Tenofovir disoproxil sandoz

Tenofovir-disoproxil je ve vodě rozpustný ester proléčiva, který se in vivo rychle konvertuje na
tenofovir a formaldehyd.

Tenofovir se nitrobuněčně konvertuje na tenofovir-monofosfát a na aktivní látku tenofovir-difosfát.

Absorpce
Po perorálním podání tenofovir-disoproxilu pacientům infikovaným HIV se tenofovir-disoproxil
rychle absorbuje a konvertuje na tenofovir. Po podání opakovaných dávek tenofovir-disoproxilu s
jídlem pacientům infikovaným HIV byly průměrné hodnoty (koeficient variance v %) výsledné
hodnoty Cmax, AUC0-∞ a Cmin tenofoviru 326 (36,6 %) ng/ml, 3 324 (41,2 %) ng·h/ml a 64,4 (39,4 %)
ng/ml, v uvedeném pořadí. Maximální koncentrace tenofoviru jsou pozorovány v séru během jedné
hodiny po podání nalačno a během dvou hodin, pokud se užije spolu s jídlem. Perorální biologická
dostupnost tenofoviru z tenofovir-disoproxilu u pacientů nalačno byla přibližně 25 %. Podávání
tenofovir-disoproxilu spolu s velmi tučným jídlem zvýšilo perorální biologickou dostupnost, kdy AUC
tenofoviru vzrostlo o přibližně 40 % a Cmax přibližně o 14 %. Po první dávce tenofovir-disoproxilu
pacientům po jídle se medián Cmax v séru pohyboval v rozmezí od 213 do 375 ng/ml. Nicméně



podávání tenofovir-disoproxilu spolu s lehkým jídlem nemělo na farmakokinetiku tenofoviru
významný vliv.

Distribuce
Distribuční objem tenofoviru v ustáleném stavu po intravenózním podání se odhaduje na přibližně ml/kg. Po perorálním podání tenofovir-disoproxilu je tenofovir distribuován do většiny tkání; nejvyšší
koncentrace se vyskytují v ledvinách, játrech a obsahu střev (preklinické studie). Vazba tenofoviru na
plazmatické nebo sérové proteiny byla in vitro nižší než 0,7, resp. 7,2 % v celém rozmezí koncentrace
tenofoviru od 0,01 do 25 μg/ml.

Biotransformace
Studie in vitro prokázaly, že ani tenofovir-disoproxil, ani tenofovir nejsou substráty pro enzymy
CYP450. Navíc při znatelně vyšších koncentracích (přibližně 300násobných), než byly koncentrace
pozorované in vivo, tenofovir in vitro neinhiboval metabolismus léku zprostředkovaný některou z
hlavních lidských izoforem CYP450, které se účastní biotransformací léčiv (CYP3A4, CYP2D6,
CYP2C9, CYP2E1 nebo CYP1A1/2). Tenofovir-disoproxil v koncentraci 100 μmol/l neměl žádný
účinek na žádnou z izoforem CYP450, s výjimkou CYP1A1/2, kde byla pozorovaná malá (6%), ale
statisticky významná redukce metabolismu substrátu CYP1A1/2. Na základě těchto údajů není
pravděpodobné, že by se objevily klinicky významné interakce tenofovir-disoproxilu a léčivých
přípravků metabolizovaných CYP450.

Eliminace
Tenofovir je primárně eliminován ledvinami jak filtrací, tak také aktivním tubulárním transportním
systémem, přičemž po intravenózním podání se močí eliminuje přibližně 70 až 80 % dávky v
nezměněném stavu. Celková clearance byla odhadnuta přibližně na 230 ml/h/kg (přibližně
300 ml/min). Renální clearance byla odhadnuta přibližně na 160 ml/h/kg (přibližně 210 ml/min), což
překračuje rychlost glomerulární filtrace. To naznačuje, že důležitou součástí eliminace tenofoviru je
aktivní tubulární sekrece. Po perorálním podání je terminální poločas tenofoviru přibližně 12 až hodin.

Studie odhalily, že aktivní tubulární sekrece tenofoviru probíhá tak, že přítok do buňky proximálního
tubulu zajišťují lidské organické aniontové transportéry (hOAT) 1 a 3 a odtok do moči zajišťuje
multirezistentní protein 4 (Multidrug Resistant Protein 4, MRP 4).

Linearita/nelinearita
V rozmezí dávky od 75 do 600 mg byla farmakokinetika tenofoviru nezávislá na dávce tenofovir-
disoproxilu a nebyla ovlivněna ani opakovaným podáním při jakékoliv velikosti dávky.

Věk
Farmakokinetické studie u starších lidí (ve věku nad 65 let) nebyly prováděny.

Pohlaví
Omezené údaje o farmakokinetice tenofoviru u žen neindikují žádný větší vliv pohlaví.

Etnický původ
Farmakokinetika nebyla u různých etnických skupin specificky studována.

Pediatrická populace



HIV-1: farmakokinetika tenofoviru v ustáleném stavu byla vyhodnocena u 8 dospívajících pacientů
(ve věku 12 až < 18 let) infikovaných HIV-1 s tělesnou hmotností ≥ 35 kg. Průměrné hodnoty (± SD)
Cmax a AUCtau jsou 0,38 ± 0,13 μg/ml a 3,39 ± 1,22 μg·h/ml. Expozice tenofoviru u dospívajících
pacientů užívajících denně perorální dávku tenofovir-disoproxilu 245 mg byla podobná expozicím u
dospělých užívajících dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg jednou denně.

Chronická hepatitida B: expozice tenofoviru v ustáleném stavu u dospívajících pacientů (ve věku až < 18 let) infikovaných HBV užívajících denně perorální dávku tenofovir-disoproxilu 245 mg byla
podobná expozicím u dospělých užívajících dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg jednou denně.

Expozice tenofoviru u pediatrických pacientů ve věku 2 roky až < 12 let infikovaných HBV a
léčených perorálně tenofovir-disoproxilem v denní dávce 6,5 mg/kg tělesné hmotnosti (v tabletách
nebo granulích) až do maximální dávky 245 mg byla podobná expozicím dosaženým u pediatrických
pacientů ve věku 2 roky až < 12 let infikovaných HIV-1 léčených tenofovir-disoproxilem v dávce
6,5 mg/kg jednou denně až do maximální dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg.

Farmakokinetické studie s tabletami tenofovir-disoproxilu 245 mg u dětí mladších 12 let nebo u dětí s
poruchami funkce ledvin nebyly provedeny.

Poruchy funkce ledvin
Farmakokinetické parametry tenofoviru byly stanoveny po podání jednorázové dávky tenofovir-
disoproxilu 245 mg 40 dospělým pacientům neinfikovaným HIV ani HBV s různým stupněm poruch
funkce ledvin definovaných podle výchozí clearance kreatininu (CrCl), (normální funkce ledvin je při
CrCl > 80 ml/min; lehká porucha funkce je při CrCl = 50 až 79 ml/min; středně těžká při CrCl = 30 až
49 ml/min a těžká při CrCl = 10 až 29 ml/min). V porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin je
průměrná hodnota (koeficient variace v %) expozice tenofoviru zvýšená z 2 185 (12 %) ng·h/ml u
jedinců s CrCl > 80 ml/min na 3 064 (30 %) ng·h/ml, 6 009 (42 %) ng·h/ml, resp. 15 985 (45 %)
ng·h/ml u pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin. Doporučená dávkování
u pacientů s poruchou funkce ledvin, s prodlouženým intervalem mezi dávkami, by u pacientů s
poruchou funkce ledvin ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin měla vést k vyšším
maximálním plazmatickým koncentracím a nižším hodnotám Cmin. Klinické důsledky tohoto jevu
nejsou známy.

U hemodialyzovaných pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin (end-stage renal disease,
ESRD), (CrCl < 10 ml/min) podstatně stoupla koncentrace tenofoviru mezi dialýzami, kdy po hodinách dosáhla průměrné hodnoty Cmax 1 032 ng/ml a průměrné hodnoty AUC0-48h 42 857 ng·h/ml.

Doporučuje se, aby se interval mezi dávkami tenofovir-disoproxilu 245 mg u dospělých pacientů s
clearance kreatininu < 50 ml/min nebo u dialyzovaných pacientů s ESRD upravil (viz bod 4.2).

Farmakokinetika tenofoviru u nehemodialyzovaných pacientů s clearance kreatininu < 10 ml/min a u
pacientů s ESRD s peritoneální dialýzou nebo s jinými formami dialýzy nebyla hodnocena.

Farmakokinetika tenofoviru u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla hodnocena.
Nejsou dostupné žádné údaje, na jejichž základě by bylo možné doporučit dávkování (viz body 4.2 a
4.4).

Poruchy funkce jater



Dospělým pacientům neinfikovaným HIV ani HBV s různým stupněm poruchy funkce jater
hodnocené podle Child-Pugh-Turcottovy (CPT) klasifikace byla podána jednorázová dávka 245 mg
tenofovir-disoproxilu. Farmakokinetika tenofoviru nebyla u jedinců s poruchou funkce jater
podstatněji změněna, což nasvědčuje tomu, že u těchto jedinců není úprava dávkování nutná.
Průměrné hodnoty (koeficient variance v %) Cmax a AUC0-∞ tenofoviru u zdravých jedinců byly (34,8 %) ng/ml, resp. 2 050 (50,8 %) ng·h/ml v porovnání s 289 (46,0 %) ng/ml a 2 310 (43,5 %)
ng·h/ml u jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater a 305 (24,8 %) ng/ml a 2 740 (44,0 %)
ng·h/ml u jedinců s těžkou poruchou funkce jater.

Intracelulární farmakokinetika
Bylo zjištěno, že poločas tenofovir-difosfátu v lidských neproliferujících periferních krevních
mononukleárech (PBMC) je přibližně 50 hodin, zatímco poločas v buňkách PBMC stimulovaných
fytohemaglutininem je přibližně 10 hodin.