/
Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tibolon Aristo 2,5 mg tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje tibolonum 2,5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktózy
Jedna tableta obsahuje přibližně 75 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta
Bílé až bělavé ploché kulaté tablety o průměru přibližně 6 mm.


4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace

Léčba příznaků nedostatku estrogenů u žen, které jsou alespoň jeden rok po menopauze.

U všech žen musí být rozhodnutí o předepsání tibolonu založeno na zhodnocení jejich individuálních
celkových rizik, obzvláště u pacientek starších 60 let, a má zahrnovat zvážení rizika cévní mozkové
příhody (viz body 4.4 a 4.8).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Užívá se jedna tableta denně.

Způsob podání
Tablety se mají polykat spolu s malým množstvím vody nebo jiného nápoje, nejlépe každý den ve
stejnou dobu.

Starší pacientky
U starších pacientek není potřeba upravovat dávku.

Při zahájení a pokračování léčby postmenopauzálních symptomů je třeba použít nejnižší účinnou dávku
po co nejkratší dobu (viz též bod 4.4).

Samotný gestagen se nemá přidávat k léčbě přípravkem Tibolon Aristo.


/
Zahájení léčby s přípravkem Tibolon Aristo

V případě přirozené menopauzy mají ženy zahájit léčbu přípravkem Tibolon Aristo 12 měsíců
po posledním přirozeném krvácení. V případě chirurgicky navozené menopauzy je možno zahájit léčbu
přípravkem Tibolon Aristo ihned.

Jakékoli nepravidelné/neplánované vaginální krvácení, ať již při užívání HRT nebo bez ní, má být
vyšetřeno k vyloučení malignit před začátkem užívání přípravku Tibolon Aristo (viz bod 4.3).

Při přechodu ze sekvenčního nebo kontinuálně kombinovaného přípravku HRT
Při přechodu ze sekvenčního přípravku HRT je třeba zahájit léčbu přípravkem Tibolon Aristo hned
následující den po skončení předchozího léčebného cyklu. Při přechodu z přípravku kontinuální
kombinované HRT je možno zahájit léčbu kdykoliv.

Vynechání tablety
Vynechanou tabletu si má pacientka vzít ihned, jakmile si vzpomene, pokud nezmeškala užití tablety
o více než 12 hodin. V opačném případě má být opomenutá tableta vynechána a další užita v obvyklou
dobu. Vynechání tablety může zvýšit pravděpodobnost krvácení z průniku a špinění.

4.3 Kontraindikace

• Těhotenství a kojení
• Známý, karcinom prsu uváděný v anamnéze nebo suspektní karcinom prsu – tibolon zvyšoval
riziko opětovného výskytu karcinomu prsu v placebem kontrolovaných klinických studiích
• Prokázané nebo suspektní na estrogenech závislé maligní tumory (např. karcinom endometria)
• Neobjasněné genitální krvácení
• Neléčená hyperplazie endometria
• Dřívější nebo současný žilní tromboembolismus (hluboká žilní trombóza, plicní embolie)
• Známé trombofilní poruchy (např. deficience proteinu C, proteinu S, deficience antithrombinu,
viz bod 4.4);
• Aktivní nebo v nedávné době prodělané arteriální tromboembolické onemocnění (např. angina
pectoris, infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka)
• Akutní jaterní onemocnění nebo toto onemocnění v anamnéze, dokud nedojde k úpravě
jaterních funkcí
• Porfyrie
• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodu 6.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Léčba postmenopauzálních symptomů tibolonem má být zahájena pouze tehdy, pokud symptomy
nepříznivě ovlivňují kvalitu života. Ve všech případech je třeba podrobně zvážit rizika a přínosy léčby, a
to alespoň jednou za rok, a pokračovat v podávání tibolonu pouze tehdy, pokud přínosy převažují nad
riziky.

Rizika cévní mozkové příhody, karcinomu prsu a u žen s intaktní dělohou karcinomu endometria (viz níže
a bod 4.8) mají být pro každou ženu pečlivě zvážena s ohledem na jednotlivé rizikové faktory a mají se
vzít v úvahu frekvence a charakteristika obou typů karcinomů a cévní mozkové příhody, jejich odpověď
na léčbu, morbidita a mortalita.
Údaje týkající se rizik souvisejících s HRT nebo s tibolonem v léčbě předčasné menopauzy jsou omezené.
Vzhledem k nízké úrovni absolutního rizika u mladších žen však může být poměr přínosů a rizik u těchto
žen příznivější než u starších žen.

/
Lékařské vyšetření/kontroly
Před zahájením nebo obnovením HRT nebo užíváním tibolonu je nutno zjistit kompletní osobní a
rodinnou zdravotní anamnézu. Lékařské vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsů) se má řídit
informacemi vycházejícími z anamnézy, kontraindikacemi a upozorněními pro použití HRT. V průběhu
léčby se doporučuje provádět pravidelná kontrolní vyšetření, jejichž frekvence a charakter jsou
individuální s ohledem na stav každé pacientky. Ženy je třeba poučit, jaké změny v prsech mají hlásit
svému lékaři (viz níže „Karcinom prsu“). Vyšetření, včetně vhodných zobrazovacích metod, např.
mamografie, je třeba provádět v souladu s aktuálně přijímanou screeningovou praxí, upravenou s
ohledem na klinické potřeby jednotlivých pacientek.

Stavy, které vyžadují sledování
Pokud je přítomen jakýkoliv z následujících stavů, nebo se vyskytl v minulosti a/nebo se zhoršil
v průběhu těhotenství či předchozí hormonální léčby, je třeba pacientku bedlivě sledovat. Je nutno vzít
v úvahu, že tyto stavy se mohou vyskytnout opakovaně nebo se mohou během léčby přípravkem Tibolon
Aristo zhoršit. Jedná se především o tyto stavy:
• Leiomyom (děložní fibroidy) nebo endometrióza
• Rizikové faktory tromboembolických poruch (viz níže)
• Rizikové faktory estrogenně podmíněných tumorů, např. dědičná zátěž ke karcinomu prsu
z přímé linie
• Hypertenze
• Jaterní poruchy (např. adenom jater)
• Diabetes mellitus s vaskulárním postižením nebo bez něj
• Cholelitiáza
• Migréna nebo (těžké) bolesti hlavy
• Systémový lupus erythematodes
• Hyperplazie endometria v anamnéze (viz níže)
• Epilepsie
• Astma
• Otoskleróza

Důvody pro okamžité ukončení léčby
Léčba musí být ukončena, pokud se objeví kontraindikace a v následujících situacích:
• Žloutenka nebo zhoršení jaterních funkcí
• Významné zvýšení krevního tlaku
• Nový výskyt migrenózních bolestí hlavy

Hyperlazie a karcinom endometria
• Údaje dostupné z randomizované kontrolované studie jsou nejednoznačné; nicméně observační
studie shodně prokázaly, že u žen, kterým je předepsán tibolon v běžné klinické praxi, existuje
zvýšené riziko karcinomu endometria (viz také bod 4.8). V těchto studiích se riziko zvyšovalo s
délkou užívání. Tibolon zvyšuje tloušťku stěny endometria, což bylo naměřeno transvaginálním
ultrazvukem.
• V prvních měsících léčby se může objevit krvácení z průniku a špinění (viz bod 5.1). Ženy mají být
poučeny, aby se o jakémkoliv krvácení z průniku a špinění zmínily svému lékaři, pokud stále
přetrvává po 6 měsících léčby, pokud začne až po této době nebo pokud pokračuje i po ukončení
léčby. Ženy mají podstoupit gynekologické vyšetření, což může zahrnovat i biopsii endometria
k vyloučení malignity endometria.

Karcinom prsu
• Metaanalýza epidemiologických studií zahrnující studii Million Woman Study (MWS)
identifikovala signifikantní nárůst rizika karcinomu prsu spojený s užíváním dávky 2,5 mg. Toto
/
riziko se projevilo během 3 let užívání a zvyšuje se s jeho délkou , viz bod 4.8. Po ukončení léčby
dodatečné riziko v průběhu času klesá a doba potřebná k navrácení na výchozí hodnotu závisí na
délce předchozího užívání HRT. Pokud byla HRT užívána déle než 5 let, riziko může přetrvávat
10 let i déle.
Údaje o přetrvávání rizika po ukončení léčby nejsou u tibolonu k dispozici, nelze však vyloučit
podobný vzorec.

HRT, zvláště estrogen-gestagenní kombinovaná léčba, zvyšuje denzitu prsní tkáně při mamografickém
zobrazení, což může v některých případech nepříznivě ovlivnit radiologickou detekci rakoviny prsu.

Karcinom ovarií
Karcinom ovarií je mnohem vzácnější než karcinom prsu.
Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko karcinomu ovarií u žen,
které užívají HRT obsahující samotný estrogen či kombinaci estrogen - gestagen. Toto riziko se projeví
během 5 let užívání a po vysazení léčby se postupně snižuje.
Některé další studie, včetně studie Women's Health Initiative (WHI), naznačují, že užívání kombinované
HRT může být spojeno s podobným nebo o něco nižším rizikem (viz bod 4.8). Závěry studie Million
Woman Study ukazují, že relativní riziko karcinomu ovarií je u tibolonu podobné jako riziko spojené
s užíváním jiných typů HRT.

Riziko žilního tromboembolismu
• HRT obsahující samotný estrogen či kombinaci estrogen-gestagen je spojována s 1,3 -
3násobným rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE), tj. trombózy hlubokých žil nebo
plicní embolie. Výskyt takové příhody je mnohem pravděpodobnější v prvním roce užívání HRT
než později (viz bod 4.8). V epidemiologické studii využívající britskou databázi bylo riziko VTE
spojené s užíváním tibolonu nižší než riziko spojené s užíváním konvenční HRT, ale pouze malá
část zařazených žen užívala v průběhu konání studie tibolon a malý nárůst rizika v porovnání s
ženami, které tibolon neužívaly, není možné vyloučit.
• U pacientek se známými trombofilními stavy je zvýšené riziko vzniku VTE. Hormonální
substituční terapie nebo užívání tibolonu může toto riziko dále zvyšovat. U těchto pacientek je
proto HRT kontraindikována (viz bod 4.3).
• Obecně uznávané rizikové faktory vzniku VTE zahrnují užívání estrogenů, vyšší věk, velké
operace, delší imobilizaci, obezitu (BMI > 30 kg/m2), těhotenství/poporodní období, systémový
lupus erythematodes (SLE) a onkologická onemocnění. V otázce, jakou roli mohou mít ve VTE
varikózní žíly, neexistuje shoda.
Jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit preventivní opatření, aby se zabránilo vzniku
pooperační VTE. Pokud po plánované operaci bude nutná delší imobilizace, doporučuje se
dočasně HRT nebo tibolon vysadit 4 až 6 týdnů před touto operací. Léčba se nemá obnovit dříve,
než bude žena opět plně pohyblivá.
• U žen, které nemají VTE v osobní anamnéze, ale mají příbuzného v přímé linii, který trpěl
trombózou v mladém věku, lze nabídnout screening po pečlivém vysvětlení jeho omezení
(screening zachytí pouze část trombofilních poruch). Pokud je zjištěn trombofilní defekt, který je
spojován s trombózou členů rodiny, nebo pokud se jedná o „závažný“ defekt (např. deficience
antithrombinu, proteinu S nebo proteinu C nebo kombinace defektů), je HRT kontraindikována.
• U žen, které jsou již dlouhodobě léčeny antikoagulačními přípravky, je nutno pečlivě zvážit
poměr přínosů a rizik léčby HRT nebo tibolonem.
• Pokud po zahájení léčby dojde ke vzniku VTE, je třeba přípravek vysadit. Pacientky je třeba
upozornit, aby se na svého lékaře obrátily, jakmile si budou vědomy nástupu některého
potenciálního symptomu tromboembolismu (např. bolestivé otoky dolních končetin, náhlá
bolest na hrudi, dyspnoe).

Riziko ischemické choroby srdeční
/
• Randomizované, kontrolované studie neposkytla žádný důkaz ochrany proti infarktu myokardu u
žen se stávající ICHS nebo bez ní, které užívaly kombinovanou léčbu estrogenem a gestagenem
nebo HRT obsahující samotný estrogen. V epidemiologické studii využívající databázi GPRD
nebyly nalezeny důkazy svědčící, že by užívání tibolonu chránilo postmenopauzální ženy před
infarktem myokardu.

Ischemická cévní mozková příhoda
• Tibolon zvyšuje riziko cévní mozkové příhody od prvního roku léčby (viz bod 4.8). Základní riziko
cévní mozkové příhody je silně závislé na věku a účinek tibolonu se tak s věkem zvyšuje.

Další stavy
• Přípravek Tibolon Aristo není určen k užití jako kontracepce.
• Léčba přípravkem Tibolon Aristo má za následek na dávce závislé snížení hladin HDL
cholesterolu, (od -16,7 % s dávkou 1,25 mg do -21,8 % s dávkou 2,5 mg za 2 roky). Hladiny
celkových triacylglycerolů a lipoproteinů se rovněž snížily. Snížení hladiny celkového
cholesterolu a VLDL cholesterolu nebylo závislé na podané dávce. Hladiny LDL cholesterolu
zůstaly nezměněné. Klinické důsledky těchto nálezů nejsou známy.
• Estrogeny mohou způsobit retenci tekutin, a proto je třeba pečlivě sledovat pacientky trpící
srdeční či renální dysfunkcí.
• Ženy s preexistující hypertriglyceridemií je třeba v průběhu estrogenové či kombinované
hormonální substituční léčby pečlivě sledovat, neboť při estrogenové léčbě pacientek s tímto
stavem byly zaznamenány vzácné případy výrazného zvýšení triacylglycerolů v plazmě, což vedlo
k pankreatitidě.
• Léčba přípravkem Tibolon Aristo má za následek velmi mírné snížení hladiny globulinu, který
váže hormony štítné žlázy (tyroxin vázající globulin, TBG) a celkového T4. Hladiny celkového Tzůstávají nezměněny. Přípravek Tibolon Aristo snižuje hladinu globulinu vážícího pohlavní
hormony (SHBG), zatímco hladiny globulinu vážícího kortikoidy (CBG) a volného kortizolu jsou
nezměněny.
• Užíváním HRT nedochází ke zlepšení kognitivních funkcí. Existují určité údaje týkající se
zvýšeného rizika pravděpodobné demence u žen, které začínají užívat kontinuální
kombinovanou HRT nebo HRT obsahující samotný estrogen ve věku vyšším než 65 let.

Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Tibolon může zvyšovat fibrinolytickou aktivitu, a tedy i zesilovat účinky antikoagulancií. Tento účinek byl
zaznamenán u warfarinu. Opatrnost je nutná při současném podávání tibolonu s antikoagulancii, zvláště
po zahájení nebo ukončení současné léčby přípravkem Tibolon Aristo. Pokud je to nezbytné, dávka
warfarinu má být upravena.

K dispozici je pouze omezené množství informací týkající se farmakokinetických interakcí tibolonu.
Studie in vivo prokázaly, že současná léčba tibolonem středně významně ovlivňuje farmakokinetiku
midazolamu - substrátu cytochromu P450 3A4. Na základě tohoto zjištění lze očekávat interakce s
dalšími léky, které jsou substrátem CYP3A4.

Léčiva indukující CYP3A4 jako jsou barbituráty, karbamazepin, hydantoiny a rifampicin mohou zvyšovat
metabolismus tibolonu, a tudíž ovlivnit jeho terapeutický účinek.

Rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) mohou indukovat
metabolismus estrogenů a gestagenů.
/

Klinicky může zvýšený metabolismus estrogenů a gestagenů vést ke sníženému účinku a změnám
v profilu děložního krvácení.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Podávání tibolonu v těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3). Pokud během léčby přípravkem
Tibolon Aristo žena otěhotní, je třeba léčbu neprodleně přerušit. Nejsou k dispozici žádné klinické údaje
o podávání tibolonu v těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Potenciální riziko pro člověka není známé.

Kojení
Podávání tibolonu v období kojení je kontraindikováno (viz bod 4.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Tibolon Aristo nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat
stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Tento bod popisuje nežádoucí účinky zaznamenané v 21 placebem kontrolovaných studiích (včetně
studie LIFT), při nichž 4 079 žen užívalo terapeutické dávky (1,25 nebo 2,5 mg) tibolonu a 3476 žen
užívalo placebo. Doba trvání léčby v těchto studiích se pohybovala v rozmezí od 2 měsíců do 4,5 let. V
tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky, jejichž výskyt byl statisticky významně vyšší při užívání
tibolonu než při užívání placeba.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky tibolonu

Třída orgánových
systémů
Časté
(≥ 1/100 až < 1/10)
Méně časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100)
Vzácné
(≥1/10000 až <
1/1000)
Poruchy metabolismu
a výživy
Edém**
Gastrointestinální
poruchy
Bolesti podbřišku Bolest břicha**
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Abnormální růst
ochlupení
Akné Pruritus**
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Vaginální výtok
Hypertrofie endometria
Postmenopauzální
krvácení
Citlivost prsů
Pruritus genitálu
Vaginální kandidóza
Vaginální krvácení
Bolest pánve
Cervikální dysplazie
Genitální výtok
Vulvovaginitida
Diskomfort v prsu
Kvasinkové infekce
Vaginální mykózy
Bolest bradavek

Vyšetření Zvýšení tělesné hmotnosti
/
Abnormální cervikální
stěr*
* Většina zahrnovala nezhoubné změny. Výskyt patologií cervixu (karcinom cervixu) nebyl zvýšen ve
skupině léčené tibolonem oproti placebu.
** Tyto nežádoucí účinky se vyskytly po uvedení přípravku na trh. Frekvence výskytu byla odhadnuta na
základě relevantních klinických studií.
Po uvedení na trh byly pozorovány další nežádoucí účinky: závrať, vyrážka, seboroická dermatitida,
bolest hlavy, migréna, poruchy zraku (včetně rozmazaného vidění), deprese, účinky na muskuloskeletální
systém jako např. artralgie nebo myalgie a změny parametrů jaterních funkcí.

Riziko karcinomu prsu
• U žen užívajících kombinovanou léčbu estrogenem a gestagenem po dobu přesahující 5 let bylo
hlášeno až dvojnásobně zvýšené riziko diagnózy karcinomu prsu.
• Zvýšení rizika u žen léčených samotným estrogenem nebo tibolonem je výrazně nižší než riziko
pozorované u pacientek užívajících kombinace estrogen-gestagen.
• Míra rizika závisí na délce užívání (viz bod 4.4).
• Dále jsou uvedeny výsledky největší epidemiologické studie (MWS).

Tabulka 2: Million Women studie (MWS) – odhad zvýšení rizika rakoviny prsu po 5 letech užívání

Věkové rozmezí
(roky)
Další případy na žen, které HRT nikdy
neužívaly v pětiletém
období *
Poměr rizik a 95%CI # Další případy na žen, které užívaly HRT
v pětiletém období
(95% CI)
HRT obsahující samotný estrogen
50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3)
Kombinace estrogen-gestagen
50-65 9-12 1,7 6 (5-7)
Tibolon
50-65 9-12 1,3 3 (0-6)
* Odvozeno ze základní incidence karcinomu prsu v rozvinutých zemích
#Celkový poměr rizika. Poměr rizika není konstantní, ale zvyšuje se s délkou užívání.

Riziko karcinomu endometria
Riziko karcinomu endometria je přibližně 5 případů na každých 1000 žen s dělohou, které neužívají HRT
nebo tibolon.
Randomizovaná placebem kontrolovaná studie zahrnující ženy, které neprošly screeningem
na endometriální abnormality (což odráželo klinickou praxi), identifikovala vyšší riziko karcinomu
endometria (studie LIFT, průměrný věk 68 let). V této studii nebyly diagnostikovány žádné případy
ve skupině s placebem (n=1,773) po 2,9 letech ve srovnání se 4 případy karcinomu endometria
ve skupině s tibolonem (n= 1,746). Toto koresponduje s diagnózou 0,8 dalších případů karcinomu
endometria na každých 1 000 žen, které užívaly v této studii tibolon po dobu 1 roku (viz bod 4.4).

Karcinom ovarií
Užívání HRT obsahující samotný estrogenu nebo kombinaci estrogen-gestagen je spojováno s mírně
zvýšeným rizikem diagnózy karcinomu ovarií (viz bod 4.4).
Podle metaanalýzy z 52 epidemiologických studií existuje u žen, které v současnosti užívají HRT, zvýšené
riziko karcinomu ovarií oproti ženám, které nikdy HRT neužívaly (RR 1,43; 95% CI 1,31–1,56). U žen
/
ve věku 50-54 let, které užívaly HRT po dobu 5 let, připadá přibližně 1 případ navíc na 2 000 uživatelek.
U žen ve věku 50-54 let, které HRT neužívají, bude během 5letého období diagnostikován karcinom
ovarií přibližně u 2 žen z 2 000.
Pětiletá léčba spočívající v užívání tibolonu ve studii Million Women Study měla za následek 1 dodatečný
případ na 2 500 uživatelek (viz bod 4.4).

Riziko ischemické cévní mozkové příhody
• Relativní riziko ischemické cévní mozkové příhody nezávisí na věku ani na délce užívání.
Vzhledem k tomu, že vstupní riziko je na věku výrazně závislé, celkové riziko ischemické cévní
mozkové příhody u žen užívajících HRT nebo tibolon se bude s přibývajícím věkem zvyšovat, viz
bod 4.4.
• Randomizovaná placebem kontrolovaná studie trvající 2,9 roku stanovila 2,2násobný nárůst
rizika cévní mozkové příhody u žen (průměrný věk 68 let), které užívaly 1,25 mg tibolonu
(28/2249) v porovnání s placebem (13/2257). Většina (80 %) cévních mozkových příhod byla
ischemická.
• Základní riziko cévní mozkové příhody je výrazně závislé na věku. Incidence cévní mozkové
příhody během 5 let je stanovena na 3 z 1000 žen ve věku 50–59 let a 11 z 1 000 žen ve věku 69 let.
• U žen, které užívaly tibolon po dobu 5 let, se očekával nárůst počtu případů okolo 4 z 1 000 žen
ve věku 50-59 let a 13 z 1 000 žen ve věku 60-69 let.

V souvislosti s estrogenní a estrogen-gestagenní léčbou jsou uváděny další nežádoucí účinky:
• Užívání HRT obsahující samotný estrogen nebo kombinaci estrogen-gestagen je spojováno
s mírně zvýšeným rizikem diagnózy karcinomu ovarií. Ve studii Million Women Study mělo za
následek 5leté užívání HRT 1 případ navíc na 2500 uživatelek. Tato studie ukázala, že relativní
riziko karcinomu ovarií u tibolonu bylo obdobné jako riziko u jiných typů HRT.
• HRT je spojena s 1,3-3 násobným zvýšením relativního rizika rozvoje žilního tromboembolismu
(VTE), např. hluboká venózní trombóza nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je
pravděpodobnější v průběhu prvního roku užívání HRT než později (viz bod 4.4). Níže uvádíme
výsledky WHI studií:

Tabulka 3: Studie WHI – Odhad zvýšení rizika VTI po 5 letech užívání

Věkové rozmezí
(roky)
Incidence na žen v rameni s
placebem po dobu let
Poměr rizik a 95%CI Další případy na žen, které užívaly HRT
Pouze perorálně podávaný estrogen *
50-59 7 1.2 (0.6-2.4) 1 (-3 - 10)
Perorálně podávaná kombinace estrogen-gestagen
50-59 4 2.3 (1.2 – 4.3) 5 (1 – 13)
* Studie u žen bez dělohy

• Riziko ischemické choroby srdeční je nepatrně zvýšeno u pacientek ve věku nad 60 let, které
užívají estrogen-gestagenní HRT (viz bod 4.4). Neexistují důkazy o tom, že se riziko infarktu
myokardu spojené s tibolonem liší od rizika spojeného s jinou HRT
• Onemocnění žlučníku
• Poruchy kůže a podkožní tkáně: chloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, vaskulární
purpura
/
• Pravděpodobnost demence u starších 65 let (viz bod 4.4)

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Akutní toxicita tibolonu u zvířat je velmi nízká. Proto se nepředpokládá výskyt toxických příznaků ani
po užití několika tablet najednou. V případě akutního předávkování se může vyskytnout nauzea, zvracení
a u žen vaginální krvácení. Není známé žádné specifické antidotum. V případě potřeby je možno zahájit
symptomatickou léčbu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Pohlavní hormony a modulátory genitálního systému, estrogeny, jiné
estrogeny
ATC kód: G03CX
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Po perorálním podání je tibolon rychle metabolizován za vzniku tří sloučenin, které se podílejí na jeho
farmakodynamickém profilu. Dva z těchto metabolitů (3α-OH-tibolon a 3β-OH-tibolon) mají účinky
podobné účinkům estrogenů, zatímco třetí metabolit (Δ4-izomer tibolonu) má gestagenní účinky a
účinky podobné účinkům androgenů.

Tibolon slouží k substituci snížené produkce estrogenů u žen po menopauze a zmírňuje příznaky
menopauzy.

Údaje z klinických hodnocení:
• Zmírnění příznaků deficitu estrogenu
- Zmírnění příznaků menopauzy bylo dosaženo během prvních několika týdnů léčby
• Účinek na endometrium a charakter krvácení
- Byla hlášena hyperplazie endometria a karcinom endometria u pacientek léčených
tibolonem (viz body 4.4 a 4.8).
- Amenorea byla hlášena u 88 % žen užívajících tibolon 2,5 mg po dobu 12 měsíců. Krvácení z
průniku a/nebo špinění bylo hlášeno u 32,6 % žen během prvních 3 měsíců léčby a u 11,6 %
žen po 11 - 12 měsících užívání.
• Účinek na prsa
- U žen léčených tibolonem nebyla v klinických studiích zvýšena mamografická denzita ve
srovnání s placebem.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
10 /
Po perorálním podání je tibolon rychle a rozsáhle absorbován.

Biotransformace
Z důvodu rychlého metabolismu je plazmatická hladina tibolonu velmi nízká. Plazmatická hladina Δizomeru tibolonu je také velmi nízká. Proto nebylo možno stanovit některé farmakokinetické parametry.
Vrcholy plazmatické hladiny 3α-OH a 3β-OH metabolitů jsou vyšší, ale k akumulaci nedochází.

Tabulka 4: Farmakokinetické parametry přípravku tibolonu (2,5 mg)
Tibolon 3α-OH metabolit 3β-OH metabolit ∆4-izomer
SD MD SD MD SD MD SD MD
Cmax (ng/ml) 1,37 1,72 14,23 14,15 3,43 3,75 0,47 0,Cprůměrná 1,88
Tmax (h) 1,08 1,19 1,21 1,15 1,37 1,35 1,64 1,T1/2 (h) 5,78 7,71 5,87
Cmin (ng/ml) 0,23
AUC0-(ng/ml/h)
53,23 44,73 16,23 9,20
SD = jednorázové podání, MD = opakované podání
Eliminace
Tibolon je vylučován převážně ve formě konjugovaných (většinou sulfátovaných) metabolitů. Část
podané dávky je vyloučena močí, ale většina je eliminována stolicí.
Příjem jídla nemá na míru absorpce významný vliv.
Bylo zjištěno, že farmakokinetické parametry tibolonu a jeho metabolitů nejsou závislé na funkci ledvin.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích na zvířatech vykazoval tibolon v důsledku svých hormonálních vlastností účinky potlačující
fertilitu a embryotoxické účinky. U myší a laboratorních potkanů nebyl tibolon teratogenní. U králíků
vykazoval teratogenní potenciál v dávkách blízkých dávkám vyvolávajícím potrat (viz bod 4.6).
V podmínkách in vivo není tibolon genotoxický. Přestože byl pozorován karcinogenní efekt u některých
kmenů laboratorního potkana (jaterní tumory) a myší (tumory močového měchýře), klinický význam
těchto zjištění je však nejistý.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek

Bramborový škrob
Magnesium-stearát (rostlinného původu)
Askorbyl-palmitát
Monohydrát laktózy

11 /
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC/Al kalendářní blistr

Velikost balení:
1x 28 tablet
x 30 tablet
3x 28 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Aristo Pharma GmbH
Wallenroder Str. 8-13435 Berlín
Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

54/309/17-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. 2. Datum prodloužení registrace: 18. 6.
10. DATUM REVIZE TEXTU

13. 12.