace dolutegraviru v plazmě byla podobná,
bylo u jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater ve srovnání se zdravými kontrolami pozorováno
1,5 až 2násobné zvýšení expozice nevázanému dolutegraviru. U pacientů s lehkou až středně těžkou
poruchou funkce jater se úprava dávkování nepovažuje za nutnou. Vliv těžké poruchy funkce jater na
farmakokinetiku přípravku Tivicay nebyl hodnocen.

Polymorfismus u enzymů metabolizujících léčivo
Není důkaz toho, že by obecný polymorfismus u enzymů metabolizujících léčivo měnil farmakokinetiku
dolutegraviru klinicky významným způsobem. V metaanalýze užívající farmakogenomické vzorky získané
v klinických studiích se zdravými dobrovolníky měli jedinci s genotypem UGT1A1 špatný metabolismus dolutegraviru o 32 % nižší clearance dolutegraviru a o 46 % vyšší AUC ve srovnání
s jedinci s genotypem spojeným s normálním metabolismem prostřednictvím UGT1A1
Pohlaví
Populační farmakokinetická analýza s použitím sdružených farmakokinetických údajů ze studií fáze IIb
a fáze III u dospělých neukázala žádný klinicky významný vliv pohlaví na expozici dolutegraviru.

Rasa
Populační farmakokinetická analýza s použitím sdružených farmakokinetických údajů ze studií fáze IIb
a fáze III u dospělých neukázala žádný klinicky významný vliv rasy na expozici dolutegraviru.
Farmakokinetika dolutegraviru po jednorázovém perorálním podání Japoncům se při pozorování zdá
podobná jako u západní populace
Současná infekce virem hepatitidy B nebo C
Populační farmakokinetická analýza naznačuje, že současná infekce virem hepatitidy C nemá klinicky
významný vliv na expozici dolutegraviru. Propacienty se současnou infekcí virem hepatitidy B jsou omezené
údaje.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Dolutegravir nebyl mutagenní nebo klastogenní při použití in vitro testů u bakterií a na kulturách savčích
buněk a in vivo v mikronukleárním testu na hlodavcích. Dolutegravir nebyl kancerogenní v dlouhodobých
studiích na myších a potkanech.

Dolutegravir neovlivňoval samčí ani samičí fertilitu u potkanů v dávkách až do 1 000 mg/kg/den, což byla
nejvyšší testovaná dávka
Ve studiích reprodukční toxicity u zvířat bylo prokázáno, že dolutegravir prostupuje placentou.

Perorální podávání dolutegraviru březím potkanům v dávkách až do 1 000 mg/kg/den od 6. do 17. dne
gestace nezpůsobilo maternální toxicitu, vývojovou toxicitu ani teratogenitu u člověka podle AUC při dávkování dvakrát denněkojení pozorováno snížení tělesné hmotnosti potomků při toxické dávce pro matku expozice u člověka při maximální doporučené humánní dávce
Perorální podávání dolutegraviru březím králíkům v dávkách až do 1 000 mg/kg/den od 6. do 18. dne gestace
nezpůsobilo vývojovou toxicitu nebo teratogenitu dávkování dvakrát denněu člověka podle AUC při dávkování dvakrát denněomezená/žádná stolice, omezené/žádné močení, snížený přírůstek tělesné hmotnosti
V juvenilní studii toxicity u potkanů vedlo podání dolutegraviru v dávce 75 mg/kg/den ke dvěma úmrtím
před odstavením. Během léčby v období před odstavením byly v této skupině snížené průměrné přírůstky
tělesné hmotnosti a snížení u samic přetrvávalo během celé studie i po odstavení. Systémová expozice při
této dávce dolutegraviru u člověka. U mláďat nebyly ve srovnání s dospělými jedinci identifikovány žádné nové cílové orgány. Při
dávkách 2 mg/kg/den, při kterých nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky, byly hodnoty AUC
u mladých potkanů 13. den po porodu ∼3–6krát vyšší než u pediatrických pacientů s hmotností 3 až < 10 kg

Vliv prodloužené každodenní léčby vysokými dávkami dolutegraviru byl hodnocen studiemi toxicity
opakovaných perorálních dávek u potkanů dolutegraviru byla gastrointestinální nesnášenlivost nebo podráždění u potkanů a opic při dávkách, které
vyvolávají systémové expozice přibližně 21násobné, resp. 0,82násobné oproti klinickým expozicím
u člověka podle AUC při dávkování dvakrát denně. Vzhledem k tomu, že se předpokládá, že důvodem
gastrointestinální dávky v mg/kg pro člověka podávané dvakrát denně.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mannitol Mikrokrystalická celulosa
Povidon
Sodná sůl karboxymethylškrobu
Koloidní bezvodý oxid křemičitý a mikrokrystalická celulosa
Krospovidon
Natrium-stearyl-fumarát
Dihydrát síranu vápenatého
Sukralosa
Krémové jahodové aroma

Potahová vrstva tablety

Oxid titaničitý Hypromelosa
Makrogol


6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Lahvičku udržujte pevně
uzavřenou. Neodstraňujte vysoušedlo. Nepolykejte vysoušedlo. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné
zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvičky z HDPE šroubovacím uzávěrem, zapečetěné polyethylenovou fólií. Lahvičky obsahují 60 dispergovatelných tablet
a vysoušedlo.

Součástí balení je dávkovací odměrka a stříkačka pro perorální podání se značkami stupnice, obojí vyrobeno
z polypropylenu. Píst stříkačky je vyroben z HDPE.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Podrobné informace o rozpouštění tablet jsou uvedeny v příbalové informaci
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nizozemsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/13/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. ledna Datum posledního prodloužení registrace: 21. září

10. DATUM REVIZE TEXTU



Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury
pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ
A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Potahované tablety:
GLAXO WELLCOME, S.A., Avda. Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Španělsko
nebo
Delpharm Poznań Spółka Akcyjna, ul., Grunwaldzka 189, 60-322 Poznan, Polsko

5mg dispergovatelné tablety:
GLAXO WELLCOME, S.A., Avda. Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Španělsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek
jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance
podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých
schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou
vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku






















PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE





















































A. OZNAČENÍ NA OBALU


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA 10mg potahované tablety

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tivicay 10 mg potahované tablety
dolutegravirum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje dolutegravirum natricum ekvivalentní dolutegravirum 10 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 potahovaných tablet
90 potahovaných tablet

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO
DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Udržujte lahvičku dobře
uzavřenou. Neodstraňujte vysoušedlo. Vysoušedlo nepolykejte.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ



1. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nizozemsko


2. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/13/EU/1/13/

3. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


4. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


5. NÁVOD K POUŽITÍ


6. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

tivicay 10 mg


7. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


8. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

ETIKETA NA LAHVIČKU 10mg potahované tablety


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tivicay 10 mg tablety
dolutegravirum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje dolutegravirum natricum ekvivalentní dolutegravirum 10 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 potahovaných tablet
90 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO
DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Udržujte lahvičku dobře
uzavřenou. Neodstraňujte vysoušedlo. Vysoušedlo nepolykejte.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ViiV Healthcare BV


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/13/EU/1/13/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA 25mg potahované tablety

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tivicay 25 mg potahované tablety
dolutegravirum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje dolutegravirum natricum ekvivalentní dolutegravirum 25 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 potahovaných tablet
90 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO
DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nizozemsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/13/EU/1/13/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

tivicay 25 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

ETIKETA NA LAHVIČKU 25mg potahované tablety


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tivicay 25 mg tablety
dolutegravirum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje dolutegravirum natricum ekvivalentní dolutegravirum 25 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 potahovaných tablet
90 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO
DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ViiV Healthcare BV


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/13/EU/1/13/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA 50mg potahované tablety


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tivicay 50 mg potahované tablety
dolutegravirum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje dolutegravirum natricum ekvivalentní dolutegravirum 50 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 potahovaných tablet
90 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO
DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nizozemsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/13/EU/1/13/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

tivicay 50 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

ETIKETA NA LAHVIČKU 50mg potahované tablety


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tivicay 50 mg tablety
dolutegravirum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje dolutegravirum natricum ekvivalentní dolutegravirum 50 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 potahovaných tablet
90 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO
DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ViiV Healthcare BV


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/13/EU/1/13/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA 5mg dispergovatelné tablety

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tivicay 5 mg dispergovatelné tablety
dolutegravirum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna dispergovatelná tableta obsahuje dolutegravirum natricum ekvivalentní dolutegravirum 5 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

60 dispergovatelných tablet

Toto balení obsahuje dávkovací odměrku a stříkačku pro perorální podání.

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO
DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Udržujte lahvičku dobře
uzavřenou.
Neodstraňujte vysoušedlo. Vysoušedlo nepolykejte.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nizozemsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/13/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ




15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

tivicay 5 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

ETIKETA NA LAHVIČKU 5mg dispergovatelné tablety

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tivicay 5 mg dispergovatelné tablety
dolutegravirum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna dispergovatelná tableta obsahuje dolutegravirum natricum ekvivalentní dolutegravirum 5 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

60 dispergovatelných tablet

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO
DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Udržujte lahvičku dobře uzavřenou.
Neodstraňujte vysoušedlo. Vysoušedlo nepolykejte.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ViiV Healthcare BV


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/13/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ



15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM


























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

Tivicay 10 mg potahované tablety
Tivicay 25 mg potahované tablety
Tivicay 50 mg potahované tablety
dolutegravirum


Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než - Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Tivicay a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Tivicay užívat
3. Jak se přípravek Tivicay užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Tivicay uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je přípravek Tivicay a k čemu se používá

Tivicay obsahuje léčivou látku dolutegravir. Dolutegravir patří do skupiny antiretrovirových léčivých
přípravků nazývaných inhibitory integrázy
Tivicay se užívá k léčbě infekce HIV a dětí ve věku 6 let a starších s tělesnou hmotností alespoň 14 kg.

Tivicay neléčí infekci HIV; snižuje množství viru ve Vašem těle a udržuje jeho hladinu na nízké úrovni. Tím
také zvyšuje počet CD4 buněk v krvi. CD4 buňky jsou typem bílých krvinek, který významně pomáhá
Vašemu tělu bojovat s infekcí.

Ne každý reaguje na léčbu přípravkem Tivicay stejným způsobem. Váš lékař bude sledovat účinnost Vaší
léčby.

Tivicay se vždy užívá v kombinaci s jinými antiretrovirotiky pod kontrolou a aby se zabránilo zhoršování Vašeho onemocnění, musíte pokračovat v užívání všech
předepsaných léčivých přípravků, pokud Vám lékař neřekne, že máte některý z nich vynechat.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Tivicay užívat

Neužívejte Tivicay:
• jestliže jste další složku tohoto přípravku • jestliže užívádalfampridin; používá se k léčbě roztroušené sklerózy→ Domníváte-li se, že se Vás
Upozornění a opatření
Sledujte důležité příznaky
U některých osob užívajících léčivé přípravky k léčbě infekce HIV se vyvinou stavy, které mohou být
závažné. Jde o:
• příznaky infekce a zánětu;
• bolest kloubů, ztuhlost a problémy s kostmi.
Musíte si být vědompacientem→Přečtěte si informaci v bodě 4 této příbalové informace.

Děti
Nepodávejte tento léčivý přípravek dětem mladším než 6 let s tělesnou hmotností nižší než 14 kg nebo
s infekcí HIV, která je rezistentní potahovaných tablet přípravku Tivicay u dětí mladších než 6 let a s tělesnou hmotností nižší než 14 kg
nebylo dosud studováno.

Děti musí dodržovat plánované návštěvy lékaře v bodě 3
Další léčivé přípravky a Tivicay
Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíval
Neužívejte Tivicay s následujícími léčivými přípravky:
• fampridin
Některé léčivé přípravky mohou ovlivnit účinnost přípravku Tivicay nebo přispět k výskytu nežádoucích
účinků. Také Tivicay může ovlivnit účinnost jiných léčivých přípravků.
Oznamte svému lékaři, užíváte-li • metformin, k léčbě diabetu • léčivé přípravky nazývané antacida k léčbě zažívacích problémů a pálení žáhy. Neužívejte
antacidum během 6 hodin před užitím přípravku Tivicay a alespoň 2 hodiny po jeho užití bod 3• doplňky vápníku, doplňky železa a multivitaminy. Neužívejte doplněk vápníku, doplněk železa
nebo multivitamin během 6 hodin před užitím přípravku Tivicay a alespoň 2 hodiny po jeho užití
• etravirin, efavirenz, fosamprenavir/ritonavir, nevirapin nebo tipranavir/ritonavir k léčbě infekce
HIV;
• rifampicin k léčbě tuberkulózy • fenytoin a fenobarbital k léčbě epilepsie;
• oxkarbazepin a karbamazepin k léčbě epilepsie nebo bipolární poruchy;
• třezalka tečkovaná, rostlinný přípravek k léčbě deprese.
→ Oznamte svému lékaři nebo lékárníkovi, pokud užívá
Těhotenství
Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým
lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
→ Poraďte se s lékařem o rizicích a prospěchu užívání přípravku Tivicay.
Užívání přípravku Tivicay v době, kdy otěhotníte nebo během prvních šesti týdnů těhotenství, může zvýšit
riziko určitého typu vrozené vady, který se nazývá defekt neurální trubice, např. spina bifida míchy
Pokud byste během užívání přípravku Tivicay mohla otěhotnět:
→ Poraďte se se svým lékařem o tom, zda je potřeba použít antikoncepci, jako je kondom, nebo perorální
antikoncepci
Pokud otěhotníte nebo plánujete otěhotnět, informujte okamžitě svého lékaře. Lékař zkontroluje Vaši léčbu.
Tivicay nepřestávejte užívat bez předchozí porady s lékařem, protože by to mohlo poškodit Vás i Vaše
nenarozené dítě.

Kojení
U žen infikovaných HIV se kojení nedoporučuje, protože infekce HIV se mateřským mlékem může přenést
na dítě.

Malé množství složek přípravku Tivicay může přecházet do mateřského mléka.

Pokud kojíte nebo o kojení uvažujete, poraďte se co nejdříve se svým lékařem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Tivicay může způsobit závratě a další nežádoucí účinky, které sníží Vaši pozornost.
→ Neřiďte dopravní prostředky nebo neobsluhujte stroje, pokud si nejste jistýu Vás nevyskytly.

Tivicay obsahuje méně než 1 mmol sodíku“.


3. Jak se přípravek Tivicay užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýlékařem nebo lékárníkem.

• Obvyklá dávka je 50 mg jednou denně.
• Pokud užíváte některé jiné léčivé přípravky, je dávka 50 mg dvakrát denně.
• U infekce HIV rezistentní k jiným léčivým přípravkům podobným přípravku Tivicay je obvyklá
dávka 50 mg dvakrát denně.

Váš lékař rozhodne, jaká dávka přípravku Tivicay je pro Vás správná.

Spolkněte tabletu
Tivicay lze užívat s jídlem nebo nalačno. Užívá-li se Tivicay dvakrát denně, může Vám lékař doporučit
užívat ho s jídlem.

Tivicay je k dispozici také ve formě dispergovatelných tablet. Potahované a dispergovatelné tablety nejsou
totožné, proto potahované a dispergovatelné tablety nezaměňujte bez předchozí konzultace s Vaším
lékařem.

Užívání u dětí a dospívajících
• Dávka přípravku Tivicay u dětí musí být upravována s přibývajícím věkem a rostoucí hmotností.
→ Proto je důležité, aby děti dodržovaly plánované návštěvy lékaře.
• Děti a dospívající s tělesnou hmotností alespoň 20 kg mohou užívat dávku pro dospělé 50 mg jednou
denně nebo 25 mg dvakrát denně. Váš lékař rozhodne, jak budete přípravek Tivicay užívat.
• U dětí ve věku mezi 6 a 12 lety rozhodne o správné dávce přípravku Tivicay pro Vaše dítě lékař
v závislosti na tělesné hmotnosti dítěte.
• Děti nesmí zároveň polykat více než jednu tabletu, aby se předešlo riziku dávení.
• Tivicay nemají užívat děti a dospívající s infekcí HIV rezistentní k jiným léčivým přípravkům
podobným přípravku Tivicay.

Antacida
Antacida užívaná k léčbě zažívacích problémů nebo pálení žáhy mohou zabránit vstřebávání přípravku
Tivicay a učinit ho méně účinným.
Neužívejte antacidum 6 hodin před užitím přípravku Tivicay a alespoň 2 hodiny po jeho užití. Jiné kyselost
žaludečního obsahu snižující léčivé látky, jako ranitidin a omeprazol, lze užít ve stejnou dobu jako Tivicay.

Doplňky vápníku, doplňky železa nebo multivitaminy
Doplňky vápníku, doplňky železa nebo multivitaminy mohou zabránit přípravku Tivicay ve vstřebávání
a učinit ho méně účinným.
Neužívejte doplněk vápníku nebo doplněk železa nebo multivitamin 6 hodin před užitím přípravku Tivicay
a alespoň 2 hodiny po jeho užití.
→ O užívání doplňků vápníku, doplňků železa nebo multivitaminů spolu s přípravkem Tivicay se poraďte
s lékařem.

Jestliže jste užilPokud jste užillékárníka. Je-li to možné, ukažte mu balení přípravku Tivicay.

Jestliže jste zapomnělZapomenete-li plánována během 4 hodin, vynechejte zmeškanou dávku a užijte následující dávku v obvyklé době. Poté
pokračujte v léčbě jako obvykle.
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil
Nepřestávejte užívat Tivicay bez porady s lékařem
Užívejte Tivicay, dokud Vám to lékař doporučuje. Nepřestávejte, pokud Vám to lékař nedoporučí.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout
u každého.

Alergické reakce
Ty jsou u osob užívajících Tivicay méně časté. Příznaky zahrnují:
• kožní vyrážku;
• vysokou teplotu • ztrátu energie • otok, někdy obličeje nebo úst, způsobující obtíže s dýcháním;
• bolest svalů nebo kloubů.
→ Okamžitě vyhledejte lékaře. Lékař může rozhodnout o provedení vyšetření jater, ledvin nebo krve
a může Vám říci, abyste přestal
Velmi časté nežádoucí účinky
Mohou postihnout více než 1 z 10 osob:
• bolest hlavy;
• průjem;
• pocit na zvracení.

Časté nežádoucí účinky
Mohou postihnout až 1 z 10 osob:
• vyrážka;
• svědění;
• zvracení;
• bolest břicha;
• nepříjemné pocity v oblasti břicha;
• zvýšení tělesné hmotnosti;
• nespavost;
• závrať;
• abnormální sny;
• deprese • úzkost;
• ztráta energie • nadýmání;
• zvýšení hladin jaterních enzymů;
• zvýšení hladin enzymů tvořených ve svalech.

Méně časté nežádoucí účinky
Mohou postihnout až 1 ze 100 osob:
• zánět jater • sebevražedné pokusy*;
• sebevražedné myšlenky*;
• záchvat paniky;
• bolest kloubů;
• bolest svalů.

* zejména u pacientů, kteří měli dříve deprese nebo psychické problémy

Vzácné nežádoucí účinky
Mohou postihnout až 1 z 1 000 osob:
• selhání jater moč• zvýšení hladiny bilirubinu v krvi • sebevražda
→ Poraďte se okamžitě s lékařem, pokud se u Vás objeví jakékoli psychické problémy psychické problémy uvedené výše
Příznaky infekce a zánětu
Osoby s pokročilou infekcí HIV infekcí imunitním systémem. Po zahájení léčby imunitní systém posílí a může s infekcemi bojovat, což může
vyvolat příznaky infekce nebo zánětu. Příznaky obvykle zahrnují horečku a něco z dále uvedeného:
• bolest hlavy;
• bolest žaludku;
• obtíže s dýcháním.

Ve vzácných případech, protože imunitní systém posílí, může také dojít k napadení zdravé tělesné tkáně
jste začal• bušení srdce • hyperaktivitu • slabost začínající v rukách a nohách a postupující směrem k trupu.

Objeví-li se u Vás z výše uvedených příznaků:
→ Poraďte se okamžitě s lékařem. Bez porady s lékařem neužívejte žádné další léčivé přípravky
k léčbě infekce.

Bolest kloubů, ztuhlost a problémy s kostmi
U některých osob užívajících kombinovanou léčbu HIV se vyvine stav zvaný osteonekróza. Při tomto stavu
odumírají části kostní tkáně kvůli sníženému zásobení kosti krví. Větší pravděpodobnost objevení se tohoto
stavu u pacientů je:
• pokud užívají kombinovanou léčbu delší dobu;
• užívají-li zároveň protizánětlivé léčivé přípravky zvané kortikosteroidy;
• pijí-li alkohol;
• je-li jejich imunitní systém velmi slabý;
• pokud mají nadváhu.

Příznaky osteonekrózy zahrnují:
• ztuhlost kloubů;
• bolesti kloubů • obtíže při pohybu.
Objeví-li se u Vás kterýkoli z těchto příznaků:
→ Oznamte to svému lékaři.

Tělesná hmotnost, hladina lipidů a glukózy v krvi
Během léčby infekce HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů v krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu, životního stylu a někdy se samotnou léčbou
infekce HIV. Váš lékař bude provádět vyšetření, aby tyto změny zjistil.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně
postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.
Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků
uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací
o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Tivicay uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a lahvičce za „EXP“.

Tivicay 10 mg potahované tablety
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Udržujte lahvičku dobře
uzavřenou. Neodstraňujte vysoušedlo. Vysoušedlo nepolykejte. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné
zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Tivicay 25 mg a 50 mg potahované tablety
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka,
jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co Tivicay obsahuje
- Léčivou látkou je dolutegravirum. Jedna tableta obsahuje dolutegravirum natricum ekvivalentní
dolutegravirum 10 mg, 25 mg nebo 50 mg.
- Dalšími složkami jsou mannitol karboxymethylškrobu, natrium-stearyl-fumarát, částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol, oxid
titaničitý
Jak Tivicay vypadá a co obsahuje toto balení
Tivicay 10 mg potahované tablety jsou bílé kulaté bikonvexní tablety s vyraženým „SV 572“ na jedné straně
a „10“ na druhé straně. Lahvička obsahuje vysoušedlo pro snížení vlhkosti. Po otevření lahvičky ponechejte
vysoušedlo v lahvičce, neodstraňujte ho.

Tivicay 25 mg potahované tablety jsou světle žluté kulaté bikonvexní tablety s vyraženým „SV 572“ na
jedné straně a „25“ na druhé straně.

Tivicay 50 mg potahované tablety jsou žluté kulaté bikonvexní tablety s vyraženým „SV 572“ na jedné
straně a „50“ na druhé straně.

Potahované tablety jsou dostupné v lahvičkách obsahujících 30 nebo 90 tablet. Na trhu nemusí být všechny
velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nizozemsko

Výrobce
Glaxo Wellcome, S.A., Avda. Extremadura 3, 09400 Aranda De Duero, Burgos, Španělsko
NEBO
Delpharm Poznań Spółka Akcyjna, ul., Grunwaldzka 189, 60-322 Poznan, Polsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
ViiV Healthcare srl/bv
Tél/Tel: + 32 ViiV Healthcare BV
Tel: + 370
България
ViiV Healthcare BV
Teл.: + 359
Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare srl/bv
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 Česká republika
GlaxoSmithKline, s.r.o.
Tel: + 420 222 001 cz.info@gsk.com

Magyarország
ViiV Healthcare BV
Tel: + 36 Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 dk-info@gsk.com

Malta
ViiV Healthcare BV
Tel: + 356 Deutschland
ViiV Healthcare GmbH
Tel.: + 49 viiv.med.info@viivhealthcare.com

Nederland
ViiV Healthcare BV
Tel: + 31
Eesti
ViiV Healthcare BV
Tel: + 372
Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20
Ελλάδα
GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 Österreich 
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43
España 
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
Tel: + 34 900 923 501
es-ci@viivhealthcare.com

Polska
GSK Services Sp. z o.o.
Tel.: + 48 France 
ViiV Healthcare SAS
Tél.: + 33
Portugal
VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA
Tel: + 351 21 094 08 01
viiv.fi.pt@viivhealthcare.com

Hrvatska 
ViiV Healthcare BV
Tel: + 385
România
ViiV Healthcare BV
Tel: + Ireland 
GlaxoSmithKline Tel: + 353 Slovenija
ViiV Healthcare BV
Tel: + 386
Ísland 
Vistor hf.
Sími: + 354 535 Slovenská republika 
ViiV Healthcare BV
Tel: + 421
Italia
ViiV Healthcare S.r.l
Tel: + 39 GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 Κύπρος
ViiV Healthcare BV
Τηλ: + 357
Sverige
GlaxoSmithKline AB
Tel: + 46
Latvija
ViiV Healthcare BV
Tel: + 371
United Kingdom ViiV Healthcare BV
Tel: + 44

Tato příbalová informace byla naposledy revidována .


Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury
pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Příbalová informace: informace pro pacienta

Tivicay 5 mg dispergovatelné tablety
dolutegravirum


Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než - Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Tivicay a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Tivicay užívat
3. Jak se přípravek Tivicay užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Tivicay uchovávat
6. Obsah balení a další informace
K dispozici je také podrobný návod k použití.


1. Co je přípravek Tivicay a k čemu se používá

Tivicay obsahuje léčivou látku dolutegravir. Dolutegravir patří do skupiny antiretrovirových léčivých
přípravků nazývaných inhibitory integrázy
Tivicay se užívá k léčbě infekce HIV a dětí ve věku 4 týdnů a starších s tělesnou hmotností alespoň 3 kg.

Tivicay neléčí infekci HIV; snižuje množství viru ve Vašem těle a udržuje jeho hladinu na nízké úrovni. Tím
také zvyšuje počet CD4 buněk v krvi. CD4 buňky jsou typem bílých krvinek, který významně pomáhá
Vašemu tělu bojovat s infekcí.

Ne každý reaguje na léčbu přípravkem Tivicay stejným způsobem. Váš lékař bude sledovat účinnost Vaší
léčby.

Tivicay se vždy užívá v kombinaci s jinými antiretrovirotiky pod kontrolou a aby se zabránilo zhoršování Vašeho onemocnění, musíte pokračovat v užívání všech
předepsaných léčivých přípravků, pokud Vám lékař neřekne, že máte některý z nich vynechat.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Tivicay užívat

Neužívejte Tivicay:
• jestliže jste další složku tohoto přípravku • jestliže užívádalfampridin; používá se k léčbě roztroušené sklerózy→ Domníváte-li se, že se Vás
Upozornění a opatření
Sledujte důležité příznaky
U některých osob užívajících léčivé přípravky k léčbě infekce HIV se vyvinou stavy, které mohou být
závažné. Jde o:
• příznaky infekce a zánětu;
• bolest kloubů, ztuhlost a problémy s kostmi.
Musíte si být vědompacientem→ Přečtěte si informaci v bodě 4 této příbalové informace.

Děti
Nepodávejte tento léčivý přípravek dětem mladším než 4 týdny s tělesnou hmotností nižší než 3 kg nebo
s infekcí HIV, která je rezistentní dispergovatelných tablet přípravku Tivicay u dětí mladších než 4 týdny a s tělesnou hmotností nižší než 3 kg
nebylo dosud studováno.

Děti musí dodržovat plánované návštěvy lékaře
Další léčivé přípravky a Tivicay
Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíval
Neužívejte Tivicay s následujícími léčivými přípravky:
• fampridin
Některé léčivé přípravky mohou ovlivnit účinnost přípravku Tivicay nebo přispět k výskytu nežádoucích
účinků. Také Tivicay může ovlivnit účinnost jiných léčivých přípravků.
Oznamte svému lékaři, užíváte-li • metformin, k léčbě diabetu • léčivé přípravky nazývané antacida k léčbě zažívacích problémů a pálení žáhy. Neužívejte
antacida 6 hodin před užitím přípravku Tivicay a alespoň 2 hodiny po jeho užití • doplňky vápníku, doplňky železa a multivitaminy. Neužívejte doplněk vápníku, doplněk železa
nebo multivitamin během 6 hodin před užitím přípravku Tivicay a alespoň 2 hodiny po jeho užití
• etravirin, efavirenz, fosamprenavir/ritonavir, nevirapin nebo tipranavir/ritonavir k léčbě infekce
HIV;
• rifampicin k léčbě tuberkulózy • fenytoin a fenobarbital k léčbě epilepsie;
• oxkarbazepin a karbamazepin k léčbě epilepsie nebo bipolární poruchy;
• třezalka tečkovaná, rostlinný přípravek k léčbě deprese.
→ Oznamte svému lékaři nebo lékárníkovi, pokud užívá
Těhotenství
Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým
lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
→ Poraďte se s lékařem o rizicích a prospěchu užívání přípravku Tivicay.
Užívání přípravku Tivicay v době, kdy otěhotníte nebo během prvních šesti týdnů těhotenství, může zvýšit
riziko určitého typu vrozené vady, který se nazývá defekt neurální trubice, např. spina bifida míchy
Pokud byste během užívání přípravku Tivicay mohla otěhotnět:
→ Poraďte se se svým lékařem o tom, zda je potřeba použít antikoncepci, jako je kondom, nebo perorální
antikoncepci
Pokud otěhotníte nebo plánujete otěhotnět, informujte okamžitě svého lékaře. Lékař zkontroluje Vaši léčbu.
Tivicay nepřestávejte užívat bez předchozí porady s lékařem, protože by to mohlo poškodit Vás i Vaše
nenarozené dítě.

Kojení
U žen infikovaných HIV se kojení nedoporučuje, protože infekce HIV se mateřským mlékem může přenést
na dítě.

Malé množství složek přípravku Tivicay může přecházet do mateřského mléka.

Pokud kojíte nebo o kojení uvažujete, poraďte se co nejdříve se svým lékařem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Tivicay může způsobit závratě a další nežádoucí účinky, které sníží Vaši pozornost.
→ Neřiďte dopravní prostředky nebo neobsluhujte stroje, pokud si nejste jistýúčinky u Vás nevyskytly.

Tivicay obsahuje méně než 1 mmol sodíku“.


3. Jak se přípravek Tivicay užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýlékařem nebo lékárníkem.

Dospělí
• Obvyklá dávka pro dospělé je 30 mg denně.
• Pokud užíváte některé jiné léčivé přípravky, je dávka 30 mg dispergovatelných tablet• U infekce HIV rezistentní k jiným léčivým přípravkům podobným přípravku Tivicay je obvyklá
dávka 30 mg
Váš lékař rozhodne, jaká dávka přípravku Tivicay je pro Vás správná.

Děti a dospívající
• Dávka přípravku Tivicay u dětí musí být upravována s přibývajícím věkem a rostoucí hmotností.
→ Proto je důležité, aby děti dodržovaly plánované návštěvy lékaře.
• Děti a dospívající s tělesnou hmotností alespoň 20 kg mohou užívat dávku pro dospělé 30 mg
jednou denně nebo 15 mg dvakrát denně. Váš lékař rozhodne, jak budete přípravek Tivicay užívat.
• U dětí ve věku alespoň 4 týdny a s tělesnou hmotností 3 až 20 kg rozhodne o správné dávce
přípravku Tivicay pro Vaše dítě lékař v závislosti na tělesné hmotnosti a věku dítěte.
• Při polykání tablet vcelku a zapíjení vodou nesmí děti zároveň polykat více než jednu tabletu,
aby se předešlo riziku dávení.
• Tivicay nemají užívat děti a dospívající s infekcí HIV rezistentní k jiným léčivým přípravkům
podobným přípravku Tivicay.

Jak se dispergovatelné tablety užívají
• Dispergovatelné tablety lze rozpustit v pitné vodě nebo polykat celé a zapíjet pitnou vodou. Při
rozpouštění závisí množství vody na počtu předepsaných tablet. Tabletu/tablety je před spolknutím
třeba nechat zcela rozpustit.
Viz podrobný návod k použití ohledně rozpouštění a podávání tablet pomocí dávkovací odměrky
a stříkačky pro perorální podání, které jsou součástí tohoto balení.
• Tablety nežvýkejte, nedělte ani nedrťte.
• Tivicay lze užívat s jídlem nebo nalačno. Při užívání přípravku Tivicay dvakrát denně Vám může lékař
doporučit užívat ho s jídlem.

Tivicay je také k dispozici ve formě potahovaných tablet. Potahované a dispergovatelné tablety nejsou
totožné, proto potahované a dispergovatelné tablety nezaměňujte bez předchozí konzultace s Vaším
lékařem.

Antacida
Antacida užívaná k léčbě zažívacích problémů nebo pálení žáhy mohou zabránit vstřebávání přípravku
Tivicay a učinit ho méně účinným.
Neužívejte antacida 6 hodin před užitím přípravku Tivicay a alespoň 2 hodiny po jeho užití. Jiné léčivé
přípravky snižující kyselost žaludečního obsahu, jako ranitidin a omeprazol, lze užít ve stejnou dobu jako
Tivicay.
→ O užívání léčivých přípravků snižujících kyselost žaludečního obsahu spolu s přípravkem Tivicay
se poraďte s lékařem.

Doplňky vápníku, doplňky železa nebo multivitaminy
Doplňky vápníku, doplňky železa nebo multivitaminy mohou zabránit přípravku Tivicay ve vstřebávání
a učinit ho méně účinným.
Neužívejte doplněk vápníku nebo doplněk železa nebo multivitamin 6 hodin před užitím přípravku Tivicay
a alespoň 2 hodiny po jeho užití.
→ O užívání doplňků vápníku, doplňků železa nebo multivitaminů spolu s přípravkem Tivicay se
poraďte s lékařem.

Jestliže jste užilPokud jste užillékárníka. Je-li to možné, ukažte mu balení přípravku Tivicay.

Jestliže jste zapomnělZapomenete-li plánována během 4 hodin, vynechejte zmeškanou dávku a užijte následující dávku v obvyklé době. Poté
pokračujte v léčbě jako obvykle.
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil
Nepřestávejte užívat Tivicay bez porady s lékařem
Užívejte Tivicay, dokud Vám to lékař doporučuje. Nepřestávejte, pokud Vám to lékař nedoporučí.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout
u každého.

Alergické reakce
Ty jsou u osob užívajících Tivicay méně časté. Příznaky zahrnují:
• kožní vyrážku;
• vysokou teplotu • ztrátu energie • otok, někdy obličeje nebo úst, způsobující obtíže s dýcháním;
• bolest svalů nebo kloubů.
→ Okamžitě vyhledejte lékaře. Lékař může rozhodnout o provedení vyšetření jater, ledvin nebo krve
a může Vám říci, abyste přestal
Velmi časté nežádoucí účinky
Mohou postihnout více než 1 z 10 osob:
• bolest hlavy;
• průjem;
• pocit na zvracení.

Časté nežádoucí účinky
Mohou postihnout až 1 z 10 osob:
• vyrážka;
• svědění;
• zvracení;
• bolest břicha;
• nepříjemné pocity v oblasti břicha;
• zvýšení tělesné hmotnosti;
• nespavost;
• závrať;
• abnormální sny;
• deprese • úzkost;
• ztráta energie • nadýmání;
• zvýšení hladin jaterních enzymů;
• zvýšení hladiny enzymů tvořených ve svalech.

Méně časté nežádoucí účinky
Mohou postihnout až 1 ze 100 osob:
• zánět jater • sebevražedné pokusy*;
• sebevražedné myšlenky*;
• záchvat paniky;
• bolest kloubů;
• bolest svalů.

* zejména u pacientů, kteří měli dříve deprese nebo psychické problémy

Vzácné nežádoucí účinky
Mohou postihnout až 1 z 1 000 osob:
• selhání jater moč• zvýšení hladiny bilirubinu v krvi • sebevražda
→ Poraďte se okamžitě s lékařem, pokud se u Vás objeví jakékoli psychické problémy psychické problémy uvedené výše
Příznaky infekce a zánětu
Osoby s pokročilou infekcí HIV infekcí imunitním systémem. Po zahájení léčby imunitní systém posílí a může s infekcemi bojovat, což může
vyvolat příznaky infekce nebo zánětu. Příznaky obvykle zahrnují horečku a něco z dále uvedeného:
• bolest hlavy;
• bolest žaludku;
• obtíže s dýcháním.

Ve vzácných případech, protože imunitní systém posílí, může také dojít k napadení zdravé tělesné tkáně
jste začal• bušení srdce • hyperaktivitu • slabost začínající v rukách a nohách a postupující směrem k trupu.

Objeví-li se u Vás z výše uvedených příznaků:
→ Poraďte se okamžitě s lékařem. Bez porady s lékařem neužívejte žádné další léčivé přípravky
k léčbě infekce.

Bolest kloubů, ztuhlost a problémy s kostmi
U některých osob užívajících kombinovanou léčbu HIV se vyvine stav zvaný osteonekróza. Při tomto stavu
odumírají části kostní tkáně kvůli sníženému zásobení kosti krví. Větší pravděpodobnost objevení se tohoto
stavu u pacientů je:
• pokud užívají kombinovanou léčbu delší dobu;
• užívají-li zároveň protizánětlivé léčivé přípravky zvané kortikosteroidy;
• pijí-li alkohol;
• je-li jejich imunitní systém velmi slabý;
• pokud mají nadváhu.
Příznaky osteonekrózy zahrnují:
• ztuhlost kloubů;
• bolesti kloubů • obtíže při pohybu.
Objeví-li se u Vás kterýkoli z těchto příznaků:
→ Oznamte to svému lékaři.

Tělesná hmotnost, hladina lipidů a glukózy v krvi
Během léčby infekce HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů v krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu, životního stylu a někdy se samotnou léčbou
infekce HIV. Váš lékař bude provádět vyšetření, aby tyto změny zjistil.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně
postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.
Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků
uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací
o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Tivicay uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a lahvičce za „EXP“.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Udržujte lahvičku dobře
uzavřenou. Neodstraňujte vysoušedlo. Vysoušedlo nepolykejte. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné
zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka,
jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co Tivicay obsahuje
Léčivou látkou je dolutegravirum. Jedna tableta obsahuje dolutegravirum natricum ekvivalentní
dolutegravirum 5 mg.
Dalšími složkami jsou mannitol karboxymethylškrobu, koloidní bezvodý oxid křemičitý a mikrokrystalická celulosa, krospovidon,
natrium-stearyl-fumarát, dihydrát síranu vápenatého, sukralosa, krémové jahodové aroma, oxid
titaničitý
Jak Tivicay vypadá a co obsahuje toto balení
Tivicay 5 mg dispergovatelné tablety jsou bílé kulaté bikonvexní tablety s vyraženým „SV H7S“ na jedné
straně a „5“ na druhé straně. Lahvička obsahuje vysoušedlo pro snížení vlhkosti. Po otevření lahvičky
ponechejte vysoušedlo v lahvičce, neodstraňujte ho.

Dispergovatelné tablety jsou dostupné v lahvičkách obsahujících 60 tablet.

Součástí balení je dávkovací odměrka a stříkačka pro perorální podání.


Držitel rozhodnutí o registraci
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nizozemsko

Výrobce
Glaxo Wellcome, S.A., Avda. Extremadura 3, 09400 Aranda De Duero, Burgos, Španělsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
ViiV Healthcare srl/bv
Tél/Tel: + 32 ViiV Healthcare BV
Tel: + 370
България
ViiV Healthcare BV
Teл.: + 359
Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare srl/bv
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 Česká republika
GlaxoSmithKline, s.r.o.
Tel: + 420 222 001 cz.info@gsk.com

Magyarország
ViiV Healthcare BV
Tel.: + 36 Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 dk-info@gsk.com

Malta
ViiV Healthcare BV
Tel: + 356 Deutschland 
ViiV Healthcare GmbH
Tel.: + 49 viiv.med.info@viivhealthcare.com

Nederland
ViiV Healthcare BV
Tel: + 31
Eesti
ViiV Healthcare BV
Tel: + 372
Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20
Ελλάδα
GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 Österreich 
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43
España 
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
Tel: + 34 900 923 501
es-ci@viivhealthcare.com

Polska
GSK Services Sp. z o.o.
Tel.: + 48 France 
ViiV Healthcare SAS
Tél.: + 33
Portugal
VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA
Tel: + 351 21 094 08 01
viiv.fi.pt@viivhealthcare.com

Hrvatska 
ViiV Healthcare BV
Tel: + 385 1
România
ViiV Healthcare BV
Tel: + Ireland 
GlaxoSmithKline Tel: + 353 Slovenija
ViiV Healthcare BV
Tel: + 386
Ísland 
Vistor hf.
Sími: + 354 535 Slovenská republika 
ViiV Healthcare BV
Tel: + 421
Italia
ViiV Healthcare S.r.l
Tel: + 39 GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 Κύπρος
ViiV Healthcare BV
Τηλ: + 357
Sverige
GlaxoSmithKline AB
Tel: + 46
Latvija
ViiV Healthcare BV
Tel: + 371
United Kingdom ViiV Healthcare BV
Tel: + 44

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {měsíc RRRR}


Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury
pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu.
Podrobný návod k použití

Dříve než užijete dávku přípravku, přečtěte si tento návod kPostupujte podle pokynů, na přípravu použijte čistou pitnou vodu a podejte dávku kojenci nebo dítěti, kteří nezvládnou
spolknout tablety.
Důležité informace
Vždy podávejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýlékařem.
Tablety nežvýkejte, nedělte ani nedrťte.
Zapomenete-li během 4 hodin, vynechejte zmeškanou dávku a užijte následující dávku v obvyklé době. Poté pokračujte v léčbě jako
obvykle. Nepodávejte dvě dávky současně ani jich nepodávejte více, než předepsal Váš lékař.
Pokud podáte příliš velkou dávku léku, okamžitě vyhledejte urgentní lékařskou pomoc.
Pokud je Vaše dítě schopné tablety polykat a dává tomu přednost, následující kroky můžete vynechat.
.

• Lahvičku obsahující 60 tablet.
• Dávkovací soupravu:
- Odměrku: používejte ji k přípravě a podávání léku dětem.
- Stříkačku pro perorální podání: používejte ji k podávání léku malým dětem.

Lahvička
Odměrka
Stříkačka

Kónus
Píst
Balení obsahuje:

• Čistou pitnou vodu.
.










• Čistou pitnou vodu nalijte do odměrky.
Výše uvedenحيNávod pro objem vody
Počet tablet 1 2 3 4 5 Objem
vody 5 ml 10 ml
Používejte pouze pitnou vodu.
K

Dále budete potřebovat:
Příprava
2. Příprava léku 

1. Nalití vody 



• Do vody přidejte předepsaný počet tablet.

• Vodu v odměrce promíchávejte jemnými krouživými pohyby po dobu jedné až dvou minut, dokud se
tableta/tablety nerozpustí. Roztok se zakalí. Postupujte opatrně, abyste lék nevylili.

• Zkontrolujte, zda je lék připraven. Jestliže v odměrce stále ještě zbývají hrudky tablet, míchejte odměrkou do té
doby, dokud se zcela nerozpustí.

Pokud část léku rozlijete, rozlitou tekutinu setřete.
Zbytek připraveného léku zlikvidujte a připravte novou dávku.

Dávku léku musíte podat do 30zlikvidujte ji a připravte si novou dávku léku.



Promíchávejte
krouživými pohyby
po dobu 1 až 2 minut
Podávání léku
3. Podání léku 










• Zajistěte, aby dítě bylo ve vzpřímené pozici. Podejte dítěti veškerý připravený lék.
• Do odměrky přidejte dalších 5 ml pitné vody, promíchejte a dejte vše dítěti vypít.
• Pokud v odměrce ještě nějaká tekutina zůstane, postup zopakujte, abyste se ujistili, že dítě dostane celou dávku.


• Kónus stříkačky pro perorální podání ponořte do připraveného léku a vytažením pístu natáhněte všechen lék do
stříkačky.
• Kónus stříkačky vložte do úst kojence proti vnitřní straně jeho tváře. Píst jemně stlačujte, aby byla dávka podána
pomalu.
• Do odměrky přidejte dalších 5 ml pitné vody a promíchejte. Zbývající lék natáhněte do stříkačky a podejte jej
kojenci.
• Pokud ještě nějaká tekutina zůstane, postup zopakujte, abyste se ujistili, že dítě dostane celou dávku.
Nechte ho přípravek spolknout.
Podání léku dítěti
Podání léku kojenci




• Odměrku umyjte vodou.
• Vytáhněte píst ze stříkačky a jednotlivé části stříkačky umyjte vodou. Před sestavením a uložením nechte
všechny díly zcela uschnout.
• Před přípravou další dávky musí být všechny použité díly čisté.

Tablety uchovávejte v lahvičce. Udržujte lahvičku dobře uzavřenou.

Lahvička obsahuje nádobku s vysoušedlem, které pomáhá udržovat tablety v suchu. Vysoušedlo nejezte. Vysoušedlo
neodstraňujte.

Uchovávejte všechny léky mimo dosah dětí.

Pokud byly všechny tablety v lahvičce spotřebovány nebo už nejsou potřeba, lahvičku, odměrku a stříkačku zlikvidujte
v souladu s místními požadavky.

V dalším balení dostanete novou odměrku i stříkačku.


Čištění
4. Čištění dávkovacích pomůcek
Informace oInformace o